專利名稱：3－取代－2－芳基取代－5－(3,4,5－三烷氧基苯基)－1,3,4－噁二唑衍生物及制備方 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是具有抗腫瘤作用的藥物3-取代-2-芳基取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來1，3，4-噁二唑類化合物因具有廣泛的生物活性如殺蟲、殺菌、抗癌、消炎等，因而備受人們的關(guān)注[如文獻(xiàn)1.Chai，B.；Cao，S.；Liu，H.D.；Song，G.H.；Qian X H.Heterocyclic Communications，2002，8(6)，601；2.Hui，X.P.；Chu，C.H.；Zhang，Z..；Wang，Q.；Zhang，Q.India J Chem Soc，2003，41B，2176.3.Abdel，K.M.；Mohga，M.E.；Nasser，S.A.Molecules，2003，8，744；4.Burbuliene，M.M.；Udrenaite，E.；Gaidelis，P.；Vainlavicius，P.Polish JChem，2002，76，557；5.李黔柱，宋寶安，陳江，劉杰，楊松，胡德禹，金林紅，農(nóng)藥.2005，44(12)，538.]。
另外以沒食子酸為原料合成出異黃酮類衍生物已有一些用作抗癌、抗氧化劑的報(bào)道。例如三甲氧啉和3，4，5-三甲氧基苯甲酰茄呢基胺可治療心臟病、抗癌及抗?jié)兊萚文獻(xiàn)1.趙瑾，宋金勇.應(yīng)用化學(xué)2003，20(1)，95；2.Sopalvida-Boza，S.；Walizei，G.H.；Rezendo，M.C.；Vasquez，Y.；Mascayano C.；Mejias L.Synth.Commun.2001，31，1933.]。
1998年陳寒松等人用5-吡唑甲酸和5-吡唑甲酰肼，采用一鍋法，回流6小時(shí)得兩個(gè)化合物，收率為55％～60％。采用活體小株法作殺菌試驗(yàn)，結(jié)果表明1b(X＝Cl，X’＝H)在0.05％濃度下對(duì)水稻紋枯病菌(Rhizoctonia solani)的抑制率為70％。2000年，又將吡唑基、烷硫基引入1，3，4-噁二唑，合成了新型化合物2，合成收率為70％～80％。用多菌靈(Carbendazim)作對(duì)照藥劑，在100ppm濃度下進(jìn)行了抑菌活性測(cè)試，結(jié)果表明取代基改變對(duì)化合物生物活性影響較大。其中，化合物2(R＝Me，X＝Cl)對(duì)水稻紋枯病(ricesheath blight)的抑制率為80％。[文獻(xiàn)1.陳寒松，李正名.2，5-二吡唑基-1，3，4-噁二唑的一鍋煮法合成及生物活性[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，1998，19(4)572-573；2.Chen H S，Li Z M，Han Y F.Synthesis and fungicidalactivity against Rhizoctonia solani of 2-alkyl(alkylthio)-5-pyrazolyl-1，3，4-oxadiazoles(thiadiazoles)[J].J.Agric Food Chem，2000，485312-5315.]2004年胡國強(qiáng)等人以煙酸為起始原料，經(jīng)過酯化，肼化，再與CS2/KOH作用，閉環(huán)合成了5-(吡啶-3-基)1，3，4-噁二唑-2-硫醇。在pH＝6及氯乙酸適當(dāng)過量的條件下，此化合物很容易與氯乙酸在碳酸氫鈉的醇溶液中反應(yīng)，在POCl3作用下，再與芳酰肼環(huán)合得目標(biāo)化合物。在0.1mg/L藥劑濃度下，化合物j(Ar＝p-CH3C6H4)對(duì)金黃色葡萄球菌(S.aureus)的抑制活性與參照藥劑諾氟沙星(NF)相當(dāng)。化合物f(Ar＝m-O2NC6H4)、i(Ar＝4-pyridyl)對(duì)格蘭氏大腸埃希氏菌(E.coli)的抑制活性與諾氟沙星相當(dāng)。[文獻(xiàn)胡國強(qiáng)，許秋菊，劉寶，等.2-(3-吡啶)-5-{[(5-芳基-1，3，4-噁二唑-2-基)亞甲基]硫代)-1，3，4-噁二唑的合成及抗菌活性[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2004，39(4)263-265.]2000年E1-masry等合成了含苯并咪唑母核的1，3，4-噁二唑新化合物，合成收率為86％。用濾紙片法(disk diffusion method)進(jìn)行了抑菌活性測(cè)試。結(jié)果表明在600μg/disk時(shí)，新化合物對(duì)金黃色葡萄球菌(B.cereus)的抑制率與對(duì)照藥氨芐氰(Ampicelline)、慶大霉素(Gentamycine)相當(dāng)，抑菌直徑大于12毫米。[文獻(xiàn)Afaf H，F(xiàn)ahmy H H，Ali Abdelwahed S H.Synthesis andantimicrobial activity of some new benzimidazole derivatives[J].Molecules，2000，51429-1438]2002年Maslat等以二酰肼化合物為起始原料，在氫氧化鉀的乙醇溶液中與二硫化碳作用，生成含雙噁二唑環(huán)的新化合物，其在450μg/ml濃度下進(jìn)行了抑菌活性測(cè)試，結(jié)果表明此化合物對(duì)枯草桿菌(B.subtilis)、白色念珠菌(C.albicans)有活性，對(duì)格蘭氏大腸埃希氏菌(E.coli)無活性。[文獻(xiàn)Ahmed O Maslat，Mahmud Abussaud，Hasan Tashtoush，et al.Synthesis，antibacterial，antifungal and genotoxic activity of bis-1，3，4-oxadiazolederivatives[J].Pol.J.Pharmacol，2002，5455-59]2003年khan等分別以水楊醛、1，3-苯二酚為起始原料，經(jīng)兩條路線合成了含吡喃酮的1，3，4-噁二唑新化合物。目標(biāo)化合物的合成收率為40％～60％。采用管碟法(cup-plate method)在100μg/ml濃度下進(jìn)行了抑菌活性測(cè)試，結(jié)果表明部分化合物對(duì)格蘭氏大腸埃希氏菌(E.coli)有較強(qiáng)的活性，抑菌直徑為18～19mm(對(duì)照藥Norfloxacin為28mm)。[Khan M S Y，Akhtar M.Synthesis of some new 2，5-disubsituted 1，3，4-oxadiazolederivatives and their biological activity[J].Indian Journal of Chemistry，42B(4)900-904]Yan Zhang等從1，2，3-三唑甲酰肼出發(fā)，在水相(不加PTC)中合成了系列含1，2，3-三唑環(huán)的1，3，4-噁二唑類化合物，合成收率為72％～75％。采用管碟法(cup-plate method)，在100μg/mL濃度下進(jìn)行了抑菌活性測(cè)試。