專(zhuān)利名稱(chēng)：羥苯磺酸鈣注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有羥苯磺酸鈣的藥物組合物。更具體地說(shuō)，是以羥苯磺酸鈣為原料制備的注射劑和粉針注射劑，本發(fā)明還涉及該注射劑用于眼球后注射。
背景技術(shù)：
羥苯磺酸鈣(Calcium Dobesilate)為新型血管保護(hù)劑，起主要藥理作用為降低其通透性，增加抵抗力；改善淋巴液回流，減少水腫；降低血液血漿粘稠度，糾正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板的高聚集性，從而防止血栓形成，并提高紅細(xì)胞的柔韌性。本品還可抑制血管活性物質(zhì)(組織胺、5--羥色胺、緩激肽、透明質(zhì)酸酶、前列腺素)對(duì)微血管引起的高通透作用，減少血管內(nèi)膜損傷，改善基底膜膠原的生物合成。
預(yù)防和治療由微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變；微循環(huán)障礙引起的心、腦、腎疾病如心肌梗塞、心絞痛、血栓后遺癥、腎小球動(dòng)脈硬化癥等；降低血液粘稠度；預(yù)防微血栓形成；四肢麻木、手腳冰涼、疼痛，皮膚瘙癢等癥；靜脈曲張綜合病癥等。
羥苯磺酸鈣為水溶性物質(zhì)，臨床上只有膠囊和片劑。由于羥苯磺酸鈣為苯環(huán)結(jié)構(gòu)，苯環(huán)上有酚羥基，不穩(wěn)定，遇光易變質(zhì)，有吸濕性。在溶液狀態(tài)容易發(fā)生氧化、聚合等作用，從而降低制劑穩(wěn)定性和質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
1.本發(fā)明的目的是提供羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，保證其安全、穩(wěn)定、有效，用于眼球后注射。同時(shí)彌補(bǔ)了國(guó)內(nèi)治療糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變藥物奇缺的難題。
2.本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)制備了羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，該注射劑和粉針注射劑含有羥苯磺酸鈣與藥用輔料。
其中，含羥苯磺酸鈣為0.2～20mg/mL(注粉針劑為溶解后的濃度)，藥用輔料占0～50％。其中，所述的輔料包括骨架支持劑、抗氧化劑(穩(wěn)定劑)。骨架支持劑為甘露醇、維生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一種，或它們的混合物?？寡趸瘎榫S生素C、維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甲硫氨酸(蛋氨酸)、硫脲、乙二胺四醋酸二鈉(EDTA-Na2)、枸櫞酸。所述的粉針注射劑是任何一種藥劑學(xué)上所說(shuō)的噴霧或熱干燥粉針注射劑、冷凍干燥注射劑和粉針注射劑劑型。
通過(guò)下面給出的具體實(shí)例，可以進(jìn)一步清楚地了解本發(fā)明。但它們并不是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)例1稱(chēng)取5g羥苯磺酸鈣，5g甘露醇，0.5g維生素C加入注射用水100mL，使溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.5，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾；濾液在0℃條件下避光放置6小時(shí)，0.1μm微孔濾膜過(guò)濾，用注射用水稀釋至500mL，灌裝(2mL/瓶)，或冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實(shí)例2稱(chēng)取5g羥苯磺酸鈣，5g甘露醇，0.5g維生素E加入注射用水100mL，使溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.5，0.45μg微孔濾膜過(guò)濾；濾液在1℃下放置10小時(shí)，0.1μm微孔濾膜過(guò)濾，用注射用水稀釋至500mL，噴霧干燥，灌封(5mg/瓶)，輻射滅菌，包裝，即可。
實(shí)例3稱(chēng)取5g羥苯磺酸鈣，5g甘露醇，0.5g亞硫酸鈉加入注射用水100mL，使溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.5，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾；濾液在2℃下放置12小時(shí)，0.1μm微孔濾膜過(guò)濾，用注射用水稀釋至500mL，噴霧干燥，灌封(5mg/瓶)，輻射滅菌，包裝，即可。
