專利名稱：胃痛寧分散片制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種胃痛寧分散片制劑及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
消化性潰瘍主要指發(fā)生在胃和十二指腸球部的慢性潰瘍，為臨床一種常見病、多發(fā)病。中醫(yī)學(xué)無此病名根據(jù)臨床表現(xiàn)、性質(zhì)、部位歸屬于中醫(yī)“胃脘痛”、“吐酸”、“嘈雜”之范疇，由于潰瘍形成原因復(fù)雜，復(fù)發(fā)因素較多，成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究的熱點。胃痛寧片就是在治療胃、十二指腸潰瘍，胃炎等效果比較好的中成藥。但在實際使用過程中，不難發(fā)現(xiàn)，由于受其劑型的限制，片劑溶出度較慢，甚至?xí)绊懫渖锢枚龋黄瑒┎槐阌趦和盎杳曰颊咄谭热秉c。影響藥物的療效，延誤病情。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于，提供一種胃痛寧分散片制劑及其制備方法。本發(fā)明將胃痛寧片改劑制成胃痛寧分散片，在提高藥物的生物利用度的同時，還具有服用方便、吸收快和不良反應(yīng)小等優(yōu)點，可以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題并增加一種胃痛寧的新劑型。
本發(fā)明的技術(shù)方案。胃痛寧分散片，以制取1000片計，它是按下述重量配比的原料再加入輔料制備而成，原料為蒲公英提取物 300g氫氧化鋁300g甘草干浸膏210g天仙子浸膏 25g龍膽粉155g小茴香油4ml輔料為低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、微粉硅膠、硫酸鈣二水物、乙醇。
上述的胃痛寧分散片，輔料用量為低取代羥丙基纖維素55～65g、微晶纖維素190～210g、微粉硅膠8～11g、硫酸鈣二水物85～105g。
上述胃痛寧分散片的制備方法為，具體步驟包括a、制備蒲公英提取物，取蒲公英，用水冷浸兩次，每次24小時，濾過，合并濾液，加飽和石灰水，調(diào)PH值至11-12，靜置12-24小時，收集沉淀物，60℃干燥，即得；b、制備甘草干浸膏，取甘草藥材，潤透，切片，加水煎煮三次，每次2小時，合并煎液，放置過夜使沉淀。取上清液濃縮至稠膏狀，80℃下干燥，粉碎，過篩，即得；c、制備天仙子浸膏，取天仙子粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲濾法，用70％乙醇作溶劑，滲濾后，測定其含量，濃縮至每100g浸膏含莫著堿為0.27-0.33g；d、制備小茴香油，取小茴香，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，即得；e、取蒲公英提取物300g、氫氧化鋁300g、甘草干浸膏210g、天仙子浸膏25g和龍膽粉155g混勻，加入低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和硫酸鈣，充分混勻，加入3/4量的低取代羥丙基纖維素、3/4量的微晶纖維素以及3/4量的硫酸鈣，用90％的乙醇溶液制粒，用切割刀切制成24～30目顆粒，在60～70℃溫度下沸騰干燥，用24～28目篩整粒，再噴入用適量乙醇稀釋的小茴香油，混勻，再加入剩余量的低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和硫酸鈣，以及微粉硅膠和適量硬脂酸鎂，充分混勻，整粒，用φ9.5-10的淺凹沖壓片，或包薄膜衣，包裝，即得胃痛寧分散片。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明是在原胃痛寧片的基礎(chǔ)上，經(jīng)過反復(fù)實驗、對比、歸納、篩選、總結(jié)獲得的新劑型及制備方法。本發(fā)明將胃痛寧片制成分散片，提高了生物利用度，吸收快，達(dá)到患處后迅速崩<p>本發(fā)明的應(yīng)用，其特征是所述蘋果多酚在藥物和/或保健品中的質(zhì)量百分比含量為50％至80％。
本發(fā)明的應(yīng)用，所述“藥物和/或保健品”的含義是，蘋果多酚可以用于制備藥物，也可以用于制備保健品；蘋果多酚制備的制劑，可以作為藥物使用，也可以作為保健品使用。
由于蘋果多酚提取自普通食用水果蘋果，沒有毒，因此可以應(yīng)用于保健品。
本發(fā)明的應(yīng)用，所述保健品包括保健食品，也包括保健藥品。
本發(fā)明的效果選用昆明雌性二級小鼠，體重18-22g，隨機(jī)分為四組。選用含量95％蘋果多酚(其中蘋果原花青素＞60％)。
按蘋果多酚的人體一般的推薦使用量(2400mg/60kg/d)，設(shè)計分高、中、低三個劑量組(三組按比例分別相當(dāng)于人體推薦量的1倍、2倍、5倍)，每組10只。采用藥物水溶液灌胃給藥，每日一次。對照組灌蒸餾水。20天后測定各項免疫指標(biāo)。
結(jié)果1、對小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(DTH)的影響表1 對小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(DTH)的影響

