專利名稱：20(R)－人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種人參皂苷藥用水溶性復(fù)合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
人參皂苷Rg3是存在于人參中的一種四環(huán)三萜類皂苷化合物，分子量為784.32，它又以20(R)-人參皂苷Rg3和20(s)-人參皂苷Rg3兩種光學(xué)異構(gòu)體形式存在，其中20(R)-人參皂苷Rg3化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不溶于水，而20(s)-人參皂苷Rg3化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易溶于水，它們的結(jié)構(gòu)式分別是 20(R)-人參皂苷Rg3 20(S)-人參皂苷Rg3分子結(jié)構(gòu)式 分子結(jié)構(gòu)式人們發(fā)現(xiàn)，20(R)-人參皂苷Rg3具有較強(qiáng)的抑制腫瘤和抗轉(zhuǎn)移作用，但它又是一種幾乎不溶于水的物質(zhì)，因此其口服制劑的生物利用度很低，極大地限制了其臨床藥效的發(fā)揮，同時(shí)也限制了非腸道給藥途徑。
為使20(R)-人參皂苷Rg3溶于水，人們對(duì)此進(jìn)行了研究，如在2003年1月29日發(fā)明專利公報(bào)上公開(kāi)的一種<人參皂甙Rg3羥丙基-B-環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法>(申請(qǐng)?zhí)?1119929.6)其主要內(nèi)容是人參皂甙Rg3的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，它是由下述原料按下述重量比組成的，即人參皂甙∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1～200；其制備方法是(1)將人參皂甙Rg3溶于有機(jī)溶劑中，(2)將羥丙基-β-環(huán)糊精溶于水中，(3)在強(qiáng)烈攪拌下將人參皂甙Rg3溶液緩慢滴加到含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液中，全部加完后繼續(xù)攪拌2～24小時(shí)，使用0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，將濾液濃縮，除盡有機(jī)溶劑，加入注射水重新溶解，過(guò)0.22μm膜，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為人參皂甙包合物。
它的不足之處是(1)包合物在制備過(guò)程中，將其反應(yīng)液回收至原體積的1/3時(shí)，經(jīng)測(cè)定仍有較多有機(jī)溶劑殘留，而冷凍干燥對(duì)除去殘留溶劑無(wú)效，因而該包合物粉末用于制備注射劑難于符合注射劑殘留溶劑的限定標(biāo)準(zhǔn)。(2)包合物在制備過(guò)程中，由于殘留有機(jī)溶劑的存在，有助于人參皂甙Rg3與羥丙基-β-環(huán)糊精以1∶1～200的比例形成溶于水的包合物，如果將殘留有機(jī)溶劑真正除盡，則在上述比例范圍內(nèi)不能形成穩(wěn)定的易溶于水的包合物，人參皂甙Rg3很快會(huì)從其包合物水溶液中析出沉淀，使得該包合物不能用于制備注射劑。(3)人參皂甙Rg3不能全部形成包合物，利用率僅為86％，使注射劑的產(chǎn)率降低和生產(chǎn)成本明顯增高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種產(chǎn)品成本低、易被人體吸收的20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物及制備方法。
本發(fā)明的主原料(簡(jiǎn)稱主料)為20(R)-人參皂苷Rg3，輔原料(簡(jiǎn)稱輔料)為十二烷基硫酸鈉(鎂)；上述主料與輔料的重量比為1∶4～50。
20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物的制備方法(1)將20(R)-人參皂苷Rg3溶于水中，制成0.01～5％的人參皂苷混懸液，(2)將十二烷基硫酸鈉(鎂)溶于水中，制成0.1～5％的水溶液，
(3)于1～100℃條件下，攪拌十二烷基硫酸鈉(鎂)溶液并加人參皂苷混懸液，其中20(R)-人參皂苷Rg3∶十二烷基硫酸鈉(鎂)＝1∶4～50，攪拌1-300分鐘，(4)減壓回收溶劑至適量，干燥，所得粉末即為20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物，該藥用水溶性復(fù)合物中20(R)-人參皂苷Rg3的含量為2～20％。
20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物的干燥方法可以是真空干燥、噴霧干燥和冷凍干燥。不同干燥設(shè)備及干燥條件見(jiàn)表1。
表1 不同干燥設(shè)備、干燥方法及干燥條件一覽表

20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物的熔點(diǎn)測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 20(R)-人參皂苷Rg3原料及藥用水溶性復(fù)合物熔點(diǎn)測(cè)定結(jié)果

20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物的水中飽和溶解度測(cè)定見(jiàn)表3。
表3 20(R)-人參皂苷Rg3原料及藥用水溶性復(fù)合物水中最大溶解度測(cè)定結(jié)果

