專利名稱：一種注射用還原型谷胱甘肽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領域，更具體地說，是一種注射用還原型谷胱甘肽的制備方法。
背景技術：
谷胱甘肽廣泛分布于哺乳動物、植物和微生物細胞內，是最主要的、含量最豐富的含巰基低分子活性肽，是生化系統(tǒng)重要的抗氧化成分，在肝臟生化代謝中起重要作用。臨床主要作為解毒、抗氧化作用的藥物，防治腫瘤病人化療和藥物性肝損害、治療慢性脂肪肝、治療病毒性肝炎和肝硬化等。
還原型谷胱甘肽對熱比較敏感，在水溶液中不穩(wěn)定且粘度大，且較易被氧化，以上情況均易造成相關物質升高。因此在生產(chǎn)中要采取穩(wěn)定的工藝技術，避免空氣中的氧氣、水分及溫度過高對產(chǎn)品的不良影響。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用還原型谷胱甘肽的制備方法，以解決現(xiàn)有產(chǎn)品中水分和有關物質易超標的問題。
本發(fā)明人在注射用還原型谷胱甘肽全生產(chǎn)過程采用氮氣保護，解決了還原型谷胱甘肽易氧化的問題。并在多年的實踐基礎上，對凍干工藝進行了大量的探索，總結出了獨特的適用于還原型谷胱甘肽冷凍干燥的凍干曲線，極大程度的避免了空氣中的氧氣、水分及凍干過程溫度過高對產(chǎn)品的不良影響，將產(chǎn)品的水分及有關物質控制在較低水平。
在凍干過程中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，還原型谷胱甘肽溶液粘度較大，表面溶液由于凍結速度太慢而在凍品的表面形成一玻璃化的非晶形結構，整個凍品的結構不再均一。在升華的過程中，由于表面玻璃化的非晶性結構的存在，將使水蒸汽向上流動逸出的阻力增加，升華受阻。產(chǎn)品往往會在表面或多或少地有一層薄膜或外殼，而出現(xiàn)噴盤現(xiàn)象。產(chǎn)品剖面無規(guī)則的疏松通道，往往會在中間有玻璃態(tài)斷層或泡狀空腔，經(jīng)此工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品水分及有關物質均處于較高水平，對產(chǎn)品質量有較大影響。
本發(fā)明采用在運行凍干程序之前，先進行預凍，可很好地解決這個問題。預凍階段先在-30～-20℃保持3小時，在2小時內升到-5～-1℃，保持1小時，然后在1.5小時內再降到-42℃，保持2小時，再抽真空。此預凍過程作用是還原型谷胱甘肽溶液的共晶點是-20℃左右，先讓制品溫度緩慢下降到-20℃，溶液溫度低于結冰點時，溶液中的一部分會結晶析出，剩下的溶液濃度將會上升，結冰點溫度隨著溶液濃度的增加而下降，接著繼續(xù)冷卻，冰結晶隨著冷卻而增加，剩下的溶液濃度隨之而增大，濃溶質在-20℃下在冰結晶周圍形成較為均勻的分散體。再升高溫度，在0℃附近開始凍結時，冰晶呈六角對稱形，在六個主軸方向向前生長，同時，還會出現(xiàn)若干副軸，所有冰晶連接起來，在溶液中形成一個網(wǎng)絡結構。保持1小時的過程可使此結構緩慢牢固，再較快降到-42℃，使未凍結的濃溶液形成微細晶粒，出現(xiàn)高度精細的微小多孔結構，整個結構有規(guī)則并且均一。升華干燥時，水分順暢的從疏松通道中逸出，此預凍過程可使藥液形成較好的疏松骨架，有利于水分的升華。凍干后產(chǎn)品剖面呈均勻的蜂窩狀，水分及有關物質均會處于較低水平。
本發(fā)明所述的注射用還原型谷胱甘肽的制備方法全過程為(1)取處方量氫氧化鈉，加入適量冷卻注射用水配制成氫氧化鈉溶液。
(2)取適量注射用水，冷卻，通入無菌氮氣15～20分鐘后加入處方量的谷胱甘肽配成混懸液。
(3)在氫氧化鈉溶液及混懸液均通入無菌氮氣且密閉的條件下，將氫氧化鈉溶液緩緩加入谷胱甘肽混懸液中，調節(jié)溶液的PH值至5.2～5.4。
(4)加注射用水至全量，繼續(xù)通入無菌氮氣，攪拌均勻，無菌過濾。
(5)灌裝入凍干淺盤內，在先在-30～-20℃保持1.5小時，在2小時內升到-5～-1℃，保持1小時，然后在2小時內再降到-42℃，保持2小時，抽真空，升溫至50～53℃，保溫13～14小時，凍干結束。
(6)出箱，粉碎過篩，分裝入無菌膜袋。采用高速氣流分裝機裝入西林瓶，壓塞，軋蓋即得本發(fā)明所述之注射用還原型谷胱甘肽。
采用本方法制得的還原型谷胱甘肽質量穩(wěn)定，水分和相關物質均符合注射用還原型谷胱甘肽的效期內控質量標準，遠低于法定標準(國家藥品監(jiān)督管理局藥品標準(試行)WS-449(X-400)-2001(2))，與未進行預凍的工藝的對比見表1。本品在貯藏過程中，水分和有關物質會緩慢上升，因此，為保證本品在有效期內(二年)的質量合格，產(chǎn)品的出廠內控標準為水分≤3.0％，有關物質≤2.8％。
表1 兩種凍干工藝制備的樣品質量檢測結果
