專利名稱：N－(4－溴－2－氟苯)－6－甲氧基－7－[2(1h－1,2,3－1－三唑)乙氧基]－4－喹唑啉 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(I)的合成與應用，屬于血管生成抑制劑抗腫瘤藥物合成技術領域。
背景技術：
在抗腫瘤治療中，化學治療是應用較廣泛的一種全身治療，既可以單獨應用，又可與其他方法聯(lián)合應用。甚至對無法進行手術治療的中、晚期癌癥仍可進行治療。近一二十年，細胞分子生物學及化療藥理學迅猛發(fā)展，化療藥物正由傳統(tǒng)的細胞毒類藥物向多環(huán)節(jié)、新靶點的新型抗癌藥物過渡，出現了癌細胞分化誘導劑、端粒酶抑制劑、甚至腫瘤基因治療。腫瘤的轉移是一個復雜的過程，但大多數轉移灶的形成及發(fā)展均需依賴血管的形成，參見?？寺?抗血管生成因子固體腫瘤治療新概念.外科編年史.1972，175，409-416.(Folkman，J.Anti-AngiogenesisNew Concept for Therapy of Solid Tumors.Ann.Surg.1972，175，409-416)。因此抑制腫瘤血管形成，切斷腫瘤生長和轉移所依賴的“命脈”，成為重要的抗癌戰(zhàn)略。參見福克曼.通過攻擊其血液供應系統(tǒng)戰(zhàn)勝癌癥.美國科學.1996，2-5.(Folkman，J.Fighting Cancer by Attacking Its Blood Supply.Sci.Am.1996，2-5.)。血管內皮生長因子(VEGF)，對血管內皮細胞的增殖、水解基膜、遷移和血管構建的調控作用較強，且特異性高，參見布里耶等.血管內皮生成因子在血管形成中的作用.生物細胞趨勢.1996，6，454-456.(Breier，G.；Risau，W.The role of vascular endothelial growthfactor in blood vessel formation.Trends Cell Biol.1996，6，454-456)。腫瘤細胞分泌的VEGF多集中在腫瘤血管周圍，免疫組化檢測僅在內皮細胞中發(fā)現VEGF，遠離腫瘤的內皮細胞未檢出VEGF。VEGF受體表達高的細胞，其VEGF檢出率高于受體表達低的細胞，提示VEGF多集中在與靶細胞結合的部位，即腫瘤血管對VEGF的反應高于正常血管，參見林德斯等.以VEGF為靶向的抗血管生成和抗腫瘤治療我們現在處于何處？國際病理學展望.1998，79，339-346.(Leenders，W.P.J.Targetting VEGF in antiangiogenicand anti-tumour therapyWhere are we now？Int.J.Exp.Pathol.1998，79，339-346)，此項研究表明，抗VEGF的血管生成抑制劑可以選擇性地作用于腫瘤組織而對正常組織的新生的血管內皮細胞沒有影響。因此，VEGF抑制劑有望成為安全、易耐受的抗腫瘤藥物。
研究發(fā)現，某些4位氨基取代的喹啉類小分子化合物對人類VEGF受體酪氨酸Flt-1激酶有很高的選擇性抑制作用。Flt-1的3D同源模型顯示，喹啉環(huán)上的N和H可與該蛋白質ATP端上的給或受氫體形成氫鍵，氨基N上的取代基團可以嵌入ATP腺嘌呤端的親水性袋狀區(qū)域從而產生一系列生物活性，參見英格等.環(huán)磷腺苷依賴的蛋白激酶催化亞基與磺?；愢鞍准っ敢种苿〩7，H8和H9形成復合物的晶體結構.生物化學，1996，271(42)，26157-26164.(Engh，R.A.；Girod，A.；Kinzel，V.；Huber R.；Bossemeyer，D.Crystal structures of catalytic subunit of cAMP-dependent protein kinase incomplex with isoquinolinesulfonyl protein kinase inhibitors H7，H8，and H9.J.Biol.Chem.1996，271(42)，26157-26164)。

發(fā)明內容
為了彌補現有技術的不足，本發(fā)明提供分子式(I)所示化合物 分子式(I)所示化合物是一種小分子化合物N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺(I)，是一種新的VEGF受體酪氨酸激酶Flt-1受體抑制劑。
本發(fā)明的N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(I)的合成方法，分10步進行(1)香草醛和羥基保護試劑芐基氯混合后用無水乙醇溶解，無水碳酸鈉作除酸催化劑，加熱回流得到的產物蒸除溶劑后經重結晶得到產品4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(III)，(2)濃硝酸硝化4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(III)，生成4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)，(3)高錳酸鉀氧化4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)的醛基成羧基得到的粗產物，重結晶后得到4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)純品，(4)將4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)在硫酰氯中加熱回流生成酰氯，再通入氨氣將酰氯轉變?yōu)轷０返玫疆a物4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(VI)，(5)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(VI)的硝基在醋酸中用鐵粉還原得到4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(VIII)。