由表可知，20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物在水中的飽和溶解度是其原料粉末的70000倍以上。
20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物的溶出度測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表4。
表4 20(R)-人參皂苷Rg3原料及藥用水溶性復(fù)合物水中溶出度測(cè)定結(jié)果

20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物30分鐘溶出度限度檢查測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表5。
表5 20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物溶出度限度測(cè)定測(cè)定結(jié)果

上述20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物可作為制備抗腫瘤、合并放化療增效減毒、提高免疫功能、抗病毒、抗血栓、抗疲勞、改善記憶、消腫止痛、愈合傷口及治療冠心病藥物應(yīng)用，用其可制成固體和溶液型口服藥，也可制成氣霧、凝膠、軟膏、貼劑、栓劑等外用藥。
本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明的20(R)-人參皂苷Rg3與十二烷基硫酸鈉(鎂)形成的水溶性復(fù)合物，經(jīng)干燥后可得到完全溶解于水的粉末，其在水中的飽和溶解度可達(dá)70毫克/毫升，比20(R)-人參皂苷Rg3原料粉末提高70000倍；其水中最大溶出度達(dá)95％，30分鐘內(nèi)水中最大溶出度大于70％，而20(R)-人參皂苷Rg3原料粉末的水中溶出度為0。因此，20(R)-人參皂苷Rg3水溶性復(fù)合物極利于人體口服及外用吸收。
2.本發(fā)明制備20(R)-人參皂苷Rg3水溶性復(fù)合物的過(guò)程，沒(méi)有加入任何有機(jī)溶劑，所以生產(chǎn)過(guò)程無(wú)環(huán)境污染，產(chǎn)品沒(méi)有溶劑殘留，在生產(chǎn)和產(chǎn)品的環(huán)保方面，優(yōu)于人參皂苷Rg3的包合物。
3.本發(fā)明的20(R)-人參皂苷Rg3與十二烷基硫酸鈉(鎂)形成的水溶性復(fù)合物，其主原料的回收率為100％，而且制備方法容易操作，生產(chǎn)成本明顯低于人參皂苷Rg3的包合物。


