專利名稱：氯諾昔康緩、控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種非甾體抗炎藥氯諾昔康(Lornoxicam)緩、控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
氯諾昔康(Lornoxicam)其化學(xué)名為6-氯-4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩-〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-碳乙二酰乙二胺-1，1-二氧化物，分子式為C13H10C2N3O4S2，分子量為371.82。氯諾昔康屬于非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，系噻嗪類衍生物，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛和抗炎作用。它的作用機(jī)制包括(1)通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(COX)活性進(jìn)而抑制前列腺素合成；但是氯諾昔康并不抑制5-脂質(zhì)氧化酶的活性，因此不抑制白三烯的合成，也不將花生四烯酸向5-脂質(zhì)氧化酶途徑分流。(2)激活阿片神經(jīng)肽系統(tǒng)，發(fā)揮中樞型鎮(zhèn)痛作用。
氯諾昔康主要在肝臟代謝，轉(zhuǎn)化成無(wú)活性的5-羥基氯諾昔康，再通過(guò)腎和腸道排泄。氯諾昔康血漿半衰期較短在健康人中平均3～5小時(shí)。氯諾昔康口服給藥吸收迅速，2.5h達(dá)最高藥物濃度而且吸收完全。氯諾昔康在血漿中以原型和羥基化代謝物的形式存在；其羥基化代謝物不顯示藥理活性。氯諾昔康的血漿蛋白結(jié)合率為99％，并且不具濃度依賴性。氯諾昔康代謝完全，1/3經(jīng)腎臟、2/3經(jīng)肝臟清除。
目前該藥臨床有口服片劑及注射劑型，已廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)后疼痛、腹痛、骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的急慢性疼痛治療。但氯諾昔康的普通口服制劑，血藥濃度波動(dòng)幅度大，藥效不穩(wěn)定，長(zhǎng)期服用的患者易引發(fā)胃腸道毒福作用。因此，發(fā)明研制了氯諾昔康緩、控釋制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個(gè)目的是提供氯諾昔康的緩、控釋制劑。另一個(gè)目的是提供易于制備的制劑。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的1.固體分散物的制備本發(fā)明是將氯諾昔康與載體材料制備成固體分散物。氯諾昔康與載體材料重量比為1∶0.1～1∶100，優(yōu)選為1∶1～1∶5；所述的載體材料是聚維酮、聚乙二醇、卵磷脂、泊洛沙姆的一種或幾種的組合物。分別采用熔融法、熔融一溶劑法、溶劑法制備氯諾昔康的固體分散物。其特征在于包括a、熔融法載體材料與藥物的投料重量比為1∶1～50∶1，載體材料可選用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、泊洛沙姆188等。
取載體材料與氯諾昔康混勻，加熱至熔融，劇烈攪拌，置冰水浴中迅速冷卻成固體，制冷凍箱中0.5～24小時(shí)，充分固化，干燥，研磨，過(guò)50～150目篩，即得本發(fā)明的固體分散物。
b、溶劑法將氯諾昔康溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使之溶解。再將載體材料溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲?。將兩者混合均勻，蒸去溶劑使藥物和載體材料同時(shí)析出，干燥；或?qū)烧呋旌暇鶆?，蒸去適量溶劑，充分固化，干燥，研磨，過(guò)50～150目篩成固體分散體，即得本發(fā)明的固體分散物。
載體材料與藥物的投料重量比為4∶1～1∶100，溶劑量為氯諾昔康重量的5～200倍。載體材料可選用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、泊洛沙姆188、甘露醇、聚維酮、β-環(huán)糊精及其衍生物的一種或幾種的組合物。所述的溶劑可以是水、丙酮、乙醇、乙二醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿的一種或幾種組合物。
c、熔融-溶劑法載體材料與藥物的投料重量比為4∶1～50∶1，載體材料可選用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、泊洛沙姆188、甘露醇、聚維酮等。
取氯諾昔康溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中攪拌均勻，置冰水浴中迅速冷卻成固體，制冷凍箱中0.5～24小時(shí)，充分固化，干燥，研磨，過(guò)50～150目篩，即得本發(fā)明的固體分散物。
2、氯諾昔康包合物的制備本發(fā)明將氯諾昔康與β-環(huán)糊精及其衍生物制備成氯諾昔康包合物，使氯諾昔康的溶出度顯著增加，再外加表面活性劑公同其提高溶出度。氯諾昔康與β-環(huán)糊精及其衍生物的投料重量比為1∶1～1∶15。
3、緩、控釋制劑的制備方法本發(fā)明的氯諾昔康固體分散物、包合物，加入緩釋輔料制備成緩、控釋制劑，其包括膜控、骨架、凝膠、多孔基質(zhì)型的各種制劑。
