專利名稱：一種治療骨質(zhì)疏松的復方口服藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，具體涉及含谷氨酰胺、氟化合物和可溶性鈣的復方口服制劑。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥是老年人和絕經(jīng)后婦女中的一種常見多發(fā)病。世界衛(wèi)生組織(WHO)十分重視骨質(zhì)疏松癥的有關(guān)工作，建立了國際骨質(zhì)疏基金會(IOS)，專門關(guān)注這方面的研究和防治。1998年WHO還成立了骨質(zhì)疏松專題(World Health Organization Task-Force forOsteporosis)，在世界范圍內(nèi)開展骨質(zhì)疏松癥的防治工作。目前全世界骨質(zhì)疏松患者約有2億人。國家人口統(tǒng)計局的數(shù)據(jù)表明，我國60歲以上的老人約有1億2千萬人，我國骨質(zhì)疏松患者有8700萬人，約占總?cè)丝诘?％。骨質(zhì)疏松癥已成為我國及世界廣泛關(guān)注的社會問題，骨質(zhì)疏松癥的預防與治療藥物的研究，也是人們關(guān)心的熱點問題之一。
目前，國際上一般將防治骨質(zhì)疏松的藥物分為抑制骨吸收和刺激骨形成二類。前者包括雌激素、降鈣素、二膦酸鹽、依普黃酮，后者有氟化物、同化類固醇等。在刺激骨形成的藥物中，氟化物被廣泛的應用于臨床實踐，如氟化鈉制劑、一氟磷酸鈉制劑等。氟化物作為骨形成刺激劑，作用強大，可直接作用于成骨細胞，使松質(zhì)骨骨量增加，但由于氟化物治療時引起大量快速的新骨形成，會出現(xiàn)明顯的鈣缺乏。因此，在服用氟化物治療藥物時，應同時補鈣。因此，國外有一氟磷酸鈉與鈣的復合制劑上市。
氟化物治療骨質(zhì)疏松癥的主要不良反應表現(xiàn)在胃腸道和骨關(guān)節(jié)方面，如氟化鈉不良反應“胃腸道癥狀，占40％～50％，如胃痛、惡心、嘔吐、腹瀉、極少數(shù)有胃出血(國家藥典委員會編，中國藥典2000年版二部 臨床用藥須知 第561頁)。一氟磷酸鈉的不良反應發(fā)生率雖然明顯減少，但不良反應仍同氟化鈉一樣，一氟磷酸鈉與鈣的復合制劑同樣沒有解決氟化物治療骨質(zhì)疏松癥時引起的胃腸道的不良反應。
谷氨酰胺是一種人體條件必須氨基酸，在體內(nèi)它與6-磷酸葡萄糖作用形成6-磷酸葡萄糖胺，該化合物能促進胃腸道粘膜防御因子己糖胺、粘多糖和粘蛋白的生物合成，可有效的保護和修復胃腸粘膜，促進胃腸液中可溶性粘液的分泌，使粘膜對抗胃酸及其它有害刺激的屏障作用得以加強。補充谷氨酰胺，可增強過氧化氫酶(CAT)谷胱甘肽過氧化酶(GSH-PX)的活力，通過后者清除氧自由基，削弱和阻斷脂質(zhì)過氧化作用，保護細胞免受脂質(zhì)過氧化損害；促進胃粘膜能合成前列腺素，主要是PGE2、PGE1和PGA2，增強胃腸粘膜血流量，促進肉芽組織的形成和上皮細胞的再生；促進胃腸粘膜細胞的新陳代謝，是一種優(yōu)良的胃腸道粘膜保護劑。
氟化物治療骨質(zhì)疏松癥的主要不良反應表現(xiàn)對胃腸道粘膜的損害，而谷氨酰胺可有效的保護和修復胃腸粘膜，如果將谷氨酰胺、氟化物和鈣組成復方口服制劑，可以有效的解決上述氟化物治療骨質(zhì)疏松癥的缺陷。經(jīng)檢索，在國內(nèi)外至今還未見有將谷氨酰胺、氟化物和鈣組成復方口服制劑的公開技術(shù)文獻。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種治療骨質(zhì)疏松的復方口服藥物制劑，解決現(xiàn)有氟化物治療骨質(zhì)疏松癥的缺陷。