結(jié)果表明對(duì)格蘭氏大腸埃希氏菌(E.coli)，兩個(gè)化合物的抑菌直徑大于17mm；對(duì)銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)，四個(gè)化合物的抑菌直徑大于17mm；對(duì)金黃色葡萄球菌(S.aureus)，一個(gè)化合物的抑菌直徑大于17mm。[文獻(xiàn)ZhangY，Qiao R Z，Xu P F，et al.Synthesis and antibacterial activities of2-(1-aryl-5-methyl-1，2，3-triazol-4-yl)-1，3，4-oxadiazole derivatives[J].Journalof the Chinese Chemical Society，2002，49369-373]Sandeep Jain等設(shè)計(jì)合成了系列2-位為芳甲酰硫代的1，3，4-噁二唑化合物，合成收率為81％～85％。以諾氟沙星(Norfloxacin)為對(duì)照，目標(biāo)化合物對(duì)大腸埃希氏菌(E.coli)，痢疾志賀菌(S.dysenteriae)、金黃色葡萄球菌(S.aureas)和枯草桿菌(B.subtilis)進(jìn)行了抑菌活性測(cè)試，結(jié)果表明其中一化合物具有較好抑菌活性。[文獻(xiàn)Sandeep Jain，Pradeep Mishra.Synthesis and antibacterial activity of 5-aryl-2-acyl thio-1，3，4-oxadiazoles[J].Indian Journal of Heterocyclic Chemistry，2004，13April-June307-310]近年來，發(fā)明者研究小組為了尋找高效抗癌活性新化合物，以原有沒食子酸衍生化的合成為工作基礎(chǔ)，分子中引入噁二唑基團(tuán)，設(shè)計(jì)與合成了3-取代-2-芳基取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑類化合物，開展具有抗癌活性雜環(huán)新化合物設(shè)計(jì)、合成與生物篩選。

發(fā)明內(nèi)容
以原有的工作為基礎(chǔ)，衍生設(shè)計(jì)和合成一類新型3-取代-2-芳基取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑類化合物，進(jìn)行抗癌藥物創(chuàng)制研究。其結(jié)構(gòu)通式如下 式中R1為C1-6烷基；R2為C5-14的芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個(gè)選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)羥基，(2)鹵原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺?；?v)C2-6鏈烯基磺?；?，(vi)C2-6鏈炔基磺?；?vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺?；?11)C2-6鏈烯基磺?；?，(12)C2-6鏈炔基磺?；?，(13)C1-6烷基亞磺?；?，(14)C2-6鏈烯基亞磺?；?15)C2-6鏈炔基亞磺?；?，(16)甲?；?17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基。
R3為被取代的羰基、硫羰基、砜基、亞砜基、磺酰基、亞磺酰基，其中被取代部分取代基選自(i)C1-10烷基，(ii)氨基，(iii)C1-10烷基氨基，(iv)C1-10烷基氧基，(v)C1-10烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代，(vii)氫，(viii)C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烯氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代。
以上所述的一種用于抗腫瘤作用的藥物，其化合物通式中R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。
以上所述的一種用于抗腫瘤作用的藥物，其化合物通式中R2為苯基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、異喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述環(huán)狀基團(tuán)可被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代基所取代，(5)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代基所取代。
以上所述的一種用于抗腫瘤作用的藥物，其化合物通式中R2為2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二甲氧基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3，5-二氯苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基。
以上所述的一種用于抗腫瘤作用的藥物，其化合物通式中R3為乙酰基、丙?；惐；?、硫代乙酰基、硫代丙酰基、硫代異丙酰基。
本發(fā)明內(nèi)容中，C1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、叔己基、新己基。
本發(fā)明內(nèi)容中，C2-6鏈烯基可為乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(雙鍵在1位、2位或3位)、異丁烯基(雙鍵在1位或2位)、戊烯基(雙鍵在1位、2位、3位或4位)、異戊烯基(雙鍵在1位、2位或3位)、新戊烯基(雙鍵在1位或2位)、己烯基(雙鍵在1位、2位、3位、4位或5位)、異己烯基(雙鍵在1位、2位、3位或4位)、新己烯基(雙鍵在1位、2位或3位)。
本發(fā)明內(nèi)容中，C2-6鏈炔基可為乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁鍵在1位、2位或3位)、異丁炔基(叁鍵在1位或2位)、戊炔基(叁鍵在1位、2位、3位或4位)、異戊炔基(叁鍵在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁鍵在1位或2位)、己炔基(叁鍵在1位、2位、3位、4位或5位)、異己炔基(叁鍵在1位、2位、3位或4位)、新己炔基(叁鍵在1位、2位或3位)。
本發(fā)明內(nèi)容中，鹵原子可為氟、氯、溴、碘。
本發(fā)明內(nèi)容中，可為一種藥物組合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物，其用途是作為活性成分也可作為治療和預(yù)防各種良性或惡性腫瘤。其中所述腫瘤包括前列腺癌、白血病、皮膚癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、淋巴癌、大腸癌、鼻咽癌、口腔癌，其中特別是指前列腺癌、胃癌和乳腺癌。
