專利名稱：槲皮素衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種槲皮素衍生物及其制備方法與在制備藥品、化妝品、保健品、食品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
槲皮素較廣泛存在于天然藥物中，具有抗腫瘤作用、抗過敏作用、抗氧化作用、抗血小板聚集的作用，并且，已越來越多地得到重視和應(yīng)用。但是，由于槲皮素不溶于水，使槲皮素在應(yīng)用于藥品、化妝品、保健品、食品的領(lǐng)域時(shí)非常不方便，有時(shí)還受到限制。因此，開發(fā)具有同樣藥物功能的易溶于水的槲皮素衍生物以方便地應(yīng)用于藥品、化妝品、保健品、食品的領(lǐng)域成為目前迫切解決的課題。
中國專利申請(qǐng)?zhí)?00410062585.6，公開號(hào)CN1715277A的文獻(xiàn)公開了一種制備治療心腦血管疾病的化合物及其制備方法和其在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用，其中涉及槲皮素的衍生物三羥乙基槲皮素，可用于治療或預(yù)防心腦血管疾病或預(yù)防腦卒中。
但是，槲皮素的其他衍生物及其制備還未見報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有槲皮素及其衍生物制備技術(shù)及應(yīng)用上的不足，本發(fā)明的目的是提供一種易溶于水的槲皮素衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
本發(fā)明涉及的槲皮素衍生物用下述通式(1)表示 其中R1是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R2是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R3是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R4是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R5是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；且R1、R2、R3、R4、R5中至少有一項(xiàng)是-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3。
上述的化合物，優(yōu)選是R1、R3、R4、R5中至少有一項(xiàng)是-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3。
上述的化合物，最優(yōu)選是R2是H；R1、R3、R4、R5是-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CHH3)CH2CH3。
上述化合物的制備方法，由以下步驟組成(1)槲皮素1份重量溶于0.1～20份重量pH值為7.1～14的堿性溶液中；(2)加入0.1～30份重量的環(huán)氧丙烷或氯乙酸或1，2-環(huán)氧丁烷或2，3-環(huán)氧丁烷，攪拌反應(yīng)0.5～48小時(shí)；(3)用酸中和至中性，得粗產(chǎn)品溶液；(4)采用常規(guī)結(jié)晶、色譜、萃取、離子交換、電滲析或反滲透之一方法除去鹽；(5)經(jīng)噴霧干燥或常規(guī)濃縮、真空干燥，得黃色或淡黃色粉狀槲皮素衍生物。
在上述化合物的制備方法中步驟(1)所述堿性溶液中的堿優(yōu)選是NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、Na、吡啶之一的堿或其任意幾種以任意比例混合后的堿的混合物。
在上述化合物的制備方法中步驟(1)所述堿性溶液的溶劑優(yōu)選是水、甲醇、乙醇、吡啶、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)之一或其任意幾種以任意比例混合后的混合物。
其中，步驟(1)所述堿性溶液中的溶劑最優(yōu)選是水、DMF、DMSO之一。
在上述化合物的制備方法中步驟(2)所述環(huán)氧丙烷或氯乙酸或1，2-環(huán)氧丁烷或2，3-環(huán)氧丁烷的加入量是5-25份重量；且環(huán)氧丙烷或氯乙酸或1，2-環(huán)氧丁烷或2，3-環(huán)氧丁烷與槲皮素的重量比為0.1～1.8∶1。
其中，步驟(2)所述攪拌反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選8-38小時(shí)。
在上述化合物的制備方法中步驟(3)所述的酸優(yōu)選是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋酸之一。