采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)本發(fā)明的目的一種治療骨質(zhì)疏松的復方口服藥物制劑，它以谷氨酰胺、氟化物和可溶性鈣為主要成分，還含有填充劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、助溶劑、矯味劑或潤滑劑中至少一種藥用輔料，各組分的重量份配比為谷氨酰胺 40～130份氟化物(以其中氟含量計) 2～6份可溶性鈣(以其中鈣含量計) 50～150份填充劑 0～30份潤濕劑 0～10份粘合劑 0～10份崩解劑 0～10份助溶劑 0～3份潤滑劑 0～2份本發(fā)明所述的氟化物可以是氟化鈉和一氟磷酸鈉中的一種，優(yōu)選一氟磷酸鈉。
本發(fā)明所述的可溶性鈣為碳酸鈣、葡萄糖酸鈣、枸櫞酸鈣、氯化鈣、磷酸氫鈣、乳酸鈣，任選其中的至少一種。
填充劑為淀粉、糊精、蔗糖粉、乳糖、硫酸鈣、碳酸氫鈣、氧化鎂、碳酸鎂、甘露醇或山梨醇，任選其中的至少一種。
潤濕劑和粘合劑為蒸餾水、乙醇、淀粉漿、糊精、阿拉伯膠、明膠、聚維酮K30、羥丙纖維素或羥丙甲纖維素，任選其中的至少一種。
崩解劑為預膠化淀粉、羧甲淀粉鈉或微晶纖維素，任選其中的至少一種。
助溶劑為泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉，任選其中的至少一種。
矯味劑為木糖醇、山梨醇、枸櫞酸、蔗糖或糖精鈉，任選其中的至少一種。
潤滑劑為二氧化硅、硬脂酸鎂或滑石粉，任選其中的至少一種。
本發(fā)明的谷氨酰胺、氟化物和鈣組成的復方口服制劑的制備方法如下按照各組分重量份配比量，將谷氨酰胺、氟化物和鈣化物與選擇的填充劑、矯味劑、粘合劑、崩解劑和助溶劑混合，粉碎，過篩，加入潤濕劑制成軟材，制粒，干燥，整粒，分裝進藥品包裝用復合膜袋內(nèi)，制得顆粒劑；將上述干燥顆粒整粒后，加潤滑劑，壓片，制得片劑；將上述干燥顆粒整粒后直接裝膠囊，制得膠囊劑；將上述谷氨酰胺、氟和鈣與選擇的矯味劑經(jīng)粉碎，均勻混合，制成干燥粉末狀的口服散劑。
依上述方法制備的谷氨酰胺、氟化物和鈣組成的復方口服片劑、膠囊劑、顆粒劑和散劑，按中國藥典2005年版二部附錄制劑通則項下附錄IA片劑、附錄IE膠囊劑、附錄IN顆粒劑、附錄IP散劑項下的各項內(nèi)容檢查，片劑外觀、硬度、重量差異、崩解時限等均符合規(guī)定；膠囊劑外觀、崩解時限、微生物限度、裝量差異等均符合規(guī)定。顆粒劑的粒度、干燥失重、溶化性、裝量差異等均符合規(guī)定；散劑的外觀均勻度、粒度、干燥失重、裝量差異、微生物限度等均符合規(guī)定。證明所述制備方法工藝設計合理，可有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量，使谷氨酰胺、氟化物和鈣組成的復方口服制劑大批量工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。
本復方口服制劑以谷氨酰胺、氟化物和鈣為主要成分，既能發(fā)揮氟化物刺激骨形成的強大作用，又能通過谷氨酰胺保護胃腸道粘膜不受或少受損傷。
通過以下試驗可進一步說明本發(fā)明的有益效果試驗名稱復方谷氨酰胺顆粒劑對骨質(zhì)疏松癥的影響試驗材料和方法動物SD雄性大鼠來源第三軍醫(yī)大學野戰(zhàn)外科研究所實驗動物中心提供合格證書SCXK(渝)20020003號。
供試藥物名稱復方谷氨酰胺顆粒劑(每袋/1.5g，含谷氨酰胺96mg、一氟磷酸鈉38mg、葡萄糖酸鈣500mg、枸櫞酸鈣500mg)提供單位重慶北碚現(xiàn)代應用藥物研究所批號050101對照藥物名稱鈣爾奇D600片(含600mg元素鈣、維生素D125U)提供單位惠氏-百宮制藥有限公司市售產(chǎn)品批號0411012溶劑水配制方法用適量生理鹽水溶解。
主要儀器 骨密度測定儀 型號DPX-L6843型 美國General Electronic Lunar公司模型的制備 選用12個月齡的大白鼠40只，體重220±20g，隨機分為4組。即空白對照組，維甲酸誘導的骨質(zhì)疏松癥模型組，復方谷氨酰胺顆粒劑試驗組和鈣爾奇D600片劑對照組。