本發(fā)明是以3，4，5-三烷氧基苯甲酰肼、芳香醛、酸酐為原料，經(jīng)二步合成，合成路線如下 其中R1、R2、R3如前所述，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、無水乙醇、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、二甲亞砜、環(huán)己烷、正己烷或其混合物。
第一步取代芳醛-3，4，5-三烷氧基苯甲酰腙的合成在帶有回流裝置的三口園底燒瓶中投入3，4，5-三烷氧基苯甲酰肼、芳香醛、溶劑，加熱回流，0.5-5h反應(yīng)完畢，即為取代芳醛-3，4，5-三烷氧基苯甲酰腙。
本步驟適用于所有上述取代芳醛-3，4，5-三烷氧基苯甲酰腙的合成。
第二步3-取代-2-芳基取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成將第一步的產(chǎn)物溶于酸酐中，攪拌回流條件下反應(yīng)0.5-5h，倒入碎冰中，過夜，抽濾，水洗，干燥，粗產(chǎn)品用丙酮-水重結(jié)晶，得白色固體，即為3-取代-2-芳基取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑。
本步驟適用于所有上述3-取代-2-芳基取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一、3-乙酰基-2-(2-氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為a)(1)2-氟苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成在帶有回流裝置的50mL三口園底燒瓶中投入3，4，5-三甲氧基苯甲酰肼2mmol和10mL無水乙醇，攪拌，加熱，當(dāng)全部溶解后加入2mmol 2-苯甲醛，加熱回流30min，冷卻后抽濾，乙醇～DMF重結(jié)晶，得到中間體2-氟苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙無色晶體，產(chǎn)率81.4％，m.p.173～174℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.722(s，3H，OCH3)，3.860(s，6H，2OCH3)，7.250～7.973(m，6H，Ar-H)，8.705(s，1H，N＝CH)，11.847(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ162.8，162.3，153.9，140.8，132.3，128.5，126.6，125.3，122.2，116.4，105.5，60.4，56.4；IR(KBr)v3200，3040，1645，1558，1120cm-1.Anal.calcd for C17H17FN2O4C 61.44，H 5.16，N 8.43；found C 61.22，H 5.14，N8.36.
(2)3-乙?；?2-(2-氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成將第一步的產(chǎn)物1mmol，加入5mL乙酸酐，攪拌回流條件下反應(yīng)2h，倒入碎冰中，過夜，抽濾，水洗，干燥，粗產(chǎn)品用丙酮-水重結(jié)晶，得白色固體，即為3-乙酰基-2-(2-氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑白色固體，產(chǎn)率71.5％，m.p.138～140℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.253(s，1H，CH3)，3.775(s，3H，OCH3)，3.858(s，6H，2OCH3)，7.134(s，1H，CH)，7.194～7.522(m，6H，Ar-H)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.4，155.6，142.1，132.9，132.8，130.0，129.9，125.4，125.4，124.9，124.8，120.4，116.8，104.8，89.3，21.2；IR(KBr)v3010，1658，1581，977cm-1；Anal.calcd forC19H19FN2O5C 60.96，H 5.12，N 7.48；found C 60.74，H 4.95，N 7.37.。
實(shí)施例二、3-乙?；?2-(3-氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為b)(1)3-氟苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氟苯甲醛換為3-氟苯甲醛，得到中間體3-氟苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙無色晶體，產(chǎn)率69.4％，m.p.147～149℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.720(s，3H，OCH3)，3.856(s，6H，2OCH3)，7.234～7.582(m，6H，Ar-H)，8.465(s，1H，N＝CH)，11.833(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.6，152.7，146.3，140.5，136.9，136.8，131.0，130.9，128.3，123.4，116.9，116.7，113.1，112.8，105.2，60.1，56.0；IR(KBr)v3184，3024，1645，1568，1120cm-1；Anal.calcd for C17H17FN2O4C 61.44，H5.16，N 8.43；found C 61.30，H 5.13，N 8.34.
(2)3-乙?；?2-(3-氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成，得到3-乙?；?2-(3-氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑白色固體，產(chǎn)率62.9％，m.p.140～141℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.266(s，1H，CH3)，3.709(s，3H，OCH3)，3.814(s，6H，2OCH3)，7.061(s，1H，CH)，7.183～7.504(m，6H，Ar-H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.9，154.5，140.6，139.2，139.2，131.1，122.7，119.0，116.9，116.7，113.8，113.5，103.8，91.0，60.2，56.0，21.2；IR (KBr)v3001，1664，1583，1006cm-1；Anal.calcd for C19H19FN2O5C 60.96，H 5.12，N 7.48；found C 61.09，H 5.12，N 7.46.