實(shí)例4稱(chēng)取5g羥苯磺酸鈣，2g尿素，0.5g亞硫酸氫鈉加入注射用水100mL，使溶解，調(diào)節(jié)pH值為5.5，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾；濾液在3℃下放置15小時(shí)，0.1μm微孔濾膜過(guò)濾，用注射用水稀釋至500ml，灌封(2mL/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實(shí)例5一稱(chēng)取5g羥苯磺酸鈣，5g葡萄糖，0.5g焦亞硫酸鈉加入注射用水100mL，使溶解，調(diào)節(jié)pH值為6.0，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾；濾液在3℃下放置24小時(shí)，用注射用水稀釋至500mL，0.1μm微孔濾膜過(guò)濾，灌封(2mL/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實(shí)例6稱(chēng)取5g羥苯磺酸鈣，2g甘露醇，0.5g硫代硫酸鈉加入注射用水100mL，使溶解，調(diào)節(jié)pH值為6.5，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾；濾液在4℃下放置36小時(shí)，用注射用水稀釋至500mL，0.1μm微孔濾膜過(guò)濾，灌封(2mL/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實(shí)例7稱(chēng)取5g羥苯磺酸鈣，5g右旋糖酐，0.5g甲硫氨酸加入注射用水100ml，使溶解，調(diào)節(jié)pH值為6.5，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾；濾液在4.5℃下放置40小時(shí)，用注射用水稀釋至500mL，0.1μm微孔濾膜過(guò)濾，灌封(2mL/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實(shí)例8稱(chēng)取5g羥苯磺酸鈣，葡萄糖和甘露醇各2g，0.5g硫脲加入注射用水100mL，使溶解，調(diào)節(jié)pH值為7.0，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾；濾液在5℃下放置44小時(shí)，用注射用水稀釋至500mL，0.1μm微孔濾膜過(guò)濾，灌封(2mL/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實(shí)例9稱(chēng)取5g羥苯磺酸鈣，2g聚乙烯吡咯酮，0.5g乙二胺四醋酸二鈉加入注射用水100mL使溶解，調(diào)節(jié)pH值為7.5，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾過(guò)濾；濾液在5℃下放置48小時(shí)，用注射用水稀釋至500mL，0.1μm微孔濾膜過(guò)濾，灌封(2mL/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實(shí)例10稱(chēng)取5g羥苯磺酸鈣，3g甘氨酸，0.5g枸櫞酸加入注射用水100mL，使溶解，調(diào)節(jié)pH值為7.5，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾；濾液在5℃下放置48小時(shí)，用注射用水稀釋至500mL，0.1μm微孔濾膜過(guò)濾，灌封(2mL/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
3.本發(fā)明對(duì)所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑進(jìn)行了下述藥效學(xué)試驗(yàn)(1)室溫留樣穩(wěn)定性考察結(jié)果見(jiàn)表1，從長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果可知，在處于溶液條件下的羥苯磺酸鈣注射液在性狀、澄明度和含量測(cè)定項(xiàng)目中18個(gè)月以內(nèi)符合規(guī)定，而羥苯磺酸鈣粉針注射劑由于處于固體狀態(tài)和抗氧化劑的保護(hù)下，其有效期可達(dá)30個(gè)月以上。因此，羥苯磺酸鈣粉針注射劑比溶液型注射劑更穩(wěn)定。
(2)過(guò)敏性試驗(yàn)和熱源試驗(yàn)研究以穩(wěn)定性試驗(yàn)中保存18個(gè)月的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑進(jìn)行過(guò)敏性試驗(yàn)。檢測(cè)藥物對(duì)皮膚的過(guò)敏性反應(yīng)及對(duì)家兔的體溫影響。皮膚的過(guò)敏性試驗(yàn)以豚鼠為試驗(yàn)動(dòng)物，熱源試驗(yàn)以家兔為試驗(yàn)動(dòng)物，按《新藥臨床前研究指導(dǎo)原則》為指導(dǎo)，靜脈注射，結(jié)果見(jiàn)表2。
結(jié)論在市售包裝下、20℃保存18個(gè)月的樣品，羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑無(wú)皮膚過(guò)敏，也無(wú)熱源(或異物)導(dǎo)致家兔體溫升高。
(3)藥理試驗(yàn)分別采用羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑治療黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮的厚度變化結(jié)果見(jiàn)表3。由表可知黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮厚度治療前后變化十分顯著(P＜0.01)。