在上述化合物的制備方法中步驟(4)所述的色譜柱優(yōu)選是硅膠色譜、凝膠色譜、聚酰胺色譜、反向硅膠色譜之一；其中，步驟(4)所述的萃取優(yōu)選萃取劑是丙酮、正丁醇、異丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚一種或兩種以上任意比例的混合物；其中，步驟(4)所述的離子交換取優(yōu)選是弱酸性陽離子交換樹脂和強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂；其中，步驟(4)所述的電滲析優(yōu)選是陽膜磺酸基陽離子交換樹脂膜，陰膜胺基陰離子交換樹脂膜；上述化合物在制備藥品、化妝品、保健品、食品中的應(yīng)用。
利用本發(fā)明的方法得到的槲皮素衍生物易溶于水，可應(yīng)用于藥品、化妝品、保健品、食品領(lǐng)域，具有廣泛的市場開發(fā)前景。
本發(fā)明涉及的槲皮素衍生物的制備方法簡便、實(shí)用、產(chǎn)率高、成本低，且易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在500mL的燒瓶中，加4.0gNaOH，250mL水，攪拌溶解。之后加入60g槲皮素，攪拌使之全部溶解。在攪拌下滴加38mL壞氧丙烷，密閉條件下再繼續(xù)反應(yīng)30小時(shí)。用2mol/L的鹽酸中和反應(yīng)液至中性，并用離子交換樹脂脫鹽，再經(jīng)減壓加熱(70℃)濃縮、噴霧干燥，得57.6g四羥丙基槲皮素。
將所得產(chǎn)品用質(zhì)譜和核磁共振進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定。
產(chǎn)品外觀為淡黃色粉末狀，鹽酸-鎂粉反應(yīng)呈陽性，顯示為黃酮類化合物。
質(zhì)譜(FAB-MS)m/z 534.3[M]+，476.6(四羥丙基槲皮素失去一個(gè)羥丙基后的碎片)。核磁共振，13CNMR(75MHz，D2O)，δppm138.77(C-2)，136.75(C-3)，177.01(C-4)，161.14(C-5)，103.37(C-6)，166.05(C-7)，110.49(C-8)，154.71(C-9)，108.71(C-10)，125.03(C-1′)，110.49(C-2′)，149.03(C-3′)，152.73(C-4′)，114.47(C-5′)，124.58(C-6′)，78.39，77.76，77.38，76.64，70.4(-OCH2-×4)，68.22，67.41，67.05，66.82(-CHOH-×4)，21.14，20.95，20.80，19.06(-CH3×4)。1HNMR(300MHz，D2O)7.56(d，1H，H-6′)，7.22(s，1H，H-2′)，6.69(d，1H，H-5′)，6.07(s，1H，H-8)，5.94(s，1H，H-6)，4.32(m，8H，-OCH2×4)，3.15(m，4H，-CH-(羥丙基)×4)，0.99(m，12H，-CH3×4)。
實(shí)施例2在250mL的燒瓶中，加1.4gNaH，200mL DMF，攪拌溶解。之后加入30g槲皮素，攪拌至溶解。在攪拌下加23.2g氯乙鈉(氯乙酸提前用NaOH反應(yīng)制得)，再繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。用1mol/L的硫酸中和反應(yīng)液至中性，經(jīng)減壓濃縮，并用凝膠色譜柱脫鹽、脫DMF，真空(20kPa)干燥，得26.3g羧乙基槲皮素衍生物。
實(shí)施例3在250mL的燒瓶中，加10.2g KOH，100mL水，攪拌溶解。之后加入15g槲皮素，攪拌至溶解。在攪拌下滴加6mL 1，2-環(huán)氧丁烷，密閉條件下再繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)。用2mol/L的醋酸中和反應(yīng)液至中性，經(jīng)正丁醇萃取除水相，正丁醇相減壓加熱(低于80℃)回收正丁醇，再經(jīng)真空干燥，得13.8g 2-羥丁基槲皮素衍生物。
實(shí)施例4在250mL的燒瓶中，加0.5gK2CO3，50mL吡啶，攪拌溶解。之后加入7.6g槲皮素，攪拌至溶解。在攪拌下滴加3.5mL 2，3-環(huán)氧丁烷，再繼續(xù)反應(yīng)38小時(shí)。用1mol/L的磷酸中和反應(yīng)液至中性，經(jīng)電滲析脫鹽，減壓加熱(70℃)濃縮后噴霧干燥，可得5.2g 2-羥異丁基槲皮素衍生物。
實(shí)施例5在100mL的燒瓶中，加0.6g Na2CO3，30mL水，攪拌溶解。之后加入4.2g槲皮素，攪拌至溶解。在攪拌下滴加1.2mL環(huán)氧丙烷，密閉條件下再繼續(xù)反應(yīng)48小時(shí)。用1mol/L的鹽酸中和反應(yīng)液至中性，減壓濃縮蒸出約15mL，冷卻過濾掉氯化鈉，母液再減壓濃縮，冷卻結(jié)晶析出產(chǎn)品，過濾后經(jīng)真空干燥，可得1.5g羥丙基槲皮素衍生物。