給藥方法及劑量 與臨床擬用途徑一致，即口服，對動物采用灌胃服藥?？瞻讓φ战M以1.0％羥丙甲纖維素加注射用水2ml灌胃，每天1次；骨質(zhì)疏松癥模型組用維甲酸加入1.0％羥丙甲纖維素溶液，配成含7.0％的維甲酸混懸液2ml灌胃，每天1次，連續(xù)14天；試驗組同樣灌服7.0％的維甲酸混懸液，連續(xù)14天。另將復方谷氨酰胺顆粒劑按0.3g/kg溶化后灌胃給藥，每天1次；鈣爾奇對照組同樣灌服7.0％的維甲酸混懸液，連續(xù)14天，另鈣爾奇按0.3g/kg研磨溶化后灌胃給藥，每天1次。
樣品的收集與檢測 血標本于試驗最后一次給藥24小時后，以戊巴比妥鈉麻醉，采用摘眼球法取血，離心分離血清，-20℃冰箱保存待測。骨標本取大鼠分離大鼠股骨和脛骨，徹底剝離軟組織后，再用丙酮除去脂肪，于100℃干燥6小時，保存待測。
觀測指標一般情況觀察 每天觀察試驗動物的飲食情況，活動情況，毛色變化等情況。試驗開始后地7天、14天、21天和28天分別稱取試驗動物的體重，記錄體重的情況。
骨密度測量 采用美國Lunar公司生產(chǎn)的DPX-L6843型雙能X線骨密度儀測量各組大鼠全身骨密度，精密度為1％，單位為g·cm-2。
血清鈣、磷含量測定 血鈣測定采用甲基百里酚藍(MTB)法，血磷測定采用鉬酸法，試劑盒由北京中生生物工程技術(shù)公司提供，具體操作步驟按試劑盒說明書進行，用755B型紫外可見分光光度計測定。
血清堿性磷酸酶含量測定 用對硝基苯磷酸二鈉法，試劑盒由北京化工廠臨床試劑分廠提供。
試驗結(jié)果見下表對試驗動物體重的影響(g)

以上試驗表明在灌服維甲酸的第1周內(nèi)，各組體重增長基本正常。在第2周時，模型組、試驗組和試驗對照組的體重均有所下降，說明維甲酸對大鼠體重產(chǎn)生了影響，但試驗組和試驗對照組大鼠體重的下降幅度較小，說明給大鼠灌服的試驗藥物和對照藥物對維甲酸引起的大鼠體重下降產(chǎn)生了影響。在第28天時，空白對照組、試驗組和試驗對照組的體重增加明顯高于模型組，差異顯著。
對試驗動物骨密度的影響

以上試驗表明維甲酸誘導的骨質(zhì)疏松癥模型組的骨密度較空白對照組明顯降低，而試驗組和試驗對照組骨密度較模型組明顯增高。
對試驗動物血清鈣、磷和堿性磷酸酶含量的影響

以上試驗表明維甲酸誘導的骨質(zhì)疏松癥模型組的血清鈣較空白對照組有明顯降低，而試驗組和試驗對照組血清鈣與空白對照組比較無明顯差異，但試驗組與模型組比較，顯示了能顯著升高試驗動物血清鈣濃度的發(fā)展趨勢。在血磷含量指標上，模型組、試驗組和試驗對照組與空白對照組比較無明顯差異，提示試驗藥物對機體血清磷的變化無明顯影響。從血清堿性磷酸酶指標分析，維甲酸誘導的骨質(zhì)疏松癥模型組的血清堿性磷酸酶含量與空白對照組比較，有顯著的降低，提示維甲酸能明顯地抑制骨形成，而試驗組和試驗對照組的血清堿性磷酸酶含量均比維甲酸誘導的骨質(zhì)疏松癥模型組的血清堿性磷酸酶含量高，提示試驗藥物和對照藥物均能對抗維甲酸引起的骨形成抑制狀態(tài)，并且具有一定的促進骨形成的作用。
具體實施例方式
下面是本復方口服片劑、膠囊劑、顆粒劑和散劑的幾個配方實施例，但本發(fā)明絕不局限于所列舉的實施例組方。
實施例1 谷氨酰胺、氟化物和鈣組成的咀嚼片制備配方谷氨酰胺 48g
一氟磷酸鈉(以氟計2.5g) 19g葡萄糖酸鈣(以鈣計22g) 250g枸櫞酸鈣(以鈣計53g)250g蔗糖 205g甘露醇 10g山梨醇 8g羧甲淀粉鈉 8g硬脂酸鎂 2g60％乙醇 10g制成 1000片實施例2 谷氨酰胺、氟化物和鈣組成的可溶片制備配方谷氨酰胺 48g一氟磷酸鈉(以氟計2.5g) 19g碳酸鈣(以鈣計37g) 94g氯化鈣(以鈣計38g) 105g微晶纖維素 19g羧甲淀粉鈉 30g硬脂酸鎂 2g60％乙醇 10g制成 1000片實施例3 谷氨酰胺、氟化物和鈣組成的膠囊劑制備配方谷氨酰胺 48g一氟磷酸鈉(以氟計2.5g) 19g碳酸鈣(以鈣計75g) 188g聚維酮K30 2g羧甲淀粉鈉 23g
