專利名稱：卡維地洛控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種β受體阻滯劑卡維地洛(Carvedilol)控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
卡維地洛(Carvedilol)其化學(xué)名為(±)-1-(卞唑基-4-氧基)-3-[2(鄰-甲氧基苯氧基)乙基胺]-2-丙醇?？ňS地洛屬于β受體阻滯劑類藥，臨床主要用于治療高血壓、心絞痛、充血性心力衰竭和冠心病。它是一種有多種作用的神經(jīng)體液拮抗劑，包括非選擇性的β阻滯，α阻滯和抗氧化特性。通過選擇性阻滯α1腎上腺能受體而擴(kuò)張血管?？ňS地洛通過血管擴(kuò)張作用減少外周阻力和通過β阻滯抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。血漿腎素活性降低并很少發(fā)生液體潴留?？ňS地洛沒有心得安的內(nèi)在擬交感活性，它具有膜穩(wěn)定特性。卡維地洛是一種兩個(gè)立體異構(gòu)體的外消旋混合物。在動(dòng)物模型中，兩種異構(gòu)體均有α腎上腺能受體阻滯特性。β腎上腺能受體阻滯作用是非選擇性的β1和β2腎上腺能受體阻滯作用，與卡維地洛的左旋體相關(guān)。
卡維地洛口服后易于吸收，絕對(duì)生物利用度(F)約為25％～35％，有明顯的首過效應(yīng)，消除相半衰期(t1/2b)約為7～10小時(shí)。與食物一起服用時(shí)，其吸收減慢，但對(duì)生物利用度沒有明顯影響，且可減少引起體位性低血壓的危險(xiǎn)性?？ňS地洛為堿性親脂化合物，與血漿蛋白結(jié)合率大于98％。其穩(wěn)態(tài)分布容積大約為1.5L，血漿清除率為500～700ml/min?？ňS地洛代謝完全，其代謝產(chǎn)物先經(jīng)膽汁再通過糞便排出，不到2％以原形隨尿液排出。
目前該藥臨床有口服片劑，已廣泛應(yīng)用于治療高血壓、心絞痛、充血性心力衰竭和冠心病。但卡維地洛的普通口服制劑服藥次數(shù)多，服用后大量代謝，導(dǎo)致其絕對(duì)生物有效性低，且減緩卡維地洛吸收，可減少體位性低血壓的發(fā)生，因此，研制日服一次的控釋制劑，使釋藥過程符合零級(jí)釋藥過程，血藥濃度平穩(wěn)、療效持久、避免了普通常釋制劑服用后在血液中的峰谷現(xiàn)象，降低了不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個(gè)目的是提供卡維地洛的控釋制劑。另一個(gè)目的是提供易于制備的制劑。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的1.固體分散物的制備本發(fā)明是將卡維地洛與載體材料制備成固體分散物。卡維地洛與載體材料重量比為1∶0.1～1∶10，優(yōu)選為1∶1～1∶5；所述的載體材料是聚維酮、卵磷脂、泊洛沙姆的一種或幾種的組合物。分別采用熔融法、熔融—熔劑法、熔劑法制備卡維地洛的固體分散物。其特征在于包括1.1、熔融法載體材料與藥物的投料重量比為1∶1～50∶1，載體材料可選用聚維酮、卵磷脂、泊洛沙姆188等。
取載體材料與卡維地洛混勻，加熱至熔融，劇烈攪拌，置冰水浴中迅速冷卻成固體，制冷凍箱中0.5～24小時(shí)，充分固化，干燥，研磨，過50～150目篩，即得本發(fā)明的固體分散物。
1.2、溶劑法將卡維地洛溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲校怪芙?。再將載體材料溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲?。將兩者混合均勻，蒸去溶劑使藥物和載體材料同時(shí)析出，干燥；或?qū)烧呋旌暇鶆?，蒸去適量溶劑，充分固化，干燥，研磨，過50～150目篩成固體分散體，即得本發(fā)明的固體分散物。
載體材料與藥物的投料重量比為4∶1～1∶100，溶劑量為卡維地洛重量的5～200倍。載體材料可選用泊洛沙姆188、甘露醇、聚維酮、β-環(huán)糊精及其衍生物的一種或幾種的組合物。所述的溶劑可以是水、丙酮、乙醇、乙二醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿的一種或幾種組合物。
1.3、熔融—溶劑法載體材料與藥物的投料重量比為4∶1～50∶1，載體材料可選用泊洛沙姆188、甘露醇、聚維酮等。
取卡維地洛溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中攪拌均勻，置冰水浴中迅速冷卻成固體，制冷凍箱中0.5～24小時(shí)，充分固化，干燥，研磨，過50～150目篩，即得本發(fā)明的固體分散物。
2、卡維地洛包合物的制備本發(fā)明將卡維地洛與β-環(huán)糊精及其衍生物制備成卡維地洛包合物，使卡維地洛的溶出度顯著增加，再外加表面活性劑共同提高其溶出度。
3、控釋制劑的制備方法本發(fā)明的卡維地洛固體分散物、包合物，加入緩釋輔料制備成控釋制劑。
上述的起緩釋作用的輔料為羥丙纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯樹脂類、羧乙基纖維素、海藻酸及其衍生物中的一種或幾種的組合物。
卡維地洛控釋制劑的輔料還有稀釋劑、致孔劑、粘合劑、乳化劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑、溶劑或其他輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化鈦等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、潤(rùn)濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、石蠟等；表面活性劑可以采用吐溫-80、十二烷基硫酸鈉等；溶劑可以采用水、乙醇、無水乙醇等。
本發(fā)明的卡維地洛固體分散物、包合物與緩釋輔料的比例為1∶0.1～1∶50。
本發(fā)明的卡維地洛控釋制劑的優(yōu)點(diǎn)是療效持久，穩(wěn)定，避免了普通常釋制劑服用后在血液中的峰谷現(xiàn)象，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1卡維地洛固體分散物的制備1000片量卡維地洛10g泊洛沙姆40g微晶纖維素 50g制備工藝將卡維地洛、泊洛沙姆采用熔劑法制成固體分散物，粉碎過100目篩，加入微晶纖維素混合均勻，壓片。