(6)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(VII)與黃金試劑(環(huán)合試劑)在二惡烷(反應溶劑)中反應，環(huán)合生成的產物，經乙酸重結晶得到7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羥基喹唑啉(VIII)。
(7)7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羥基喹唑啉(VIII)與硫酰氯反應，羥基氯代生成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉(IX)。
(8)7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉(IX)與4-溴-2-氟苯胺直接加熱反應得到N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(X)。
(9)用三氟乙酸(還原劑)脫去N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(X)的7位羥基保護基團得到N-(4-溴-2-氟苯)-7-羥基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)產品。
(10)N-(4-溴-2-氟苯)-7-羥基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)與2-羥基乙基-1-(1，2，3-三唑)反應，脫去1分子水生成N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(I)產品。
優(yōu)選的，步驟(1)所述反應的羥基保護試劑為芐基氯。
優(yōu)選的，步驟(3)所述反應中溶劑為丙酮。
優(yōu)選的，步驟(4)所述反應的氨基化試劑為氨氣。
優(yōu)選的，步驟(5)所述反應的還原劑為鐵粉和醋酸。
優(yōu)選的，步驟(6)所述反應的環(huán)合試劑為黃金試劑。
優(yōu)選的，步驟(6)所述反應中加入溶劑二惡烷。
優(yōu)選的，步驟(8)所述反應中加入溶劑異丙醇。
優(yōu)選的，步驟(10)所述反應中加入脫水劑為三苯基磷與偶氮二甲酸二乙酯的復合物。
下面對上述合成方法的優(yōu)選的具體步驟分別進行說明。
1.4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(III)的化學合成香草醛(II)和芐基氯按摩爾比1∶1-2混合后用無水乙醇溶解，無水碳酸鈉作去酸催化劑，80℃加熱回流反應1-5天，得到的產物蒸除溶劑后經乙醇重結晶得到產品4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(III)。
反應方程式為 2.4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)的化學合成0-10℃下用過量濃硝酸硝化4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(III)，反應0.5-3h生成4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)。
反應方程式為 3.4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)的化學合成過量高錳酸鉀水溶液加入溶于丙酮的4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)中，室溫下反應0.5-2h，氧化其醛基成羧基得到4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)的粗產物，用苯-乙醇重結晶后得到純的產品。
反應方程式為 4.4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(VI)的化學合成將4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)在過量的硫酰氯中加熱到80℃回流反應10-20h生成酰氯，再通入氨氣反應0.5-2h將酰氯轉變?yōu)轷０返玫疆a物4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(VI)。
反應方程式為 5.4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(VIII)的化學合成在冰醋酸中，4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(VI)與還原性鐵粉末以1∶1-5摩爾比混合，80-100℃下反應1-2h，得到的反應物分散在熱水中，用氫氧化鈉調成堿性，冷卻后得到產物4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(VII)。
反應方程式為 6.7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羥基喹唑啉(VIII)的化學合成4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(VII)與黃金試劑以1∶1-3的摩爾比混合，溶于二惡烷中，加熱至102℃攪拌回流反應12-24h，生成的產物經乙酸重結晶得到7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羥基喹唑啉(VIII)。
