專利名稱：一種磺胺米隆外用制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑，涉及抗微生物的外用制劑，尤其涉及一種磺胺米隆的外用無菌制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
燒傷為平、戰(zhàn)時(shí)常見外傷。平時(shí)燒傷發(fā)生率約為外科住院病人的3-5％。在現(xiàn)代戰(zhàn)爭條件下，隨著燃燒武器的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，燒傷的發(fā)生率越來越高。在常規(guī)武器的條件下，根據(jù)近幾次戰(zhàn)爭的統(tǒng)計(jì)，燒傷的發(fā)生率一般在3～16％。如果發(fā)生核武器戰(zhàn)爭，燒傷的發(fā)生率不但大大增加，而且會在短時(shí)間內(nèi)成批發(fā)生。根據(jù)第二次世界大戰(zhàn)期間的統(tǒng)計(jì)，美國在日本廣島，長崎投下的兩顆原子彈，每顆原子彈爆炸燒傷約5萬人，燒傷發(fā)生率約60～80％。因此，做好平、戰(zhàn)時(shí)燒傷的防治工作是很重要的。
磺胺米隆(sulfamylon，SML)又名甲磺滅膿，是對位氨甲基磺胺藥物，因此其抗菌作用不受膿液和壞死組織的影響。對綠膿桿菌、金葡菌及破傷風(fēng)桿菌有效。能迅速滲入創(chuàng)面及焦痂中，并能促進(jìn)創(chuàng)面上皮生長愈合及提高植皮成活率。適用于燒傷和大面積創(chuàng)傷后感染。
患者使用5％磺胺米隆溶液4小時(shí)后，80％的藥物進(jìn)入燒傷組織。使用醋酸磺胺米隆軟膏和溶液，燒傷組織的最高藥物濃度分別在給藥后2小時(shí)和4小時(shí)，兩者的最高濃度相似。醋酸磺胺米隆吸收后很快轉(zhuǎn)化為沒有活性的代謝產(chǎn)物，該代謝產(chǎn)物由腎臟清除。
單劑量口服醋酸磺胺米隆5％溶液2000mg/kg，沒有引起老鼠的死亡和臨床毒性癥狀，安全性好。
綜上所述，磺胺米隆鹽具有起效較快，消除快，且使用較安全的特點(diǎn)，臨床用于燒傷和大面積創(chuàng)傷后感染，抗菌譜較廣。為此開發(fā)這樣一個外用無菌制劑，對燒傷、大面積創(chuàng)傷病人的治療是很有必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種磺胺米隆外用無菌制劑，是由磺胺米隆鹽和/或藥學(xué)上可接受的輔料組成的固體制劑，制劑中含有效成分84.75％～100％的磺胺米隆鹽(重量百分比)。
所用的磺胺米隆鹽為藥學(xué)上可接受的酸根，如鹽酸鹽，醋酸鹽，優(yōu)選醋酸鹽。所用的輔料為氯化鈉、甘露醇、葡萄糖或乳糖等，優(yōu)選氯化鈉。
本發(fā)明的另一個目的是提供磺胺米隆外用無菌制劑的制備方法，通過以下方案實(shí)現(xiàn)1.通過無菌凍干技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)(1)容器中加注射用水至全量的60％，加磺胺米隆鹽和輔料，加熱至80℃，攪拌使溶；(2)加0.1％活性炭，保溫30分鐘；(3)砂芯棒脫炭，加注射用水至全量，中間體檢測；(4)0.22μm膜除菌過濾，灌裝；(5)按設(shè)定的凍干曲線進(jìn)行凍干，壓塞；(6)軋蓋，印字，入庫。
2.通過散劑分裝滅菌技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)(1)磺胺米隆鹽粉碎后過150目篩，稱取處方量待用(以干品計(jì))；(2)輔料經(jīng)粉碎，過150目篩，稱取處方量待用；(3)將以上兩種粉末充分混和；(4)包裝；(5)滅菌至無菌。
3.通過無菌分裝技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)(1)磺胺米隆鹽按溶媒結(jié)晶為無菌原料；在100級潔凈度下粉碎后過150目篩，稱取處方量待用(以干品計(jì))；(2)在100級潔凈度下輔料經(jīng)粉碎后，過150目篩，稱取處方量待用；(3)在100級潔凈度下將以上兩種粉末充分混和；(4)在100級潔凈度下包裝；本發(fā)明的磺胺米隆外用無菌制劑，臨用前用無菌水溶解后配制成5％的溶液再使用?？梢杂脟婌F的方法均勻的噴在傷患處，亦可以在傷患處覆以適當(dāng)大小的消毒雙層脫脂紗布，用藥液充分均勻浸濕紗布(以藥液不溢出為準(zhǔn))，適當(dāng)包扎即可。每6～8小時(shí)換一次紗布，重新浸濕。
本發(fā)明的有益之處是本發(fā)明采用固體制劑，與液體制劑相比，儲存和運(yùn)輸方便，同時(shí)避免了水溶液狀態(tài)下引起的藥物不穩(wěn)定；與軟膏劑相比，制劑配制后的溶液能穿透創(chuàng)面及焦痂組織，抗菌效果更徹底，同時(shí)可以保持創(chuàng)面的清潔，利于后繼的醫(yī)療處理。另外，用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的制劑必須是無菌的，凍干制劑或散劑較易符合無菌要求。