圖1是20(R)-人參皂苷Rg3標(biāo)準(zhǔn)品定性測(cè)定高效液相色譜圖。
圖2是十二烷基硫酸鈉定性測(cè)定高效液相色譜圖。
圖3是20(R)-人參皂苷Rg3(30％純度)水溶性復(fù)合物含量測(cè)定高效液相色譜圖。
圖4是20(R)-人參皂苷Rg3(30％純度)水溶性復(fù)合物水中最大溶解度測(cè)定高效液相色譜圖。
圖5是20(R)-人參皂苷Rg3(30％純度)水溶性復(fù)合物30分鐘水中溶出度測(cè)定高效液相色譜圖。
圖6是20(R)-人參皂苷Rg3(98％純度)水溶性復(fù)合物含量測(cè)定高效液相色譜圖。
圖7是20(R)-人參皂苷Rg3(98％純度)水溶性復(fù)合物30分鐘水中溶出度測(cè)定高效液相色譜圖。
圖8是20(R)-人參皂苷Rg3(30％純度)熔點(diǎn)測(cè)定差熱分析圖。
圖9是20(R)-人參皂苷Rg3(98％純度)熔點(diǎn)測(cè)定差熱分析圖。
圖10是十二烷基硫酸鈉熔點(diǎn)測(cè)定差熱分析圖。
圖11是20(R)-人參皂苷Rg3(30％純度)水溶性復(fù)合物熔點(diǎn)測(cè)定差熱分析圖。
圖12是20(R)-人參皂苷Rg3(98％純度)水溶性復(fù)合物熔點(diǎn)測(cè)定差熱分析圖。
圖13是20(R)-人參皂苷Rg3(60％純度)水溶性復(fù)合物含量測(cè)定高效液相色譜圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1稱取純度30％的20(R)-人參皂苷Rg3 5克，溶于水中，制成0.01％的人參皂苷混懸液，將70克十二烷基硫酸鈉溶于水中，制成5％的水溶液；于1℃攪拌條件下加入人參皂苷混懸液，攪拌1分鐘后停止即可得到澄明的水溶液；減壓回收水溶液至原體積1/5，噴霧干燥，所得粉末即為20(R)-人參皂苷Rg3含量是2％的藥用水溶性復(fù)合物。取該水溶性復(fù)合物7.15克，溶解于10毫升水中，用高效液相色譜儀測(cè)定其20(R)-人參皂苷Rg3的含量為15毫克/毫升(見(jiàn)圖3)；另取該水溶性復(fù)合物33.37克，溶解于100毫升水中，用高效液相色譜儀測(cè)定其20(R)-人參皂苷Rg3的最大溶解量為70毫克/毫升(見(jiàn)圖4)，并測(cè)得30分鐘水中溶出度為91.46％(見(jiàn)圖5)；用差熱分析儀測(cè)定該水溶性復(fù)合物熔點(diǎn)為103.38℃、192.16℃、204.27℃及277.63℃(見(jiàn)圖11)；用差熱分析儀測(cè)定30％純度20(R)-人參皂苷Rg3為176.70℃、262.34℃(見(jiàn)圖8)；用DSC差熱分析儀測(cè)定十二烷基硫酸鈉的熔點(diǎn)為100.74℃(見(jiàn)圖10)。
實(shí)施例2稱取20(R)-人參皂苷Rg3(純度98％)10毫克溶于水中，制成5％的人參皂苷混懸液，將40毫克十二烷基硫酸鈉溶于水中，制成0.1％的水溶液；于100℃攪拌條件下加入人參皂苷混懸液，攪拌5小時(shí)后停止即可得到澄明的水溶液；減壓回收水溶液至原體積1/4，冷凍干燥，所得粉末即為20(R)-人參皂苷Rg3含量是20％的藥用水溶性復(fù)合物。將其全部溶解于100毫升水溶液中，用高效液相色譜儀測(cè)定其20(R)-人參皂苷Rg3的含量為0.1毫克/毫升(見(jiàn)圖6)，并測(cè)得30分鐘水中溶出度為85.33％(見(jiàn)圖7)；用差熱分析儀測(cè)定該水溶性復(fù)合物熔點(diǎn)為104.16℃、195.27℃、217.25℃及277.63℃(見(jiàn)圖12)；用差熱分析儀測(cè)定98％純度20(R)-人參皂苷Rg3為296.044℃(見(jiàn)圖9)。
實(shí)施例3將1克20(R)-人參皂苷Rg3(純度60％)溶于水中，制成2％的人參皂苷混懸液，將11.4克十二烷基硫酸鈉溶于水中，制成3％的水溶液；于20℃攪拌條件下加入人參皂苷混懸液，攪拌0.5小時(shí)后停止即可得到澄明的水溶液；減壓回收水溶液至原體積的1/10，真空干燥，所得粉末即為20(R)-人參皂苷Rg3含量是4.8％的藥用水溶性復(fù)合物。取此水溶性復(fù)合物8.27克溶解于10毫升水溶液中，用高效液相色譜儀測(cè)定其20(R)-人參皂苷Rg3的含量為40毫克/毫升(見(jiàn)圖13)。
實(shí)施例4、5、6分別重復(fù)實(shí)施例1、2、3的操作，其中十二烷基硫酸鈉用十二烷基硫酸鎂代替。
權(quán)利要求
1.一種20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物，其特征在于該藥用水溶性復(fù)合物中20(R)-人參皂苷Rg3的含量為2～20％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物，其特征在于其熔點(diǎn)為103～105℃，192～195℃及277.63℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物，其特征在于其水中飽和溶解度為70毫克/毫升。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物，其特征在于其水中最大溶出度95％，其水中30分鐘溶出度大于70％。
5.一種20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物的制備方法，其特征在于(1)將20(R)-人參皂苷Rg3溶于水中，制成0.01～5％的人參皂苷混懸液，(2)將十二烷基硫酸鈉(鎂)溶于水中，制成0.1～5％的水溶液，(3)于1～100℃條件下，攪拌十二烷基硫酸鈉(鎂)溶液并加人參皂苷混懸液，且20(R)-人參皂苷Rg3∶十二烷基硫酸鈉＝1∶4～50，攪拌1～300分鐘，(4)減壓回收溶劑至適量，干燥，所得粉末即為20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物。
6.一種20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物，其特征在于該藥用水溶性復(fù)合物作為制備抗腫瘤、合并放化療增效減毒、提高免疫功能、抗病毒、抗血栓、抗疲勞、改善記憶、消腫止痛、愈合傷口及治療冠心病藥物的應(yīng)用。
全文摘要
一種20(R)－人參皂苷Rg3藥用水溶性復(fù)合物，含20(R)－人參皂苷Rg3 2～20％；其制備方法主要是將20(R)－人參皂苷Rg3制成濃度為0.01～5％的混懸液，加入到濃度為0.1～5％的十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂水溶液中，于1～100℃加熱1－300分鐘，即可得到澄明的水溶液，其干燥后可得到完全溶解于水的20(R)－人參皂苷Rg3藥用復(fù)合物。該水溶性復(fù)合物可直接用作口服及外用制劑的原料，其水中溶解度和溶出度高，利于人體吸收，同時(shí)制造方法簡(jiǎn)便、成本低廉。
文檔編號(hào)A61P7/00GK1947704SQ200610047600
公開(kāi)日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2006年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月30日
發(fā)明者劉紅, 富力, 魯岐 申請(qǐng)人:富力