實(shí)施例三、3-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為c)(1)4-氟苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氟苯甲醛換為4-氟苯甲醛，得到中間體4-氟苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙無色晶體，產(chǎn)率71.4％，m.p.179～181C；1H NMR(DMSO-d6)δ3.769(s，3H，OCH3)，3.864(s，6H，2OCH3)，7.157～7.791(m，6H，Ar-H)，8.461(s，1H，N＝CH)，11.247(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ165.7，163.2，154.1，147.1，132.1，130.1，130.0，129.5，116.5，116.3，105.9，60.5，56.4；IR(KBr)v3200，3010，1643，1546，1128cm-1；Anal.calcd for C17H17FN2O4C 61.44，H 5.16，N 8.43；found C61.21，H 5.03，N 8.33.
(2)3-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成，得到3-乙?；?2-(4-氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑白色固體，產(chǎn)率67.5％，m.p.134～136℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.253(s，3H，CH3)，3.709(s，3H，OCH3)，3.810(s，6H，2OCH3)，7.052(s，1H，CH)，7.173～7.541(m，6H，Ar-H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.7，154.5，153.2，140.6，133.0，129.1，129.0，119.0，115.9，115.6，103.8，91.3，60.2，56.0，21.2；IR(KBr)v3064，1660，1585，1004cm-1；Anal.calcdfor C19H19FN2O5C 60.96，H 5.12，N 7.48；found C 60.82，H 5.14，N 7.45.
實(shí)施例四、3-乙酰基-2-(2-三氟甲基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為d)(1)2-三氟甲基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氟苯甲醛換為2-三氟甲基苯甲醛，得到中間體2-三氟甲基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙無色晶體，產(chǎn)率81.3％，m.p.214～216℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.777(s，3H，OCH3)，3.867(s，6H，2OCH3)，7.331～8.319(m，6H，Ar-H)，8.777(s，1H，N＝CH)，11.547(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ154.2，143.3，133.5，133.3，130.6，129.2，128.5，128.2，127.9，126.6，126.5，123.9，106.1，60.5，56.5；IR(KBr)v3180，3040，1647，1548，1124cm-1；Anal.calcd for C18H17F3N2O4C 56.55，H4.48，N 7.33；found C 56.52，H 4.22，N 7.30.
(2)3-乙?；?2-(2-三氟甲基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成，得到3-乙?；?2-(2-三氟甲基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑白色固體，產(chǎn)率66.5％，m.p.226～227℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.317(s，3H，CH3)，3.762(s，3H，OCH3)，3.845(s，6H，2OCH3)，7.107(s，1H，CH)，7.402～7.874(m，6H，Ar-H)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.7，155.4，154.5，135.7，134.0，131.1，128.5，127.2，127.1，126.4，126.2，104.9，89.6，60.6，56.4，21.2；IR(KBr)v3010，1662，1583，983cm-1；Anal.calcd for C20H19F3N2O5C 56.60，H 4.51，N 6.60；found C 56.43，H 4.30，N6.51.
實(shí)施例五、3-乙?；?2-(3-三氟甲基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為e)
(1)3-三氟甲基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氟苯甲醛換為3-三氟甲基苯甲醛，得到中間體3-三氟甲基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙無色晶體，產(chǎn)率63.0％，m.p.190～191℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.772(s，3H，OCH3)，3.868(s，6H，2OCH3)，7.336～8.049(m，6H，Ar-H)，8.572(s，1H，N＝CH)，11.447(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ154.1，146.5，136.8，131.5，131.1，130.5，129.3，127.0，126.3，124.1，106.0，60.5，56.0；IR(KBr)v3180，3010，1647，1558，1124cm-1；Anal.calcd for C18H17F3N2O4C 56.55，H 4.48，N 7.33；found C 56.51，H 4.24，N 7.23.
(2)3-乙?；?2-(3-三氟甲基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成，得到3-乙?；?2-(3-三氟甲基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑白色固體，產(chǎn)率57.5％，m.p.119～120℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.269(s，3H，CH3)，3.711(s，3H，OCH3)，3.815(s，6H，2OCH3)，7.074(s，1H，CH)，7.288～7.859(m，6H，Ar-H)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.0，154.6，153.2，140.6，137.9，130.7，130.3，126.7，123.6，118.9，109.3，103.8，91.1，60.2，56.1，21.2；IR(KBr)v3001，1664，1583，999cm-1；Anal.calcd for C20H19F3N2O5C 56.60，H 4.51，N 6.60；found C 56.87，H 4.38，N6.64.
實(shí)施例六、3-乙?；?2-(4-三氟甲基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為f)(1)4-三氟甲基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氟苯甲醛換為4-三氟甲基苯甲醛，得到中間體4-三氟甲基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙無色晶體，產(chǎn)率77.9％，m.p.200～202℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.776(s，3H，OCH3)，3.872(s，6H，2OCH3)，7.320～7.945(m，6H，Ar-H)，8.549(s，1H，N＝CH)，11.447(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ162.4，154.2，146.5，139.5，131.6，131.2，129.3，129.3，128.4，126.4，126.4，126.3，123.7，106.1，60.5，56.5；IR(KBr)v3221，3010，1649，1543，1120cm-1；Anal.calcd for C18H17F3N2O4C56.55，H 4.48，N 7.33；found C 56.41，H 4.29，N 7.27.