上述的起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚丙烯樹(shù)脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽及其他起緩釋作用的輔料中的一種或幾種的組合物。羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲纖維素(HPMC)的各種商品，如HPMC 4KM、HPMC 15KM、HPMC 100KM，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯樹(shù)脂類用內(nèi)含聚丙烯樹(shù)脂II、III類或類似物入各種規(guī)的丙烯酸樹(shù)脂(Eudragit)。
氯諾昔康緩、控釋制劑的輔料還有致孔劑、粘合劑、乳化劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑、膜材料、溶劑或其他輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化鈦等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、潤(rùn)濕劑可采用水、無(wú)水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、石蠟等；表面活性劑可以采用吐溫-80、十二烷基硫酸鈉等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；溶劑可以采用水、乙醇、無(wú)水乙醇等。
氯諾昔康固體分散物、包合物與緩釋輔料的比例為1∶0.1～1∶100。
氯諾昔康緩、控釋制劑包括口服緩釋、控釋膠囊及口服緩釋、控釋片劑。其中口服緩釋、控釋膠囊的填充物是骨架型的小丸、膜包衣小片或膜包衣小丸及微丸；其中口服緩釋、控釋片劑是骨架片、包衣小丸骨架片、膜包衣片、滲透泵片。
本發(fā)明的氯諾昔康緩、控釋制劑的優(yōu)點(diǎn)是療效持久，穩(wěn)定，避免了普通常釋制劑服用后在血液中的峰谷現(xiàn)象，降低了毒副作用。


圖1為實(shí)施例1氯諾昔康片溶出曲線圖2為實(shí)施例2氯諾昔康片釋放曲線圖3為實(shí)施例3氯諾昔康片釋放曲線圖4為實(shí)施例4氯諾昔康片釋放曲線圖5為實(shí)施例5氯諾昔康片釋放曲線圖6為實(shí)施例6氯諾昔康片釋放曲線圖7為實(shí)施例7氯諾昔康片釋放曲線圖8為實(shí)施例8氯諾昔康片釋放曲線
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1氯諾昔康片的制備1000片量氯諾昔康 8g泊洛沙姆 40g微晶纖維素 52g制備工藝將氯諾昔康、泊洛沙姆采用熔劑法制成固體分散物，粉碎過(guò)100目篩，加入微晶纖維素混合均勻，壓片。
溶出度的測(cè)定照溶出度測(cè)定方法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄X C第三法)，以PH＝7.4的磷酸緩沖液250ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘取樣5ml同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，樣品濾過(guò)，取濾液進(jìn)行測(cè)定。取對(duì)照品適量，按外標(biāo)法計(jì)算溶出度。
實(shí)施例2氯諾昔康緩釋片的制備1000片量氯諾昔康 8g泊洛沙姆 32g乙基纖維素(45cps)10g微晶纖維素 44g制備工藝將氯諾昔康、泊洛沙姆采用溶劑法制成固體分散物，粉碎過(guò)100目篩，加入乙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，壓片。氯諾昔康∶乙基纖維素＝1∶1.25時(shí)，能有效緩釋。
緩釋片釋放度的測(cè)定照溶出度測(cè)定方法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄X C第三法)，以PH＝7.4的磷酸緩沖液250ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于1、2、4、6、8、12小時(shí)取溶液5ml，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，樣品濾過(guò)，取濾液進(jìn)行測(cè)定。取對(duì)照品適量，按外標(biāo)法計(jì)算釋放度。
實(shí)施例3 氯諾昔康緩釋片的制備1000片量氯諾昔康 8g泊洛沙姆 32g羥丙甲纖維素K4M 20g微晶纖維素 44g制備工藝將氯諾昔康、泊洛沙姆采用熔劑法制成固體分散物，粉碎過(guò)100目篩，加入乙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，壓片。氯諾昔康∶羥丙甲纖維素＝1∶1.25時(shí)，能有效緩釋。
實(shí)施例4 氯諾昔康緩釋片的制備1000片量氯諾昔康 8g聚乙二醇4000 40g羥丙甲纖維素(HPMC 15KM) 10g微晶纖維素 40g制備工藝將氯諾昔康、聚乙二醇4000采用熔融-溶劑法制成固體分散物，粉碎過(guò)100目篩，加入羥丙甲纖維素、微晶纖維素混合均勻，壓片。氯諾昔康∶羥丙甲纖維素＝1∶1.25時(shí)，能有效緩釋。
實(shí)施例5 氯諾昔康滲透泵片的制備1000片量片芯氯諾昔康 8g聚乙二醇6000 32g羥丙甲纖維素(HPMC 15KM) 10g微晶纖維素 50g十二烷基硫酸鈉 2g制備工藝將氯諾昔康、聚乙二醇6000采用溶劑法制成固體分散物，粉碎過(guò)100目篩，加入羥丙甲纖維素、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉混合均勻，壓片。氯諾昔康∶羥丙甲纖維素＝1∶1時(shí)，能有效緩釋。