反應方程式為 7.7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉(IX)的化學合成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羥基喹唑啉(VIII)與過量的硫酰氯混合，加熱至80℃回流反應2-8h，羥基氯代生成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉(IX)。
反應方程式為 8.N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(X)的化學合成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉(IX)與4-溴-2-氟苯胺以1∶1-2的摩爾比混合，用異丙醇作溶劑，85℃下加熱回流反應15m-1h，得到N-7-苯甲氧基-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(X)。
反應方程式為 9.N-(4-溴-2-氟苯)-7-羥基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)的化學合成用過量三氟乙酸與N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(X)在75℃下回流反應0.5-3h，脫去其7位羥基保護基團得到N-(4-溴-2-氟苯)-7-羥基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)產品。
反應方程式為 10.N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(I)的化學合成N-(4-溴-2-氟苯)-7-羥基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)與2-羥基乙基-1-(1，2，3-三唑)反應，反應物摩爾比為1∶1-2，以二氯甲烷為溶劑，三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯為脫水劑，脫水劑與反應物的摩爾比為1-4∶1，室溫下反應1-4h，反應物間脫去1分子水生成N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(I)產品。
本發(fā)明所述化合物N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(I)作為選擇性腫瘤血管內皮生長因子酪氨酸激酶Flt-1受體抑制劑，起到抑制腫瘤生長和防止腫瘤細胞經血液擴散的作用。
本發(fā)明還對所述化合物N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(I)的抗惡性腫瘤效果進行了動物實驗。實驗結果表明，給予小鼠口服100mg/kg/day化合物(I)可明顯抑制其腫瘤生長，并且不影響小鼠的生存狀態(tài)。
具體實施方式
N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺(I)的分子式 實施例1(1)4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(III)的化學合成90g(0.59mol)香草醛(II)，400ml無水乙醇，81g無水碳酸鈉，114g(0.9mol)芐基氯加熱回流5天，過濾反應混合物，濾液減壓脫出溶劑，得到的產物采用乙醇重結晶，得到114g產品，產率為96％。
產物結構用質譜檢測證實，m/z242(M)(2)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)的化學合成48g(0.2mol)4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(III)加入冷卻到0℃的200ml濃硝酸溶液中，攪拌反應1h。劇烈攪拌下將反應混合物倒入碎冰水中，過濾收集黃色沉淀，用水洗滌至近中性，干燥，得到41g產品，產率為71.4％。
產物結構用質譜檢測證實，m/z287(M)(3)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)的化學合成400ml 10％的高錳酸鉀溶液緩慢加入43g(0.15mol)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)的600ml丙酮溶液中，反應1h，過濾反應混合物。濾餅用水洗滌，收集濾液，減壓脫除丙酮，得到的含水溶液采用濃鹽酸酸化，得到的沉淀采用過濾收集。干燥得到45g粗產品，采用苯-乙醇重結晶，得到產品28g，產率為61.6％。
產物結構用質譜檢測證實，m/z302.1(M-)(4)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(VI)的化學合成24.0g(0.08mol)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)在180ml硫酰氯中加熱回流12h后，真空下脫除硫酰氯。再加入150ml二惡烷溶解反應物，溶液通入氨氣反應1h。產生的沉淀采用過濾去除濾液，濾餅用水及異丙醇洗滌，干燥得到18g產品，產率為75％，熔點188-190℃。
產物結構用質譜檢測證實，m/z302(M)
(5)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(VII)的化學合成16.0g(0.053mol)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(VI)和320ml冰醋酸加熱至90℃，加入14.8g(0.265mol)鐵粉末，反應2h后，反應混合物過濾。濾液倒入560ml 10％的鹽酸中，產生大量絮狀灰黃色沉淀。沉淀物過濾后，加入熱水成漿狀，采用15％氫氧化鈉溶液調成堿性，冷卻后，得到的結晶產品分離，采用異丙醇洗滌，干燥得到9.8g產率為68％的產品。