(2)3-乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成，得到3-乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑白色固體，產(chǎn)率59.4％，m.p.120～122℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.069(s，3H，CH3)，3.714(s，3H，OCH3)，3.814(s，6H，2OCH3)，7.073(s，1H，CH)，7.273～7.829(m，6H，Ar-H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.9，154.6，153.2，140.8，140.6，127.7，125.9，125.8，118.9，103.8，91.0，60.2，56.0，21.2；IR(KBr)v3010，1660，1581，999cm-1；Anal.calcd forC20H19F3N2O5C 56.60，H 4.51，N 6.60；found C 56.96，H 4.51，N 6.58.
實(shí)施例七、3-乙?；?2-(3，4-二氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為g)(1)3，4-二氯苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氟苯甲醛換為3，4-二氯苯甲醛，得到中間體3，4-二氯苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙無色晶體，產(chǎn)率67.0％，m.p.193～194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.538(s，3H，OCH3)，3.895(s，6H，2OCH3)，7.191～7.795(m，5H，Ar-H)，8.229(s，1H，N＝CH)，10.955(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ164.4，152.8，146.2，141.1，134.0，133.8，130.4，128.9，127.4，126.2，104.9，60.7，56.0；IR(KBr)v3170，3003，1651，1566，1121cm-1；Anal.calcd for C17H16Cl2N2O4C 53.28，H 4.21，N 7.31；found C53.55，H 4.23，N 7.37.
(2)3-乙?；?2-(3，4-二氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成，得到3-乙?；?2-(3，4-二氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑白色固體，產(chǎn)率58.8％，m.p.157～159℃；1H NMR(CDCl3-d1)δ2.372(s，3H，CH3)，3.911(s，3H，OCH3)，3.919(s，6H，2OCH3)，6.998(s，1H，CH)，7.098～7.566(m，5H，Ar-H)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，155.6，153.5，141.3，136.5，134.3，133.2，130.9，128.7，126.1，119.1，104.2，91.1，61.1，56.4，21.5；IR(KBr)v3080，1660，1587，997cm-1；Anal.calcd for C19H18Cl2N2O5C 53.61，H 4.27，N 6.59；found C 53.57，H 4.20，N6.58.
實(shí)施例八、3-乙?；?2-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為h)(1)2，5-二甲氧基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氟苯甲醛換為2，5-二甲氧基苯甲醛，得到中間體2，5-二甲氧基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙淡黃色固體，產(chǎn)率63.2％，m.p.216～218℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.734(s，3H，OCH3)，3.768(s，3H，OCH3)，3.829(s，3H，OCH3)，3.871(s，6H，2OCH3)，7.191～7.795(m，5H，Ar-H)，8.229(s，1H，N＝CH)，11.773(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ162.8，153.7，153.2，152.8，143.4，140.9，128.7，123.3，118.2，113.8，109.7，105.6，60.6，56.6，56.5；IR(KBr)v3170，3003，1651，1566，1126cm-1；Anal.calcd for C19H22N2O6C 60.95，H 5.92，N，7.48；found C60.96，H 5.90，N 7.60.
(2)3-乙?；?2-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成，得到3-乙?；?2-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑淡黃色固體，產(chǎn)率60.0％，m.p.151～153℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.383(s，3H，CH3)，3.734(s，3H，OCH3)，3.768(s，3H，OCH3)，3.829(s，3H，OCH3)，3.871(s，6H，2OCH3)，6.863～7.324(m，6H，CH and Ar-H)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.4，155.7，153.7，153.3，152.0，140.9，140.2，125.0，120.0，115.8，113.9，113.4，112.9，89.1，61.0，56.6，56.3，55.8，21.5；IR(KBr)v3020，1662，1583，979cm-1；Anal.calcd forC21H24N2O7C 60.57，H 5.81，N 6.73；found C 60.48，H 5.74，N 6.67.
實(shí)施例九、3-乙?；?2-(3，4-二氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為i)(1)3，4-二氟苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氟苯甲醛換為3，4-二氟苯甲醛，得到中間體3，4-二氟苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙淡黃色固體，產(chǎn)率85.6％，m.p.172～174℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.819(s，3H，OCH3)，3.876(s，6H，2OCH3)，7.025～7.407(m，5H，Ar-H)，8.343(s，1H，N＝CH)，11.012(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ164.7，141.5，130.9，127.4，124.2，117.4，117.2，115.3，115.1，105.1，60.8，56.0；IR(KBr)v3207，3020，1643，1554，1128cm-1；Anal.calcd for C17H16F2N2O4C 58.28，H 4.60，N，8.00；found C58.26，H 4.41，N，8.06.
(2)3-乙?；?2-(3，4-二氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成，得到3-乙?；?2-(3，4-二氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑白色固體，產(chǎn)率68.0％，m.p.151～153℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.368(s，3H，CH3)，3.848(s，3H，OCH3)，3.917(s，6H，2OCH3)，7.014(s，1H，CH)，7.064～7.266(m，5H，Ar-H)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，155.6，153.5，153.2，141.6，133.4，123.2，119.2，117.8，117.7，116.0，115.9，104.6，104.2，91.1，61.1，56.4，21.5；IR(KBr)v3045，1660，1587，993cm-1；Anal.calcd for C19H18F2N2O5C 58.16，H 4.62，N 7.14；found C 58.33，H4.71，N 7.07.