實(shí)施例6 氯諾昔康緩釋片的制備1000片量氯諾昔康 8g泊洛沙姆 32g海藻酸鈉 8g
微晶纖維素 44g吐溫-80 4g制備工藝將氯諾昔康、泊洛沙姆采用溶劑法制成固體分散物，粉碎過(guò)100目篩，加入海藻酸鈉、微晶纖維素、吐溫-80混合均勻，壓片。氯諾昔康∶海藻酸鈉＝1∶1時(shí)，能有效緩釋。
實(shí)施例7 氯諾昔康緩釋片的制備片芯 1000片量氯諾昔康 8g聚乙二醇4000 40g微晶纖維素 50g包衣材料乙基纖維素 80g丙烯酸樹(shù)脂 10g聚乙二醇 5g蓖麻油 4g鄰苯二甲酸二酯 4g丙酮溶液 適量制備工藝將氯諾昔康、聚乙二醇4000采用溶劑法制成固體分散物，粉碎過(guò)100目篩，加入微晶纖維素混合均勻，壓片。用上述包衣材料進(jìn)行包衣，通過(guò)增重控制其釋放度。通過(guò)片劑增重的不同，可以達(dá)到6～12小時(shí)的緩釋目的。
實(shí)施例8氯氯諾昔康緩釋片的制備1000片量片芯氯諾昔康 8g泊洛沙姆 32g微晶纖維素 60g
包衣材料丙烯酸樹(shù)脂II號(hào) 60g聚乙二醇 8g蓖麻油 5g鄰苯二甲酸二酯 5g丙酮溶液 適量制備工藝將氯諾昔康、泊洛沙姆采用熔融制成固體分散物，粉碎過(guò)100目篩，加入微晶纖維素混合均勻，壓片。用上述包衣材料進(jìn)行包衣，通過(guò)增重控制其釋放度。通過(guò)片劑增重的不同，可以達(dá)到6～12小時(shí)的緩釋目的。
上述處方制備的氯諾昔康緩、控釋制劑都具有良好的緩控釋作用，實(shí)際成產(chǎn)中優(yōu)選上述處方。
權(quán)利要求
1.氯諾昔康的緩、控釋制劑，其特征在于氯諾昔康與載體材料制備成固體分散物或包合物并加入緩控輔料制成的氯諾昔康緩、控釋制劑。
2.權(quán)利要求1所述的固體分散物或包合物，其特征在于載體材料是聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇、卵磷脂、β-環(huán)糊精及其衍生物、泊洛沙姆中的一種或幾種的組合物。氯諾昔康與載體材料重量比為1∶0.1～1∶100，優(yōu)選為1∶1～1∶5。
3.權(quán)利要求1所述的緩、控釋制劑，其特征在于含有起緩釋作用的輔料，其為羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚丙烯樹(shù)脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽及其他起緩釋作用的輔料中的一種或幾種的組合物。
4.權(quán)利要求3所述的緩、控釋制劑，其特征在于緩釋輔料羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲纖維素(HPMC)的各種商品，包含但不局限于HPMC 4KM、HPMC 15KM、HPMC 100KM等；乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品；聚丙烯樹(shù)脂類用內(nèi)含聚丙烯樹(shù)脂II、III類或類似物入各種規(guī)的丙烯酸樹(shù)脂(Eudragit)。
5.權(quán)利要求3所述的緩、控釋制劑，其特征在于其他輔料包含致孔劑、粘合劑、乳化劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑、膜材料、溶劑等，其中致孔劑采用蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化鈦等中的一種或幾種；粘合劑采用聚維酮、乙基纖維素、羥丙甲纖維素等中的一種或幾種；潤(rùn)濕劑可采用水、無(wú)水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、石蠟等；表面活性劑可以采用吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；溶劑可采用水、乙醇、無(wú)水乙醇等。
6.權(quán)利要求3所述的緩、控釋制劑，其特征在于氯諾昔康固體分散物或氯諾昔康包合物與緩釋輔料的比例為1∶0.1～1∶100。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6所述，該緩、控釋制劑包括口服緩釋、控釋膠囊及口服緩釋、控釋片劑。其中口服緩釋、控釋膠囊的填充物是骨架型的小丸、膜包衣小片或膜包衣小丸及微丸；其中口服緩釋、控釋片劑是骨架片、包衣小丸骨架片、膜包衣片、滲透泵片。
全文摘要
本發(fā)明涉及氯諾昔康的緩、控釋制劑，通過(guò)采用聚維酮、聚乙二醇、泊洛沙姆等制備氯諾昔康固體分散物或采用β－環(huán)糊精及其衍生物制備包合物的方法，提高氯諾昔康的溶解度，從而提高其生物利用度。然后通過(guò)加入緩釋材料控制藥物的釋放。本發(fā)明的氯諾昔康緩釋制劑療效持久、穩(wěn)定，避免了普通常釋制劑服用后在血液中的峰谷現(xiàn)象，降低了毒副作用，達(dá)到持久鎮(zhèn)痛抗炎的效果。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1947706SQ200610047610
公開(kāi)日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2006年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月4日
發(fā)明者何巖 申請(qǐng)人:何巖