2、對正常小鼠免疫器官(胸腺)指數(shù)的影響表2 對正常小鼠免疫器官(胸腺)指數(shù)的影響實驗例2填充劑的篩選在實驗例1中，雖然在采用優(yōu)質(zhì)的崩解劑后，其崩解時間符合規(guī)定，但由于原處方中多為藥物提取物或干浸膏粉，但中藥提取物一般粘性較大，吸潮性較強(qiáng)，而低取代羥丙基纖維素(L-HPC)具有較強(qiáng)的吸濕性，與藥物混合后，經(jīng)長時間放置會使浸膏粉吸潮性增強(qiáng)，粘性增加而使片劑難崩解，影響藥物在人體內(nèi)的溶出，降低其生物利用度。因此應(yīng)選擇一種填充劑以降低藥材提取物及浸膏粉的吸潮性，便于制粒及降低崩解劑的用量。實驗以L-HPC和MCC聯(lián)用作為崩解劑，為充分考察填充劑對處方的影響，在該實驗中，降低崩解劑用量，以處方成分與輔料按一定的比例加入不同種類相同量的填充劑，經(jīng)制粒、壓片，以崩解時間為考察指標(biāo)，實驗結(jié)果見表3
表3填充劑的選擇

實驗結(jié)果表明，硫酸鈣在與處方成分混勻，制粒壓片后，其崩解時間最短，對片劑的硬度，片重差異等影響較小。
實驗例3 其它附加劑的選擇在制粒壓片時，為改善顆粒的流動性，可考慮加入助流劑。經(jīng)過預(yù)實驗，得出采用微粉硅膠作為助流劑，不僅可有效的改善顆粒的流動性，同時硅膠表面的硅醇基，使其具有強(qiáng)極性和親水性，有利于水分的透入，有助于片劑的崩解。在處方與輔料比例恒定的情況下，將藥物提取物及浸膏粉直接加入等量的上述崩解劑(低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素)和不同比例的微粉硅膠，制粒，壓片，以可壓性作為考察指標(biāo)，實驗結(jié)果見表4表4微粉硅膠的用量

實驗結(jié)果可見，采用總量的0.8％與1.0％的微粉硅膠，得到的顆?？蓧盒跃^好。由于使用微粉硅膠達(dá)總量的0.8％時，其可壓性較好，因此以加入總量0.8％的微粉硅膠為佳。
由于本品分散于水中后，即形成粘稠狀混懸液，故不用再加助懸劑。
實驗例4 輔料用量的配比篩選實驗方法確定輔料的種類之后，為了保證分散片的質(zhì)量，并使其質(zhì)量更為優(yōu)良，對各種輔料的用量及配比進(jìn)行篩選。經(jīng)過多次預(yù)實驗，采用輔料內(nèi)加外加相結(jié)合的方法，其比例為，內(nèi)加∶外加＝3∶1，選用濕法制粒，制成24-30目顆粒，用24-28目的篩網(wǎng)整粒，以總量0.8％的微粉硅膠為助流劑，適量的硫酸鈣(CaSO4·2H2O)為填充劑，以崩解時間(s)為指標(biāo)，選擇微晶纖維素(MCC)和低取代羥丙基纖維素(L-HPC)做聯(lián)合崩解劑，以所占藥粉的百分比為影響因素，進(jìn)行正交試驗設(shè)計。因素水平表見表5，結(jié)果見表6，方差分析見表7表5分散片處方中崩解集優(yōu)選因素水平表