圖1為實(shí)施例1的冷凍干燥曲線。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步的說明。
實(shí)施例1(1)、組成醋酸磺胺米隆125g氯化鈉 22.5g注射用水加至1000ml(2)、制備方法①、容器中加注射用水至全量的60％，加醋酸磺胺米隆和氯化鈉，加熱至80℃，攪拌使溶；②、加0.1％活性炭，保溫30分鐘；③、砂芯棒脫炭，加注射用水至全量，中間體檢測；④、0.22μm膜除菌過濾，灌裝；⑤、按設(shè)定的凍干曲線進(jìn)行凍干，壓塞；⑥、軋蓋，印字，入庫。
(3)、凍干工藝設(shè)備Lyo-4型冷凍干燥機(jī)(上海東富龍科技有限公司)開啟凍干箱，預(yù)冷至-40℃以下，放入樣品，使樣品迅速凍結(jié)至-40℃以下，并維持4hr左右。抽真空0.6小時(shí)，升溫0.5小時(shí)至6℃維持約20hr。繼續(xù)升溫15分鐘至30℃維持3hr。關(guān)閉冷凍干燥機(jī)，樣品出箱，壓蓋，包裝，全過程約為27小時(shí)。凍干曲線參見附圖1。
(4)、工藝的穩(wěn)定性研究照上述處方及凍干工藝，試制樣品一批，用于影響因素試驗(yàn)、水溶液穩(wěn)定性、凍融試驗(yàn)等工藝穩(wěn)定性研究。
①、影響因素試驗(yàn)將樣品進(jìn)行高溫(60℃)、高濕(RH92.5％)、強(qiáng)光(4000Lux)10天影響因素試驗(yàn)，于第5天、10天取樣檢測。
考察指標(biāo)性狀、水分、含量、有關(guān)物質(zhì)、pH值、無菌。結(jié)果參見表1。
表1影響因素試驗(yàn)結(jié)果

影響因素結(jié)果顯示本品在高濕和光照條件下，各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化，高溫10天本品變?yōu)榈S色，但是各項(xiàng)指標(biāo)良好，說明本品在膠塞鋁蓋棕色西林瓶的包裝下穩(wěn)定，初步定包裝為膠塞鋁蓋棕色西林瓶裝；貯藏為遮光，密閉保存。
②、水溶液穩(wěn)定性本品使用時(shí)需用無菌注射用水稀釋至5％濃度，故存在稀釋后溶液的穩(wěn)定性問題。為此，我們對本品5％水溶液分別在室溫放置72小時(shí)，于0、12、24、36、48、60、72、小時(shí)取樣檢測，考察的主要指標(biāo)有pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量。結(jié)果參見表2。
表2水溶液穩(wěn)定性結(jié)果