產物結構用質譜檢測證實，m/z272(M)(6)7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羥基喹唑啉(VIII)的化學合成4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(VII)10g(36nmol)和100ml二惡烷中黃金試劑1.48g(0.1mmol)，攪拌加熱回流24h，3.02g(37mmol)乙酸鈉和1.65ml(29mmol)乙酸加入反應混合物中，加熱反應另外1h。揮發(fā)物質蒸發(fā)除去，加入水，過濾收集固體，采用水洗滌固體物質，乙酸重結晶得到7.6g產率為67.4％的產品。
產物結構用質譜檢測證實，m/z283.1(M+)(7)7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉(IX)的化學合成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羥基喹唑啉(VIII)2.8g(10mmol)，加入20ml硫酰氯溶液中加熱攪拌回流6h，反應混合物蒸餾脫除溶劑，固體物加入乙醚，過濾，真空干燥得到3.2g產率為107％的粗產品。
產物結構用質譜檢測證實，m/z300(M)(8)N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(X)的化學合成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉(IX)1.2g(3.5mmol)和4-溴-2-氟苯胺444μl(4mmol)，溶于40ml異丙醇溶液中加熱回流反應30m，反應溶液冷卻后，過濾收集沉淀，采用異丙醇洗滌后真空干燥得到1.62g產率為102％的粗產品。
產物結構用質譜檢測證實，m/z454，456(M+)(9)N-(4-溴-2-氟苯)-7-羥基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)的化學合成N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(X)0.908g(2mmol)溶于10ml三氟乙酸中加熱回流2h，溶液冷卻后倒入冰中，過濾收集沉淀，沉淀溶于10ml甲醇，采用氨水調節(jié)為堿性，蒸餾濃縮，通過過濾得到的固體物質分別用水、乙醚洗滌，干燥后，得到0.3g產率為41.2％的產品。
產物結構用質譜檢測證實，m/z364，366(M+)(10)N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(I)的化學合成N-(4-溴-2-氟苯)-7-羥基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)0.39g(1.07mmol)溶于12ml二氯甲烷溶液中，分別加入三苯基磷0.84g(3.21mmol)，2-羥基乙基-1-(1，2，3-三唑)180mg(1.59mmol)偶氮二甲酸二乙酯0.56g(3.24mmol)。室溫下攪拌2h，285mg(1.08mmol)三苯基磷，60mg(0.53mmol)2-羥基乙基-1-(1，2，3-三唑)，0.2g(0.84mmol)偶氮二甲酸二乙酯加入反應液，室溫下攪拌1h，過濾收集沉淀物，沉淀物懸浮于氯甲烷∶甲醇＝1∶1的溶液中，加入1.5ml乙醚，再緩慢滴加3.8N鹽酸至溶液剛好透明，溶液采用乙醚稀釋，產生白色沉淀，沉淀物過濾，采用乙醚洗滌，70℃下真空干燥，得到0.24g產率為48.6％的產品。
產物結構用質譜檢測證實，m/z459，461(M+)核磁檢測1H NMR spectrum(DMSO-a6)δ3.98(s，3H，CH3O)，4.69(t，2H，CH2O)，4.95(t，2H，CH2N)，7.35(s，1H，H8)，7.5-7.65(m，2H，H6 and H3)，7.78(s，1H，triazole)，7.82(d，1H，H5)，8.07(s，1H，triazole)，8.21(s，1H，H5)，8.87(s，1H，H2)。
實施例2如實施例1所述，所不同的是步驟(1)反應時間改為1天，反應得到34g產品，收率為23.8％。
實施例3如實施例1所述，所不同的是步驟(1)反應時間改為3天，反應得到98g產品，收率為68.6％。
實施例4如實施例1所述，所不同的是步驟(2)反應時間改為2h，反應得到40.2g產品，收率為70％。
實施例5如實施例1所述，所不同的是步驟(2)反應時間改為3h，反應得到40.5g產品，收率為70.5％。
實施例6如實施例1所述，所不同的是步驟(3)反應時間改為30m，反應得到20.2g產品，收率為44.6％。
實施例7如實施例1所述，所不同的是步驟(3)反應時間改為2h，反應得到28.1g產品，收率為62％。
實施例8如實施例1所述，所不同的是步驟(4)通入氨氣的時間改為30m，反應得到6.4g產品，收率為26.5％。
實施例9如實施例1所述，所不同的是步驟(4)通入氨氣的時間改為1.5h，反應得到17.1g產品，收率為70.7％。
實施例10如實施例1所述，所不同的是步驟(5)加熱反應溫度改為80℃，反應得到3.2g產品，收率為22.2％。
實施例11如實施例1所述，所不同的是步驟(5)加熱反應溫度改為100℃，反應得到9.2g產品，收率為63.8％。
實施例12如實施例1所述，所不同的是步驟(6)加入黃金試劑0.53g(36nmol)，與反應物的摩爾比為1∶1，反應得到0.9g產品，收率為8.8％。
實施例13
如實施例1所述，所不同的是步驟(6)加入黃金試劑1.06g(72nmol)，與反應物的摩爾比為2∶1，反應得到3.6g產品，收率為35.3％.