表6正交實驗結(jié)果

表7方差分析表

分析結(jié)果表明，A、B兩因素的影響順序為A＞B，即影響分散片的崩解時間的主要影響因素為低取代羥丙基纖維素(L-HPC)的加入，最佳提取工藝為A2B3，即使用藥粉量6％的低取代羥丙基纖維素(L-HPC)與藥粉量20％的微晶纖維素(MCC)聯(lián)用，以內(nèi)外加法3∶1，濕法制粒，制成24-30目顆粒，用24-28目的篩網(wǎng)整粒，以總量0.8％的微粉硅膠為助流劑，適量的硫酸鈣(CaSO4·2H2O)為填充劑進(jìn)行制備。
方法同上，以優(yōu)選出來的崩解劑加入制粒，考察填充劑硫酸鈣(CaSO4·2H2O)的用量對分散片可壓性的影響。為排除一些人為主觀上的影響，同時考慮到顆粒流動性、顆粒的粒度、片子的外觀、片重差異、硬度等都是影響片劑可壓性的因素或片劑的可壓性對整個片劑質(zhì)量的影響，故我們擬訂了一份可壓性的指標(biāo)評價細(xì)則可壓性好休止角α＜45°；顆粒粒度20-60目重量百分比＞70％；片子外觀完整、光潔；片重差異符合《中國藥典》2005年版一部規(guī)定；片子硬度＞5Kg。
可壓性較好休止角45°＜α＜50°；顆粒粒度20-60目重量百分比60％～70％；片子外觀完整、光潔；片重差異符合《中國藥典》2005年版一部規(guī)定；片子硬度4Kg～5Kg。
可壓性一般休止角50°＜α＜55°；顆粒粒度20-60目重量百分比50％～60％；片子外觀完整、但光潔度差；片重差異符合《中國藥典》2005年版一部規(guī)定；片子硬度3Kg～4Kg。
可壓性較差休止角55°＜α＜60°；顆粒粒度20-60目重量百分比40％～50％；片子外觀不夠完整；片重差異較大；片子硬度＜3Kg。
可壓性差休止角α＞60°；顆粒粒度20-60目重量百分比＜40％；片子外觀不夠完整；片重差異大；片子硬度＜3Kg。
實驗結(jié)果見表8表8填充劑硫酸鈣用量的篩選

根據(jù)可壓性指標(biāo)的評價，可看出總量的8％、12％的硫酸鈣(CaSO4·2H2O)均能使分散片的可壓性達(dá)到較好的標(biāo)準(zhǔn)，符合分散片的規(guī)定，考慮經(jīng)濟(jì)成本問題，選用總量8％的硫酸鈣(CaSO4·2H2O)來進(jìn)行填充，由于硫酸鈣二水物在高溫下會失去其結(jié)晶水，而導(dǎo)致其在遇水后發(fā)生硬結(jié)，所以在進(jìn)行干燥時應(yīng)控制其溫度在70℃以下。
實驗例5成型工藝研究經(jīng)過大量預(yù)實驗的結(jié)果整理，本申請人發(fā)現(xiàn)，該分散片采用濕顆粒法制片，得到的分散片質(zhì)量好、崩解快，且工藝穩(wěn)定。
1.粘合劑的篩選取蒲公英提取物300g，氫氧化鋁300g，甘草干浸膏210g，天仙子浸膏25g，龍膽粉155g混勻，加入優(yōu)選的處方配比輔料，充分混勻，分別用不同濃度的乙醇溶液制粒，用切割刀切制成24～30目顆粒，在60～70℃溫度下沸騰干燥，用24～28目篩整粒，再噴入用適量乙醇稀釋的小茴香油，混勻，再加入上述優(yōu)選的處方配比輔料(其中內(nèi)外加按3∶1的比例加入)，充分混勻，整粒，壓片，測定崩解時間，結(jié)果見表9表9粘合劑的篩選

結(jié)果表明，90％的乙醇溶液制粒最佳。
2.崩解劑內(nèi)外加法比例篩選在對濕法制粒中崩解劑的不同加入方法進(jìn)行考察時發(fā)現(xiàn)，采用輔料內(nèi)外加法得到的分散片，其崩解迅速、溶出完全。由于內(nèi)外加時的處方輔料配比對分散片的崩解有影響，本申請人通過大量實驗考察了內(nèi)外加時處方輔料的最佳配比，具體實施方案為取蒲公英提取物300g，氫氧化鋁300g，甘草干浸膏210g，<p>表2殺蟲活性初篩測試結(jié)果

X為先導(dǎo)化合物(商品名稱為S-1812)其結(jié)構(gòu)式為

殺蟲活性在90％以上的化合物II、V、VI、VII，X進(jìn)入下一階段復(fù)篩試驗。
對化合物II、V、VI、VII，X殺蟲活性進(jìn)行復(fù)篩試驗，試驗的害蟲為粘蟲、小菜蛾不施藥為空白對照，對照藥物為高效氯氰，施藥一天和兩天后，按害蟲死亡比例計算殺蟲活性，測試結(jié)果見表3及表4所示。
表3殺蟲活性復(fù)篩測試結(jié)果(對粘蟲)