實(shí)施例十、3-乙酰基-2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為j)(1)2，3-二甲氧基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氟苯甲醛換為2，3-二甲氧基苯甲醛，得到中間體2，3-二甲氧基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙無色晶體，產(chǎn)率80.1％，m.p.204～207℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.818(s，3H，OCH3)，3.849(s，6H，2OCH3)，3.878(s，6H，2OCH3)，6.882～7.670(m，5H，Ar-H)，8.574(s，1H，N＝CH)，11.012(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ164.2，152.8，152.3，148.2，144.4，140.8，127.9，127.4，124.4，118.1，113.8，104.8，61.4，60.7，56.0，55.5；IR(KBr)v3180，1645，1571，1126cm-1；Anal.calcdfor C19H22N2O6C 60.95，H 5.92，N，7.48；found C 60.95，H 5.74，N 7.57.
(2)3-乙?；?2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成，得到3-乙?；?2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑淡黃色固體，產(chǎn)率60.0％，m.p.154～156℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.376(s，3H，CH3)，3.450(s，3H，OCH3)，3.772(s，3H，OCH3)，3.813(s，3H，OCH3)，3.849(s，6H，2OCH3)，6.930～7.291(m，6H，CH and Ar-H)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.3，155.8，153.3，152.9，147.7，129.9，124.4，120.0，119.4，114.1，104.6，104.1，89.4，61.6，56.3，55.9，21.5；IR(KBr)v3045，1662，1579，983cm-1；Anal.calcd for C21H24N2O7C 60.57，H5.81，N 6.73；found C 60.55，H 5.98，N 6.74.
實(shí)施例十一、3-乙?；?2-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為k)(1)4-氯-3-硝基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氟苯甲醛換為4-氯-3-硝基苯甲醛，得到中間體4-氯-3-硝基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙淡黃色固體，產(chǎn)率81.3％，m.p.214～216℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.818(s，3H，OCH3)，3.849(s，6H，2OCH3)，6.882～7.670(m，5H，Ar-H)，8.574(s，1H，N＝CH)，11.012(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ164.5，152.9，147.9，144.4，140.8，131.3，132.1，130.9，127.8，127.4，124.2，105.0，60.7，56.0；IR(KBr)v3180，1645)，1571，1126cm-1；Anal.calcd for C17H16C1N3O6C 51.85，H 4.10，N10.67；found C 51.96，H 4.23，N 10.70.
(2)3-乙?；?2-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成，得到3-乙?；?2-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑淡黃色固體，產(chǎn)率57.4％，m.p.176～177℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.378(s，3H，CH3)，3.917(s，3H，OCH3)，3.925(s，6H，2OCH3)，7.079(s，1H，CH)，7.101～7.996(m，5H，Ar-H)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.3，155.6，153.4，148.1，141.5，136.8，132.5，131.5，128.6，124.0，118.8，104.2，90.4，61.1，56.4，21.5；IR(KBr)v3140，1656，1587，997cm-1；Anal.calcd for C19H18ClN3O7C 52.36，H 4.16，N 9.64；found C 52.35，H 4.11，N 9.92.
實(shí)施例十二、3-乙?；?2-(3，5-二氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為1)(1)3，5-二氯苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氟苯甲醛換為3，5-二氯苯甲醛，得到中間體3，5-二氯苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙無色晶體，產(chǎn)率94.7％，m.p.224～226℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.898(s，3H，OCH3)3.919(s，6H，2OCH3)，7.091～7.600(m，5H，Ar-H)，8.374(s，1H，N＝CH)，11.512(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ163.3，153.2，145.0，141.1，138.5，135.1，129.6，128.5，125.8，105.7，60.6，56.6；IR(KBr)v3172，3007，1649，1583，1128cm-1；Anal.calcd for C17H16Cl2N2O4C 53.28，H 4.21，N 7.31；found C 53.20，H4.51，N 7.34.
(2)3-乙?；?2-(3，5-二氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成，得到3-乙?；?2-(3，5-二氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑無色晶體，產(chǎn)率70.5％，m.p.169～170℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.384(s，3H，CH3)，3.913(s，3H，OCH3)，3.923(s，6H，2OCH3)，6.979(s，1H，CH)，7.102～7.385(m，5H，Ar-H)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，155.6，153.5，141.3，139.5，135.6，130.1，125.3，119.0，104.2，90.9，61.1，56.3，21.5；IR(KBr)v3078，1664，1585，1010cm-1；Anal.calcd for C19H18Cl2N2O5C 53.66，H 4.27，N 6.59；found C 53.59，H 4.17，N6.53.
實(shí)施例十三、3-乙?；?2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為m)(1)2，4-二甲氧基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氟苯甲醛換為2，4-二甲氧基苯甲醛，得到中間體2，4-二甲氧基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙淡黃色固體，產(chǎn)率70.0％，m.p.206～208℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.840(s，3H，OCH3)，3.888(s，6H，2OCH3)，3.917(s，6H，2OCH3)，6.418～7.270(m，5H，Ar-H)，8.039(s，1H，N＝CH)，11.561(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ163.0，159.6，153.1，143.6，140.7，128.9，127.2，115.5，106.9，105.5，98.7，60.6，56.5，56.2，55.9；IR(KBr)v3176，3001，1643，1583，1128cm-1；Anal.calcdfor C19H22N2O6C 60.95，H 5.92，N，7.48；found C 61.07，H 6.06，N 7.55.
(2)3-乙酰基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成，得到3-乙?；?2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑白色固體，產(chǎn)率72.0％，m.p.172～175℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.369(s，3H，CH3)，3.728(s，3H，OCH3)，3.827(s，3H，OCH3)，3.866(s，9H，3OCH3)，6.448～7.276(m，6H，CH and Ar-H)；13CNMR(DMSO-d6)δ167.3，162.4，159.0，155.7，153.3，130.8，129.2，120.2，116.7，105.7，104.6，104.1，90.0，89.6，61.0，56.3，55.8，21.6；IR(KBr)v3060，1660，1585，979cm-1；Anal.calcd for C21H24N2O7C 60.57，H 5.81，N 6.73；found C 60.60，H 5.81，N 6.71.