結(jié)果顯示本品5％水溶液在72小時(shí)內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)良好。
③、凍融試驗(yàn)?zāi)M考察本品在運(yùn)輸和貯藏期間由于溫度變化而可能導(dǎo)致的本品質(zhì)量發(fā)生變化，我們對樣品進(jìn)行了凍融試驗(yàn)研究，凍融試驗(yàn)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)在2～8℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天。對pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌等指標(biāo)進(jìn)行了檢測，結(jié)果與試驗(yàn)前樣品比較，參見表3。
表3凍融試驗(yàn)結(jié)果

本品通過凍融試驗(yàn)研究，各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定，基本可以確定本品在運(yùn)輸和貯藏過程中由于溫度變化而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生變化的可能性不大。
實(shí)施例2(1)、組成醋酸磺胺米隆225g氯化鈉 25g250g(2)、制備方法①、醋酸磺胺米隆粉碎后過150目篩，稱取處方量待用(以干品計(jì))；②、氯化鈉經(jīng)粉碎，過150目篩，稱取處方為待用；③、將以上兩種粉末充分混和；④、包裝；⑤、滅菌至無菌。
實(shí)施例3(1)、組成醋酸磺胺米隆1000g1000g(2)、制備方法①、醋酸磺胺米隆按溶媒結(jié)晶為無菌原料；在100級潔凈度下粉碎后過150目篩，稱取處方量待用(以干品計(jì))；②、在100級潔凈度下氯化鈉經(jīng)粉碎后，過150目篩，稱取處方為待用；
③、在100級潔凈度下將以上兩種粉末充分混和；④、在100級潔凈度下包裝；實(shí)施例4(1)、組成鹽酸磺胺米隆225g甘露醇 25g加水至 1000ml(2)、制備方法①、容器中加注射用水至全量的60％，加鹽酸磺胺米隆和甘露醇，加熱至80℃，攪拌使溶。
②、加0.1％活性炭，保溫30分鐘。
③、砂芯棒脫炭，加注射用水至全量，中間體檢測。
④、0.22μm膜除菌過濾，灌裝。
⑤、按設(shè)定的凍干曲線進(jìn)行凍干，壓塞。
⑥、軋蓋，印字，入庫。
實(shí)施例5(1)、組成醋酸磺胺米隆225g乳糖25g250g①、容器中加注射用水至全量的60％，加醋酸磺胺米隆和乳糖，加熱至80℃，攪拌使溶。
②、加0.1％活性炭，保溫30分鐘。
③、砂芯棒脫炭，加注射用水至全量，中間體檢測。
④、0.22μm膜除菌過濾，灌裝。
⑤、按設(shè)定的凍干曲線進(jìn)行凍干，壓塞。
⑥、軋蓋，印字，入庫。
實(shí)施例6(1)、組成醋酸磺胺米隆225g葡萄糖 25g250g
①、容器中加注射用水至全量的60％，加醋酸磺胺米隆和葡萄糖，加熱至80℃，攪拌使溶。
②、加0.1％活性炭，保溫30分鐘。
③、砂芯棒脫炭，加注射用水至全量，中間體檢測。
④、0.22μm膜除菌過濾，灌裝。
⑤、按設(shè)定的凍干曲線進(jìn)行凍干，壓塞。
⑥、軋蓋，印字，入庫。
實(shí)施例7 外用凍干磺胺米隆皮膚刺激試驗(yàn)摘要外用凍干磺胺米隆溶液(50mg/ml)對家兔完整皮膚和破損皮膚經(jīng)7天給藥無刺激性。
試驗(yàn)?zāi)康挠^察外用凍干磺胺米隆對家兔完整皮膚和破損皮膚的刺激反應(yīng)。
試驗(yàn)材料動物家兔，新西蘭種，雌雄兼用，體重1.6-2.1kg，購自浙江省實(shí)驗(yàn)動物中心，動物合格證號SCXK(浙)2003-0002。
藥物外用凍干磺胺米隆，白色凍干粉，西林瓶封裝，規(guī)格0.5g/瓶，按實(shí)施例1制得，臨用時(shí)每瓶用1 0ml滅菌注射用水溶解；滅菌注射用水，國營張家港市制藥廠生產(chǎn)，批號051022。
試驗(yàn)方法健康新西蘭家兔6只，2雌4雄，體重1.8-2.2kg，背部脊柱兩側(cè)各脫毛約50cm2(5cm×10cm)，24小時(shí)后，隨機(jī)分為2組，每組3只(2雌1雄)，其中1組將去毛部位皮膚消毒后用針頭劃破(呈“#”字形)，至滲血為度，作為破損皮膚組，另1組為完整皮膚組；完整皮膚組與破損皮膚組均在左側(cè)脫毛區(qū)涂抹滅菌注射用水作為對照，右側(cè)分別涂抹外用凍干磺胺米隆，給藥體積均為1ml，給藥次數(shù)為每日1次，連續(xù)7天；末次給藥后24小時(shí)溫水洗去藥物，觀察去除受試物后1、24、48和72小時(shí)涂抹部位紅斑、水腫等刺激反應(yīng)發(fā)生情況并觀察其恢復(fù)過程，按“皮膚刺激反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)”及“皮膚刺激強(qiáng)度評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”(表4、表5)進(jìn)行刺激反應(yīng)評分并評價(jià)受試藥物對皮膚的刺激強(qiáng)度。
表4皮膚刺激反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)