外量化指標(biāo)是溶出度，在滿足《中國藥典》規(guī)定的3分鐘崩解時限要求的基礎(chǔ)上，應(yīng)對其溶出度進(jìn)行考察和控制，保證藥物體內(nèi)體外性能的一致性。
照《中國藥典》2005年版二部附錄XC溶出度測定法項下第一法進(jìn)行測定，溶解介質(zhì)選用新鮮去空氣的蒸餾水，并與普通胃痛寧片進(jìn)行比較，以溶出百分率為指標(biāo)，結(jié)果見表12表12胃痛寧分散片和普通胃痛寧片溶出度的比較

結(jié)果表明，分散片的溶出度優(yōu)于普通片劑。
實驗例7根據(jù)優(yōu)選的最佳輔料用量及配比和最優(yōu)的濕法內(nèi)外加法進(jìn)行制備，分別制備三批胃痛寧分散片，考察其工藝的穩(wěn)定性。
根據(jù)分散片的制備方法重復(fù)制備三批胃痛寧分散片，按照《中國藥典》2005年版二部片劑項下分散片相應(yīng)的質(zhì)量要求測定其崩解度，結(jié)果見表13表13三批胃痛寧分散片各項下比較

可見，該工藝穩(wěn)定可行，所得分散片符合《中國藥典》2005年版二部規(guī)定。
本申請人在研制過程中發(fā)現(xiàn)崩解劑種類的選擇及用量，溶脹劑種類的選擇及用量，以及其他輔料的選擇及用量，顆粒粒度的大小，輔料加入方法的選擇(內(nèi)加、外加、內(nèi)外加)，薄膜包衣技術(shù)等均會直接影響本產(chǎn)品的質(zhì)量，例如崩解劑的種類及用量，根據(jù)藥物自身的性質(zhì)選擇合適的優(yōu)質(zhì)崩解劑，否則很難達(dá)到崩解要求，同時還應(yīng)注意各種崩解劑的優(yōu)勢，找尋不同崩解劑聯(lián)用的適宜比例，并采用合適的加入方法，最大限度的提高分散片的崩解度。本申請人通過實驗發(fā)現(xiàn)本產(chǎn)品采用崩解劑聯(lián)用較單獨使用一種崩解劑，其崩解的時間可大大提高；而相同2種崩解劑聯(lián)用時，其配比不同對崩解時間也有較為顯著的影響。本申請人通過對崩解劑篩選的研究實驗發(fā)現(xiàn)采用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)與微晶纖維素(MCC)聯(lián)用，并調(diào)整比例使其崩解時間最快，符合《中國藥典》2005年版二部要求。本申請人通過大量的實驗研究選用了輔料內(nèi)外加法的濕法制粒壓片包衣技術(shù)，其中內(nèi)加時加入藥粉量4.5％的低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、藥粉量15％的微晶纖維素(MCC)作為崩解劑，以及總量6％的硫酸鈣(CaSO4·2H2O)作為填充劑，充分混勻，用90％的乙醇溶液制粒，經(jīng)整粒，用切割刀切制成24～30目顆粒，在60～70℃溫度下沸騰干燥，用24～28目篩整粒，再噴入用適量乙醇稀釋的小茴香油，混勻；外加時所則加入藥粉量的1.5％的低取代羥丙基纖維素(L-HPC)，藥粉量5％的微晶纖維素(MCC)，總量2％的硫酸鈣(CaSO4·2H2O)，以及總量0.8％的微粉硅膠，充分混勻，整粒，壓片，包薄膜衣，即得。
具體實施例方式
本發(fā)明的實施例。胃痛寧分散片，按照下述重量配比的原料制備，原料藥蒲公英提取物 300g氫氧化鋁 300g甘草干浸膏 210g天仙子浸膏25g龍膽粉 155g小茴香油 4ml輔料和輔料用量為低取代羥丙基纖維素60g、微晶纖維素200g、微粉硅膠10g、硫酸鈣二水物100g。
將以上原料、輔料按濕法制粒工藝中的內(nèi)外加法制備成胃痛寧分散片。
制備步驟
a.蒲公英提取物的制備，取蒲公英一定量，用水冷浸兩次，每次24小時，濾過，合并濾液，加飽和石灰水，調(diào)PH值至11-12，靜置12-24小時，收集沉淀物，60℃干燥，即得。
b.甘草干浸膏的制備，取甘草藥材，潤透，切片，加水煎煮三次，每次2小時，合并煎液，放置過夜使沉淀；取上清液濃縮至稠膏狀，80℃下干燥，粉碎，過篩，即得。
c.天仙子浸膏的制備，取天仙子粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲濾法(《中國藥典》2005年版一部附錄IO)，用70％乙醇作溶劑，滲濾后，測定其含量，濃縮至每100g浸膏含莫著堿為0.27-0.33g。
d.小茴香油的提取，取小茴香，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，即得。