實(shí)施例6在100mL的燒瓶中，加1.2gNaH，40mL DMSO，攪拌溶解。之后加入3.5g槲皮素，攪拌至溶解。在攪拌下滴加2.2mL環(huán)氧丙烷，密閉條件下再繼續(xù)反應(yīng)20小時(shí)。用1mol/L的硫酸中和反應(yīng)液至中性，經(jīng)減壓濃縮，并用硅膠色譜柱脫鹽、脫DMSO，真空(20kPa)干燥，可得2.8g羥丙基槲皮素衍生物。
實(shí)施例7在100mL的燒瓶中，加2.0gNaOH，40mL水，攪拌溶解。之后加入3.2g槲皮素，攪拌使之全部溶解。在攪拌下滴加2.3mL環(huán)氧丙烷，密閉條件下再繼續(xù)反應(yīng)30小時(shí)。用2mol/L的鹽酸中和反應(yīng)液至中性，經(jīng)乙酸乙酯萃取，有機(jī)相回收乙酸乙酯，經(jīng)真空干燥，得2.5g羥丙基槲皮素衍生物。
權(quán)利要求
1.下述通式(1)的化合物 其中R1是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R2是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R3是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R4是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R5是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；且R1、R2、R3、R4、R5中至少有一項(xiàng)是-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3。
2.按照權(quán)利要求1所述化合物，其特征是R1、R3、R4、R5中至少有一項(xiàng)是-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3。
3.按照權(quán)利要求2所述化合物，其特征是R2是H；R1、R3、R4、R5是-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3。
4.權(quán)利要求1～3之一所述化合物的制備方法，由以下步驟組成(1)槲皮素1份重量溶于0.1～20份重量pH值為7.1～14的堿性溶液中；(2)加入0.1～30份重量的環(huán)氧丙烷或氯乙酸或1，2-環(huán)氧丁烷或2，3-環(huán)氧丁烷，攪拌反應(yīng)0.5～48小時(shí)；(3)用酸中和至中性，得粗產(chǎn)品溶液；(4)采用常規(guī)結(jié)晶、色譜、萃取、離子交換、電滲析或反滲透之一方法除去鹽；(5)經(jīng)噴霧干燥或常規(guī)濃縮、真空干燥，得黃色或淡黃色粉狀槲皮素衍生物。
5.如權(quán)利要求4所述化合物的制備方法，其特征是步驟(1)所述堿性溶液中的堿是NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、Na、吡啶之一的堿或其任意幾種以任意比例混合后的堿的混合物。
6.如權(quán)利要求4所述化合物的制備方法，其特征是步驟(1)所述堿性溶液的溶劑是水、甲醇、乙醇、吡啶、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)之一或其任意幾種以任意比例混合后的混合物。
7.如權(quán)利要求4所述化合物的制備方法，其特征是步驟(2)所述環(huán)氧丙烷或氯乙酸或1，2-環(huán)氧丁烷或2，3-環(huán)氧丁烷的加入量是5-25份重量；且環(huán)氧丙烷或氯乙酸或1，2-環(huán)氧丁烷或2，3-環(huán)氧丁烷與槲皮素的重量比為0.1～1.8∶1。
8.如權(quán)利要求4所述的化合物的制備方法，其特征是步驟(3)所述的酸是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋酸之一。
9.權(quán)利要求1～3之一所述化合物在制備藥品、化妝品、保健品、食品中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式為(I)的槲皮素衍生物；其中R
文檔編號(hào)A61K31/352GK1884274SQ20061004529
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2006年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月7日
發(fā)明者劉玉法, 畢研迎, 劉云華 申請(qǐng)人:山東師范大學(xué)