表5皮膚刺激強(qiáng)度評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

試驗(yàn)結(jié)果外用凍干磺胺米隆在家兔完整和破損皮膚上連續(xù)涂抹用藥7天，停藥后各時(shí)段給藥部位皮膚均未見水腫紅斑等刺激反應(yīng)現(xiàn)象，按上述標(biāo)準(zhǔn)評分均為0分，表明外用凍干磺胺米隆對家兔皮膚無刺激性，結(jié)果見表6。
表6外用凍干磺胺米隆皮膚刺激試驗(yàn)評分結(jié)果(平均分值)

N＝3結(jié)論外用凍干磺胺米隆溶液(50mg/ml)對家兔完整皮膚和破損皮膚均無刺激性。
實(shí)施例8 外用凍干磺胺米隆皮膚過敏試驗(yàn)摘要外用凍干磺胺米隆溶液(50mg/ml)對豚鼠皮膚不產(chǎn)生過敏反應(yīng)。
試驗(yàn)?zāi)康挠^察外用凍干磺胺米隆對豚鼠皮膚的過敏反應(yīng)。
試驗(yàn)材料動物DHA系豚鼠，雌雄各半，體重250-300g，購自無錫市惠山江南實(shí)驗(yàn)動物場，動物許可證號SCXK(蘇)2004-0003。
藥物與試劑外用凍干磺胺米隆，白色凍干粉，西林瓶封裝，規(guī)格0.5g/瓶，由杭州茵諾邦醫(yī)藥科技有限公司生產(chǎn)提供，臨用時(shí)每瓶用10ml滅菌注射用水溶解；2.4-二硝基氯苯，上海試劑一廠生產(chǎn)，批號960801，臨用前以丙酮溶解并稀釋成1％作為致敏濃度，0.1％作為激發(fā)濃度；滅菌注射用水，國營張家港市制藥廠生產(chǎn)，批號051022。
試驗(yàn)方法健康DHA系豚鼠24只，雌雄各半，體重250-300g，背部脊柱兩側(cè)各脫毛約3×3cm2，24小時(shí)后，隨機(jī)分為3組，每組8只，雌雄各半，各組分別在左側(cè)脫毛區(qū)涂抹外用凍干磺胺米隆、滅菌注射用水(空白對照組)以及1％的2.4-二硝基氯苯丙酮溶液(陽性對照組)，給藥體積均為0.2ml/只，給藥后6小時(shí)溫水洗去受試物；第7天和第14天同樣方法重復(fù)給藥1次；末次給藥后14天，各組分別在右側(cè)脫毛區(qū)涂抹外用凍干磺胺米隆、滅菌注射用水(空白對照組)以及0.1％的2.4-二硝基氯苯丙酮溶液(陽性對照組)進(jìn)行激發(fā)，給藥體積均為0.2ml/只；激發(fā)6小時(shí)后用溫水洗去受試物，立即觀察，然后于24、48、72小時(shí)再次觀察皮膚過敏反應(yīng)情況，按表7評分標(biāo)準(zhǔn)(1)進(jìn)行過敏反應(yīng)癥狀評分并計(jì)算平均值，按表8致敏率分類判斷致敏強(qiáng)度。
表7皮膚過敏反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)