表1 室溫留樣穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)結(jié)果

注-表示該檢驗(yàn)項(xiàng)目符合標(biāo)準(zhǔn)；+表示該檢驗(yàn)項(xiàng)目不符合標(biāo)準(zhǔn)。
表2.過(guò)敏試驗(yàn)和熱源試驗(yàn)考察結(jié)果

注(1)過(guò)敏試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)-表示無(wú)紅斑、+表示輕度紅斑、++表示中度紅斑、+++表示重度紅斑、++++表示水腫性紅斑。
(2)熱源試驗(yàn)以體溫變化為評(píng)價(jià)指標(biāo)-表示熱源檢驗(yàn)合格，+表示熱源檢驗(yàn)不合格。
表3.羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑治療黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮的厚度變化(A°)

本發(fā)明具有如下顯著的優(yōu)點(diǎn)；1.本發(fā)明中可通過(guò)加入抗氧化劑，顯著地增加了藥品穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了藥品有效期。
2.本發(fā)明針對(duì)藥物穩(wěn)定性難題，采用固體注射劑(粉針劑)技術(shù)，提高藥物的穩(wěn)定性。
3.本發(fā)明通過(guò)獨(dú)特的冷凍工藝使注射劑澄明度和穩(wěn)定性得以顯著提高和改善。
4.本發(fā)明可以解決目前治療糖尿病引起的眼底視網(wǎng)膜病變藥物奇缺的難題。通過(guò)劑型、工藝及輔料的研究，研制了羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，具有巨大的商業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
權(quán)利要求
1.羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑除含有主藥羥苯磺酸鈣外，還含有藥劑學(xué)上可接受的輔助劑。羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑用于人眼球后注射。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，其中羥苯磺酸鈣的含量為0.2～20mg/mL，藥劑學(xué)上可接受的輔料的重量百分比為0～50％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，其中所述的粉針注射劑是任何一種藥劑學(xué)上所說(shuō)的噴霧或熱風(fēng)干燥的粉針注射劑或冷凍干燥粉針注射劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，其中所述的輔料包括骨架支持劑、抗氧化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，其中所述的骨架支持劑選自甘露醇、維生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一種，或它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑，其中所述的抗氧化劑選自維生素C、維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甲硫氨酸、硫脲、乙二胺四醋酸二鈉、枸櫞酸的一種，或它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑在制備治療眼科疾患藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了羥苯磺酸鈣用于眼球后注射的注射劑和粉針注射劑。該注射劑和粉針注射劑均含有如下成分羥苯磺酸鈣0.2～20/mL，藥用輔料占0～50％。所述的羥苯磺酸鈣注射劑和粉針注射劑中的藥用輔料包括骨架支持劑、抗氧化劑。骨架支持劑選自甘露醇、維生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一種，或它們的混合物?？寡趸瘎┻x自維生素C、維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甲硫氨酸、硫脲、乙二胺四醋酸二鈉、枸櫞酸中的一種，或它們的混合物。所述的羥苯磺酸鈣粉針注射劑是任何一種藥劑學(xué)上所說(shuō)的噴霧或熱風(fēng)干燥注射劑和粉針注射劑、冷凍干燥粉針注射劑。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101062011SQ20061004648
公開(kāi)日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2006年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月30日
發(fā)明者劉繼東, 楊宇春, 劉有平 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)市興齊制藥有限責(zé)任公司