溶出度的測(cè)定照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第一法)，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，分別于5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘取樣10ml，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，濾過，精密量取續(xù)濾液4ml，置10ml容量瓶中，加上述溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取對(duì)照品適量，照分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IVA)，在240nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算溶出量。
實(shí)施例2卡維地洛緩釋片芯的制備1000片量卡維地洛 10g泊洛沙姆 30g乙基纖維素(45cps)10g微晶纖維素 50g
制備工藝將卡維地洛、泊洛沙姆采用溶劑法制成固體分散物，粉碎過100目篩，加入乙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，壓片?？ňS地洛∶乙基纖維素＝1∶1時(shí)，能有效緩釋。緩釋片釋放度的測(cè)定照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第一法)，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，分別于1、2、4、6、8、12小時(shí)取樣10ml，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，濾過，精密量取續(xù)濾液4ml，置10ml容量瓶中，加上述溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取對(duì)照品適量，照分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IVA)，在240nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算釋放度。
實(shí)施例3卡維地洛控釋片的制備1000片量卡維地洛10g泊洛沙姆30g乙基纖維素(45cps) 20g微晶纖維素 40g包衣材料丙烯酸樹脂II號(hào) 40g聚維酮 8g蓖麻油 5g鄰苯二甲酸二酯 5g制備工藝將卡維地洛、泊洛沙姆采用溶劑法制成固體分散物，粉碎過100篩，加入乙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，壓片。采用上述包衣材料進(jìn)行包衣，進(jìn)行包衣后效果更佳。
釋放度的測(cè)定照溶出度測(cè)定方法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第三法)，以PH＝7.4的磷酸緩沖液250ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于1、2、4、6、8、12小時(shí)取溶液5ml，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，樣品濾過，取濾液進(jìn)行測(cè)定。取對(duì)照品適量，按外標(biāo)法計(jì)算釋放度。
權(quán)利要求
1.一種卡維地洛的控釋制劑，其特征在于控釋制劑組分為含有卡維地洛的緩釋骨架核心和一層包裹核心的緩釋衣，核心中卡維地洛與載體材料制備成固體分散物或包合物。
2.權(quán)利要求1所述固體分散物或包合物，其特征在于卡維地洛與載體材料按組分和質(zhì)量比計(jì)為1∶0.1～1∶20，優(yōu)選比例為1∶1～1∶5。
3.權(quán)利要求2所述的固體分散物或包合物，其特征在于載體材料是聚維酮、卵磷脂、β-環(huán)糊精及其衍生物、泊洛沙姆中的一種或幾種的組合物。
4.權(quán)利要求1所述的控釋制劑，其特征在于起緩釋作用的輔料包括羥丙纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯樹脂類、羧乙基纖維素、海藻酸及其衍生物等中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求1所述的控釋制劑，其特征在于卡維地洛固體分散物、包合物與緩釋輔料按組分和質(zhì)量比計(jì)為1∶0.1～1∶50。緩釋包衣與片芯按組分和質(zhì)量比計(jì)為1∶1～1∶100。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述之一控釋制劑，該制劑可以是控釋膠囊、片。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6所述之一控釋制劑，其特征在于，卡維地洛固體分散物或包合物與緩釋輔料混合后，直接壓片、或采用干法制粒壓片、或采用濕法制粒壓片、或制成微丸，最后采用緩釋輔料進(jìn)行包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種卡維地洛的控釋制劑，采用緩釋片芯和片芯外包裹緩釋衣的方法控制藥物的釋放符合零級(jí)釋藥過程。通過采用聚維酮、泊洛沙姆等制備卡維地洛固體分散物、采用β－環(huán)糊精及其衍生物制備包合物的方法，提高卡維地洛的溶解度，從而提高其生物利用度。本發(fā)明的卡維地洛控釋制劑符合零級(jí)釋藥過程，血藥濃度平穩(wěn)、療效持久、避免了普通常釋制劑服用后在血液中的峰谷現(xiàn)象，降低了不良反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1923166SQ200610047650
公開日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2006年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月7日
發(fā)明者何巖 申請(qǐng)人:何巖