表8致敏率分類

試驗(yàn)結(jié)果陽性對照組在給予2.4-二硝基氯苯激發(fā)給藥后6、24、48小時(shí)給藥部位皮膚均出現(xiàn)程度不同的紅斑或水腫，過敏反應(yīng)發(fā)生率100％，過敏反應(yīng)平均分值在激發(fā)后6小時(shí)最高，至72小時(shí)已基本恢復(fù)正常。外用凍干磺胺米隆在激發(fā)給藥后6、24、48、72小時(shí)給藥部位皮膚均未出現(xiàn)紅斑或水腫，結(jié)果見表9、表10。
表9外用凍干磺胺米隆皮膚過敏反應(yīng)分值

注N＝8表10外用凍干磺胺米隆皮膚過敏反應(yīng)強(qiáng)度

結(jié)論外用凍干磺胺米隆溶液(50mg/ml)對豚鼠皮膚不產(chǎn)生過敏反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種磺胺米隆外用無菌制劑，其特征是該制劑為無菌的固體制劑，是由磺胺米隆鹽和/或藥學(xué)上可接受的輔料組成，其中含磺胺米隆鹽84.75％～100％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺米隆外用無菌制劑，其特征是所述的磺胺米隆鹽為藥學(xué)上可接受的酸根，選用鹽酸鹽或醋酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的磺胺米隆外用無菌制劑，其特征是磺胺米隆鹽選用醋酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺米隆外用無菌制劑，其特征是制劑所用的輔料選用氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、乳糖中任一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的磺胺米隆外用無菌制劑，其特征是所用的輔料選用氯化鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的磺胺米隆外用無菌制劑的制備方法，其特征是通過無菌凍干技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)(1)容器中加注射用水至全量的60％，加磺胺米隆鹽和輔料，加熱至80℃，攪拌使溶；(2)加0.1％活性炭，保溫30分鐘；(3)砂芯棒脫炭，加注射用水至全量，中間體檢測；(4)0.22μm膜除菌過濾，灌裝；(5)按設(shè)定的凍干曲線進(jìn)行凍干，壓塞；(6)軋蓋，印字，入庫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的磺胺米隆外用無菌制劑的制備方法，其特征是通過散劑分裝滅菌技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)(1)磺胺米隆鹽粉碎后過150目篩；(2)輔料經(jīng)粉碎，過150目篩；(3)將以上兩種粉末充分混和；(4)包裝；(5)滅菌至無菌。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的磺胺米隆外用無菌制劑的制備方法，其特征是通過無菌分裝技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)(1)磺胺米隆鹽按溶媒結(jié)晶為無菌原料；在100級潔凈度下粉碎后過150目篩；(2)在100級潔凈度下輔料經(jīng)粉碎后，過150目篩；(3)在100級潔凈度下將以上兩種粉末充分混和；(4)在100級潔凈度下包裝。
9.權(quán)利要求1所述的磺胺米隆外用無菌制劑，其特征是使用該制劑前用無菌水溶解后配制成5％的溶液再使用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種磺胺米隆外用無菌制劑，是由磺胺米隆鹽和/或藥學(xué)上可接受的輔料組成的固體制劑，制劑中含磺胺米隆鹽84.75％～100％。制劑通過以下方法制備(1)通過無菌凍干方法制備；或(2)通過散劑分裝滅菌方法制備；或(3)通過無菌分裝方法制備。本發(fā)明采用固體制劑，與液體制劑相比，儲存和運(yùn)輸方便，同時(shí)避免了水溶液狀態(tài)下引起的藥物不穩(wěn)定；與軟膏劑相比，制劑配制后的溶液能穿透創(chuàng)面及焦痂組織，抗菌效果更徹底，同時(shí)可以保持創(chuàng)面的清潔，利于后繼的醫(yī)療處理。另外，用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的制劑必須是無菌的，凍干制劑或散劑較易符合無菌要求。
文檔編號A61K9/19GK1843363SQ200610050758
公開日2006年10月11日 申請日期2006年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月12日
發(fā)明者胡鋼亮, 徐洪明, 邵勝榮, 夏亞君, 鄭偉平, 王如偉, 呂慶中 申請人:胡鋼亮