e.按給定的重量組份配比取原料，按下述步驟制備胃痛寧分散片取蒲公英提取物300g，氫氧化鋁300g，甘草干浸膏210g，天仙子浸膏25g，龍膽粉155g混勻，加入3/4量的低取代羥丙基纖維素、3/4量的微晶纖維素以及3/4量的硫酸鈣，充分混勻，用90％的乙醇溶液制粒，用切割刀切制成24～30目顆粒，在60～70℃溫度下沸騰干燥，用24～28目篩整粒，再噴入用適量乙醇稀釋的小茴香油，混勻，再加入剩余量的低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、微晶纖維素(MCC)和硫酸鈣(CaSO4·2H2O)，以及10g的微粉硅膠和適量硬脂酸鎂，充分混勻，整粒，用φ9.5-10的淺凹沖壓片，得到1000片胃痛寧分散片，或包薄膜衣，包裝，即得?？诜?，一次3片，一日2～3次。
權(quán)利要求
1.一種胃痛寧分散片，其特征在于，以制取1000片計，它是按下述重量配比的原料再加入輔料制備而成，原料為蒲公英提取物 300g 氫氧化鋁300g甘草干浸膏210g 天仙子浸膏 25g龍膽粉155g 小茴香油4ml輔料為低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、微粉硅膠、硫酸鈣二水物、乙醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃痛寧分散片，其特征在于，輔料用量為低取代羥丙基纖維素55～65g、微晶纖維素190～210g、微粉硅膠8～11g、硫酸鈣二水物85～105g。
3.如權(quán)利要求1或2所述的胃痛寧分散片的制備方法，其特征在于，具體步驟包括a、制備蒲公英提取物，取蒲公英，用水冷浸兩次，每次24小時，濾過，合并濾液，加飽和石灰水，調(diào)PH值至11-12，靜置12-24小時，收集沉淀物，60℃干燥，即得；b、制備甘草干浸膏，取甘草藥材，潤透，切片，加水煎煮三次，每次2小時，合并煎液，放置過夜使沉淀，取上清液濃縮至稠膏狀，80℃下干燥，粉碎，過篩，即得；c、制備天仙子浸膏，取天仙子粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲濾法，用70％乙醇作溶劑，滲濾后，測定其含量，濃縮至每100g浸膏含莫著堿為0.27-0.33g；d、制備小茴香油，取小茴香，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，即得；e、取蒲公英提取物300g、氫氧化鋁300g、甘草干浸膏210g、天仙子浸膏25g和龍膽粉155g混勻，加入低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和硫酸鈣，充分混勻，加入3/4量的低取代羥丙基纖維素、3/4量的微晶纖維素以及3/4量的硫酸鈣，用90％的乙醇溶液制粒，用切割刀切制成24～30目顆粒，在60～70℃溫度下沸騰干燥，用24～28目篩整粒，再噴入用適量乙醇稀釋的小茴香油，混勻，再加入剩余量的低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和硫酸鈣，以及微粉硅膠，充分混勻，整粒，用φ9.5-10的淺凹沖壓片，或包薄膜衣，包裝，即得胃痛寧分散片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種胃痛寧分散片制劑及其制備方法。該藥物以蒲公英提取物、氫氧化鋁、甘草干浸膏、天仙子浸膏、龍膽粉和小茴香油為原料加適當(dāng)輔料制成。本發(fā)明是在原胃痛寧片的基礎(chǔ)上，經(jīng)過反復(fù)實驗、對比、歸納、篩選、總結(jié)獲得的新劑型及制備方法。本發(fā)明的分散片在兼具口服片劑和口服液體制劑優(yōu)點的同時，還具備穩(wěn)定性好、便于攜帶、服用方便等優(yōu)點，使胃痛寧作為一個解決胃部疼痛的藥物來發(fā)揮其療效達(dá)到一個更快、更高效的作用。同時作為分散片該藥物可吞服、咀嚼，也可置于水中分散后單獨服用，尤其適合老人、幼兒和吞服固體困難的患者使用，擴(kuò)大了藥物的使用面。
文檔編號A61P1/00GK1861147SQ200610050990
公開日2006年11月15日 申請日期2006年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月29日
發(fā)明者姜偉 申請人:貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥有限公司