60％乙醇 10g(290g)制成 1000粒實施例4 谷氨酰胺、氟化物和鈣組成的顆粒劑制備配方谷氨酰胺 96g一氟磷酸鈉(以氟計5g) 38g葡萄糖酸鈣(以鈣計44g) 500g枸櫞酸鈣(以鈣計106g) 500g乳糖 166g淀粉 100g糊精 100g60％乙醇 10g(1510g)制成 1000袋實施例5 谷氨酰胺、氟化物和鈣組成的散劑制備配方谷氨酰胺 96g一氟磷酸鈉(以氟計5g) 38g葡萄糖酸鈣(以鈣計44g) 500g枸櫞酸鈣(以鈣計106g) 500g乳糖 10g制成 1000袋
權(quán)利要求
1.一種治療骨質(zhì)疏松癥的復方口服藥物制劑，其特征在于它含有谷氨酰胺、氟化物和可溶性鈣，還含有填充劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、助溶劑、矯味劑或潤滑劑中至少一種藥用輔料，各組分的重量份配比為谷氨酰胺40～130份，氟化物中的氟含量2～6份，可溶性鈣中的鈣含量50～150份，填充劑0～30份，潤濕劑0～10份，粘合劑0～10份，崩解劑0～10份，助溶劑0～3份，潤滑劑0～2份。
2.按照權(quán)利要求1所述的復方口服藥物制劑，其特征在于所說的制劑是指片劑、膠囊劑、顆粒劑和散劑。
3.按照權(quán)利要求1所述的一種復方口服藥物制劑，其特征在于所述的氟化物是氟化鈉和一氟磷酸鈉中的一種。
4.按照權(quán)利要求1所述的一種復方口服藥物制劑，其特征在于所述的鈣為碳酸鈣、葡萄糖酸鈣、枸櫞酸鈣、氯化鈣、磷酸氫鈣或乳酸鈣其中的至少一種。
5.按照權(quán)利要求1所述的一種復方口服藥物制劑，其特征在于所述的填充劑為淀粉、糊精、蔗糖粉、乳糖、硫酸鈣、碳酸氫鈣、氧化鎂、碳酸鎂、甘露醇或山梨醇，任選其中的至少一種。
6.按照權(quán)利要求1所述的一種復方口服藥物制劑，其特征在于所述的潤濕劑和粘合劑為蒸餾水、乙醇、淀粉漿、糊精、阿拉伯膠、明膠、聚維酮K30、羥丙纖維素或羥丙甲纖維素，任選其中的至少一種。
7.按照權(quán)利要求1所述的一種復方口服藥物制劑，其特征在于所述的崩解劑為預膠化淀粉、羧甲淀粉鈉或微晶纖維素，任選其中的至少一種。
8.按照權(quán)利要求1所述的一種復方口服藥物制劑，其特征在于所述的助溶劑為泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉，任選其中的至少一種。
9.按照權(quán)利要求1所述的一種復方口服藥物制劑，其特征在于所述的矯味劑為木糖醇、山梨醇、枸櫞酸、蔗糖或糖精鈉，任選其中的至少一種。
10.按照權(quán)利要求1所述的一種復方口服藥物制劑，其特征在于所述的潤滑劑為二氧化硅、硬脂酸鎂或滑石粉，任選其中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療骨質(zhì)疏松癥的復方口服藥物制劑，是一種含谷氨酰胺、氟化合物和可溶性鈣的復方口服制劑，還含有填充劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、助溶劑、矯味劑或潤滑劑中至少一種藥用輔料。其特征在于各組分的重量份配比為谷氨酰胺40～130份，氟化物中氟含量2～6份，可溶性鈣的鈣含量50～150份，填充劑0～30份，潤濕劑0～10份，粘合劑0～10份，崩解劑0～10份，助溶劑0～3份，潤滑劑0～2份。本發(fā)明將谷氨酰胺、氟化合物組合，使之既能發(fā)揮氟化物刺激骨形成的強大作用，又能保護胃腸道粘膜不受或少受損傷。
文檔編號A61K33/10GK101040874SQ20061005415
公開日2007年9月26日 申請日期2006年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月22日
發(fā)明者吉慶剛, 王蘭周 申請人:西南大學, 重慶北碚現(xiàn)代應用藥物研究所