實(shí)施例十四、3-乙?；?2-(2，6-二氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為n)(1)2，6-二氯苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氟苯甲醛換為2，6-二氯苯甲醛，得到中間體2，6-二氯苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙無色晶體，產(chǎn)率80.0％，m.p.232～234℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.902(s，3H，OCH3)，3.933(s，6H，2OCH3)，7.261～7.437(m，5H，Ar-H)，8.474(s，1H，N＝CH)，11.583(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ163.5，152.7，147.9，143.4，142.8，134.7，130.1，128.3，128.2，127.5，127.2，104.9，60.4，55.8；IR(KBr)v3194，3068，1651，1544，1126cm-1；Anal.calcd for C17H16Cl2N2O4C 53.28，H 4.21，N7.31；found C 53.33，H 4.42，N 7.27.
(2)3-乙?；?2-(2，6-二氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成，得到3-乙?；?2-(2，6-二氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑白色固體，產(chǎn)率78.3％，m.p.211-213℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.384(s，3H，CH3)，3.906(s，3H，OCH3)，3.912(s，6H，2OCH3)，7.104(s，1H，CH)，7.251～7.691(m，5H，Ar-H)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.4，155.3，153.4，141.0，136.1，131.2，129.5，119.5，104.1，89.4，61.0，56.3，21.3；IR(KBr)v3078，1656，1583，997cm-1；Anal.calcd forC19H18Cl2N2O5C 53.66，H 4.27，N 6.59；found C 53.53，H 4.21，N 6.48.
實(shí)施例十五、3-乙?；?2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物編號(hào)為o)(1)3，4，5-三甲氧基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙的合成如實(shí)施例一(1)方法和條件合成，僅把2-氟苯甲醛換為3，4，5-三甲氧基苯甲醛，得到中間體3，4，5-三甲氧基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙白色固體，產(chǎn)率80.0％，m.p.240～242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.717(s，3H，OCH3)，3.734(s，3H，OCH3)，3.847(s，6H，OCH3)，3.869(s，6H，2OCH3)，7.261～7.437(m，4H，Ar-H)，8.474(s，1H，N＝CH)，11.745(s，1H，NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ163.1，153.7，153.2，148.4，140.9，139.7，130.3，128.9，105.6，104.8，60.6，56.5，56.4；IR(KBr)v3200，1641，1577，1122cm-1；Anal.calcd for C20H24N2O7C 59.40，H 5.98，N 6.93；found C 59.30，H 6.02，N 6.92.
(2)3-乙酰基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成如實(shí)施例一(2)方法和條件合成，得到3-乙?；?2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑無色晶體，產(chǎn)率67.3％，m.p.124～126℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.398(s，3H，CH3)，3.717(s，3H，OCH3)，3.734(s，3H，OCH3)，3.847(s，6H，2OCH3)，3.869(s，6H，2OCH3)，6.707～7.136(m，5H，CH and Ar-H)；13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，155.6，153.6，153.4，141.1，139.3，131.8，119.5，106.7，104.4，103.7，92.7，61.0，60.8，56.3，56.2，21.6；IR(KBr)v3050，1670，1597，1001cm-1；Anal.calcd forC22H26N2O8C 59.19，H 5.87，N 6.27；found C 59.49，H 5.79，N 6.14.
實(shí)施例十六、MTT法測(cè)定化合物I對(duì)前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3細(xì)胞72小時(shí)增殖的抑制實(shí)驗(yàn)MTT試驗(yàn)方法將PC3細(xì)胞接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，每孔2200個(gè)細(xì)胞，在37℃，5％CO2，飽和濕度的條件下培養(yǎng)24h，加入含處理因子的1640培養(yǎng)基(200μL/孔)，設(shè)空白對(duì)照和溶媒對(duì)照，每組4個(gè)平行，繼續(xù)培養(yǎng)72h，加入5mg/mL MTT 20μL培養(yǎng)4h，于酶標(biāo)儀上測(cè)定OD570值，最后以溶媒對(duì)照組作參比計(jì)算抑制率。
試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)測(cè)試，化合物l在藥劑濃度5μg/mL時(shí)對(duì)PC3細(xì)胞抑制率為93.9％，表現(xiàn)出較好的抗癌活性。
實(shí)施例十七、MTT法測(cè)定化合物m對(duì)前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3細(xì)胞72小時(shí)增殖的抑制實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)方法同實(shí)施例十六。
試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)測(cè)試，化合物m在藥劑濃度5μg/mL時(shí)對(duì)PC3細(xì)胞抑制率為92.0％，表現(xiàn)出較好的抗癌活性。
實(shí)施例十八、MTT法測(cè)定化合物n對(duì)胃癌細(xì)胞株BGC823細(xì)胞72小時(shí)增殖的抑制實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)方法同實(shí)施例十六。
試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)測(cè)試，化合物n在藥劑濃度5μg/mL時(shí)對(duì)BGC823細(xì)胞抑制率為45.8％表現(xiàn)出一定的抗癌活性。
實(shí)施例十九、MTT法測(cè)定化合物a的中間體2-氟苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙對(duì)前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞株Bcap37細(xì)胞、胃癌細(xì)胞株BGC823細(xì)胞72小時(shí)增殖的抑制實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)方法同實(shí)施例十六。
試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)測(cè)試，化合物a的中間體2-氟苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙在藥劑濃度1μg/mL時(shí)對(duì)PC3、Bcap37、BGC823細(xì)胞抑制率分別為70.6％、51.6％和58.9％，表現(xiàn)出較好的抗癌活性。
實(shí)施例二十、MTT法測(cè)定化合物c的中間體4-氟苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙對(duì)前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞株Bcap37細(xì)胞、胃癌細(xì)胞株BGC823細(xì)胞72小時(shí)增殖的抑制實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)方法同實(shí)施例十六。