實施例14如實施例1所述，所不同的是步驟(7)反應時間改為4h，反應得到1.5g產品，粗產品收率為50％。
實施例15如實施例1所述，所不同的是步驟(7)反應時間改為8h，反應得到3.16g產品，粗產品收率為105％。
實施例16如實施例1所述，所不同的是步驟(8)反應時間改為15m，反應得到1.15g產品，粗產品收率為72.2％。
實施例17如實施例1所述，所不同的是步驟(8)反應時間改為1h，反應得到1.6g產品，粗產品收率為100.5％。
實施例18如實施例1所述，所不同的是步驟(9)反應時間改為1h，反應得到0.17g產品，產品收率為23.3％。
實施例19如實施例1所述，所不同的是步驟(9)反應時間改為2.5h，反應得到0.3g產品，產品收率為41.2％實施例19如實施例1所述，所不同的是步驟(10)除N-7-苯甲氧基-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)外的其它反應物和催化劑一次性加入反應系統(tǒng)中N-7-苯甲氧基-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-4-喹唑啉胺(XI)0.39g(1.07mmol)溶于12ml二氯甲烷溶液中，分別加入三苯基磷1.13g(4.3mmol)，2-羥基乙基-1-(1，2，3-三唑)0.24g(2.14mmol)，偶氮二甲酸二乙酯0.76g(4.08mmol)。室溫下攪拌2h，過濾收集沉淀物，沉淀物懸浮于氯甲烷∶甲醇＝1∶1的溶液中，加入1.5ml乙醚，再緩慢滴加3.8N鹽酸至溶液剛好透明，溶液采用乙醚稀釋，產生白色沉淀，沉淀物過濾，采用乙醚洗滌，干燥，得到0.17g產率為34.5％的產品。
實施例20如實施例2所述，所不同的是步驟(10)反應時間改變?yōu)?h，得到0.19g產品，產率為38.6％。
實施例21抑制小鼠惡性腫瘤生長實驗將患腫瘤的實驗用小鼠分為兩組，對照組給予生理鹽水灌喂，給藥組給予100mg/kg/day的N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(I)溶液灌喂，定時測定腫瘤體積，結果見下表
結果表明，化合物N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽(I)能夠有效抑制腫瘤生長。
權利要求
1.分子式I所示化合物
2.一種權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于分十步進行合成(1)香草醛和芐基氯混合后用無水乙醇溶解，無水碳酸鈉作去酸催化劑，加熱回流得到的產物蒸除溶劑后經重結晶得到產品4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛，(2)濃硝酸硝化4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛，生成4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛，(3)高錳酸鉀氧化4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)的醛基成羧基得到4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸的粗產物，重結晶后得到純品，(4)將4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸在硫酰氯中加熱回流生成酰氯，再通入氨氣作為氨基化試劑，將酰氯轉變?yōu)轷０返玫疆a物4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，(5)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺的硝基在醋酸中用鐵粉還原得到4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺，(6)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺與黃金試劑在二惡烷中反應，環(huán)合生成的產物，經乙酸重結晶得到7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羥基喹唑啉產品，(7)7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羥基喹唑啉與硫酰氯反應，羥基氯代生成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉，(8)7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉與4-溴-2-氟苯胺加熱反應得到N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺，(9)用三氟乙酸脫去N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺的羥基保護基團得到N-(4-溴-2-氟苯)-7-羥基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺，(10)N-(4-溴-2-氟苯)-7-羥基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺與2-羥基乙基-1-(1，2，3-三唑)反應，脫去1分子水生成N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺鹽酸鹽產品。
3.如權利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述反應中香草醛和芐基氯摩爾比1∶1-2，80℃加熱回流反應1-5天。
4.如權利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于，步驟(2)反應中所述濃硝酸硝化4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛是在0-10℃下用過量濃硝酸反應。
5.如權利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于，步驟(5)反應中是在冰醋酸中，4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺與還原性鐵粉末以1∶1-5的摩爾比混合，80-100℃下反應1-2h，得到的反應物分散在熱水中，用氫氧化鈉調成堿性，冷卻后得到產物4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺。
6.如權利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于，步驟(8)所述反應中加入溶劑異丙醇。
7.如權利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于，步驟(9)反應中是用過量三氟乙酸與N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺在75℃下回流反應0.5-3h。
8.如權利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于，步驟(10)所述反應中加入脫水劑為三苯基磷與偶氮二甲酸二乙酯的復合物。
9.權利要求1所述化合物用于制備抗人體惡性腫瘤的藥物。
10.如權利要求9所述化合物的應用，其特征在于，選擇性地抑制腫瘤血管內皮生長因子酪氨酸激酶Flt-1受體，起到抑制腫瘤生長和防止腫瘤細胞經血液擴散的作用。
全文摘要
N－(4－溴－2－氟苯)－6－甲氧基－7－[2(1H－1，2，3－1－三唑)乙氧基]－4－喹唑啉胺鹽酸鹽(I)的合成方法與應用，屬于血管生成抑制劑抗腫瘤藥物合成技術領域?；衔锝Y構式如圖。該化合物的制備方法是以香草醛為原料，用芐基氯保護酚羥基得到4－苯甲氧基－3－甲氧基苯甲醛，經硝化、氧化、氯代、氨基化、還原等十步反應而得。本發(fā)明的化合物為一種選擇性腫瘤血管生成抑制劑，能夠通過抑制血管內皮生長因子，從而抑制腫瘤血管的形成和增殖，達到控制腫瘤生長的作用。
文檔編號A61K31/506GK1876650SQ200610045240
公開日2006年12月13日 申請日期2006年6月29日 優(yōu)先權日2006年6月29日
發(fā)明者王加寧, 陳貫虹, 劉可春, 姜平, 熊敬維, 孔學, 韓利文, 于承建 申請人:山東省科學院生物研究所