試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)測(cè)試，化合物c的中間體4-氟苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙在藥劑濃度1μg/mL時(shí)對(duì)PC3、Bcap37、BGC823細(xì)胞抑制率分別為76.0％、50.9％和50.2％，表現(xiàn)出較好的抗癌活性。
實(shí)施例二十一、MTT法測(cè)定化合物f的中間體4-三氟甲基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙對(duì)前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞株Bcap37細(xì)胞、胃癌細(xì)胞株BGC823細(xì)胞72小時(shí)增殖的抑制實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)方法同實(shí)施例十六。
試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)測(cè)試，化合物f的中間體4-三氟甲基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙在藥劑濃度1μg/mL時(shí)對(duì)PC3、Bcap37、BGC823細(xì)胞抑制率分別為59.9％、47.4％和61.8％，表現(xiàn)出較好的抗癌活性。
實(shí)施例二十二、MTT法測(cè)定化合物j的中間體2，3-二甲氧基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙對(duì)前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3胞72小時(shí)增殖的抑制實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)方法同實(shí)施例十六。
試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)測(cè)試，化合物j的中間體2，3-二甲氧基苯甲醛-3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙在藥劑濃度1μg/mL時(shí)對(duì)PC3細(xì)胞抑制率為53.2％，表現(xiàn)出較好的抗癌活性。
本發(fā)明實(shí)施例輔以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但實(shí)施例的內(nèi)容并不局限于此。
權(quán)利要求
1.一種具有抗腫瘤活性的化合物，其特征是所述化合物是3-取代-2-芳基取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑類衍生物，其中所述化合物具有下列通式 其中R1為C1-6烷基；R2為C5-14的芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個(gè)選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)羥基，(2)鹵原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺?；?，(v)C2-6鏈烯基磺?；?，(vi)C2-6鏈炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6鏈烯基磺酰基，(12)C2-6鏈炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亞磺酰基，(14)C2-6鏈烯基亞磺?；?，(15)C2-6鏈炔基亞磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基。R3為被取代的羰基、硫羰基、砜基、亞砜基、磺?；?、亞磺?；渲斜蝗〈糠秩〈x自(i)C1-10烷基，(ii)氨基，(iii)C1-10烷基氨基，(iv)C1-10烷基氧基，(v)C1-10烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代，(vii)氫，(viii)C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烯氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為苯基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、異喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述環(huán)狀基團(tuán)可被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代基所取代，(5)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代基所取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2為2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二甲氧基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3，5-二氯苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中的任意一項(xiàng)所述的化合物，通式中R3為乙?；?、丙?；?、異丙?；?、硫代乙酰基、硫代丙?；?、硫代異丙酰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一所述的化合物，其特征是部分合成的化合物如下a.3-乙酰基-2-(2-氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑b.3-乙酰基-2-(3-氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑c.3-乙?；?2-(4-氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑d.3-乙酰基-2-(2-三氟甲基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑e.3-乙酰基-2-(3-三氟甲基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑f.3-乙?；?2-(4-三氟甲基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑g.3-乙?；?2-(3，4-二氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑h.3-乙?；?2-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑i.3-乙?；?2-(3，4-二氟苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑j.3-乙?；?2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑k.3-乙?；?2-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑l.3-乙酰基-2-(3，5-二氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑m.3-乙?；?2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑n.3-乙酰基-2-(2，6-二氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑o.3-乙?；?2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物用作抗腫瘤作用的藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的化合物的制備方法，其特征在于以3，4，5-三烷氧基苯甲酰肼、芳香醛、酸酐為原料，以甲醇、乙醇、異丙醇、無水乙醇、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、二甲亞砜、環(huán)己烷、正己烷或其混合物為溶劑，經(jīng)二步合成第一步取代芳醛-3，4，5-三烷氧基苯甲酰腙的合成在帶有回流裝置的三口園底燒瓶中投入3，4，5-三烷氧基苯甲酰肼、芳香醛、溶劑，加熱回流，0.5-5h反應(yīng)完畢，即為取代芳醛-3，4，5-三烷氧基苯甲酰腙。第二步3-取代-2-芳基取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成將第一步的產(chǎn)物溶于酸酐中，攪拌回流條件下反應(yīng)0.5-5h，倒入碎冰中，過夜，抽濾，水洗，干燥，粗產(chǎn)品用丙酮-水重結(jié)晶，得白色固體，即為3-取代-2-芳基取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗腫瘤作用的藥物——3－取代－2－芳基取代－5－(3，4，5－三烷氧基苯基)－1，3，4－噁二唑類衍生物及制備方法和生物活性，是由上述通式表示的化合物及其制備方法。通式中R
文檔編號(hào)A61P35/00GK1824657SQ20061005099
公開日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2006年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月5日
發(fā)明者李黔柱, 宋寶安, 陳江, 楊松, 陳卓, 許瑞卿, 金林紅, 劉剛, 薛偉, 胡德禹 申請(qǐng)人:貴州大學(xué)