采用本預凍工藝制得的注射用還原型谷胱甘肽在40℃±2℃、相對濕度75±5％條件下進行加速試驗，結果顯示各項指標與0月比較無明顯變化，均符合注射用還原型谷胱甘肽的效期內控質量標準，遠低于法定標準(見表2)；在20℃±2℃、相對濕度75±10％條件下進行長期穩(wěn)定性試驗，結果顯示各項指標與0月比較無明顯變化，均符合注射用還原型谷胱甘肽的效期內控質量標準，遠低于法定標準(見表3)。
表2 040401批樣品加速試驗結果
表3 040401批樣品長期穩(wěn)定性結果
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下有益效果1、本發(fā)明在凍干程序前，先進行預凍，保證了注射用還原型谷胱甘肽的水分和有關物質控制在較低水平。產(chǎn)品質量穩(wěn)定，方法簡單，易于操作，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
2、在凍干過程中，藥液高度均一，溫度傳遞均勻，水分從疏松通道中輕松逸出，不會出現(xiàn)局部溫度過高或局部噴盤等現(xiàn)象。
3、在生產(chǎn)全過程中采用氮氣保護，產(chǎn)品沒有機會與空氣中氧氣接觸，避免了產(chǎn)品的氧化。
具體實施例方式
本發(fā)明通過以下實施例作進一步說明。
實施例1取1.6kg氫氧化鈉，加入適量冷卻注射用水配制成氫氧化鈉溶液。取適量注射用水，冷卻，通入無菌氮氣15～20分鐘后加入12kg谷胱甘肽配成混懸液。在氫氧化鈉溶液及混懸液均通入無菌氮氣且密閉的條件下，將氫氧化鈉溶液緩緩加入谷胱甘肽混懸液中，調節(jié)溶液的pH值至5.2～5.4。加注射用水至全量，繼續(xù)通入無菌氮氣，攪拌均勻，無菌過濾。灌裝入凍干淺盤內，每盤灌7kg，先在-20℃保持3小時，再在2小時內升到-5℃，-5℃保持1小時，然后在1.5小時內再降到-42℃，保持2小時，抽真空，升溫至50～53℃，保溫13～14小時，凍干結束，通入干燥的無菌氮氣復壓。出箱，粉碎過篩，分裝入無菌膜袋。采用高速氣流分裝機裝入西林瓶，壓塞，軋蓋即得本發(fā)明所述之注射用還原型谷胱甘肽。
實施例2取1.6kg氫氧化鈉，加入適量冷卻注射用水配制成氫氧化鈉溶液。取適量注射用水，冷卻，通入無菌氮氣15～20分鐘后加入12kg谷胱甘肽配成混懸液。在氫氧化鈉溶液及混懸液均通入無菌氮氣且密閉的條件下，將氫氧化鈉溶液緩緩加入谷胱甘肽混懸液中，調節(jié)溶液的PH值至5.2～5.4。加注射用水至全量，繼續(xù)通入無菌氮氣，攪拌均勻，無菌過濾。灌裝入凍干淺盤內，每盤灌7kg，先在-30℃保持3小時，再在2小時內升到-5℃，-5℃保持1小時，然后在1.5小時內再降到-42℃，保持2小時，抽真空，升溫至50～53℃，保溫13～14小時，凍干結束，通入干燥的無菌氮氣復壓。出箱，粉碎過篩，分裝入無菌膜袋。采用高速氣流分裝機裝入西林瓶，壓塞，軋蓋即得本發(fā)明所述之注射用還原型谷胱甘肽。
實施例3取1.6kg氫氧化鈉，加入適量冷卻注射用水配制成氫氧化鈉溶液。取適量注射用水，冷卻，通入無菌氮氣15～20分鐘后加入12kg谷胱甘肽配成混懸液。在氫氧化鈉溶液及混懸液均通入無菌氮氣且密閉的條件下，將氫氧化鈉溶液緩緩加入谷胱甘肽混懸液中，調節(jié)溶液的PH值至5.2～5.4。加注射用水至全量，繼續(xù)通入無菌氮氣，攪拌均勻，無菌過濾。灌裝入凍干淺盤內，每盤灌7kg，先在-20℃保持3小時，再在2小時內升到-1℃，-1℃保持1小時，然后在1.5小時內再降到-42℃，保持2小時，抽真空，升溫至50～53℃，保溫13～14小時，凍干結束，通入干燥的無菌氮氣復壓。出箱，粉碎過篩，分裝入無菌膜袋。采用高速氣流分裝機裝入西林瓶，壓塞，軋蓋即得本發(fā)明所述之注射用還原型谷胱甘肽。
權利要求
1.一種注射用還原型谷胱甘肽的制備方法，其特征在于先將還原型谷胱甘肽鈉溶液預凍，再運行凍干程序。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于預凍的程序為先在-30～-20℃保持3小時，再在2小時內升到-5～-1℃，保持1小時。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于凍干的程序為預凍后在1.5小時內降到-42℃，保持2小時，抽真空，升溫至50～53℃，保溫13～14小時，凍干結束。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用還原型谷胱甘肽的制備方法，首先將還原型谷胱甘肽鈉溶液預凍，再運行凍干程序。本發(fā)明制得的產(chǎn)品水分和有關物質均控制在較低水平，產(chǎn)品質量穩(wěn)定，方法簡單，易于操作，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61P1/00GK101074202SQ20061005429
公開日2007年11月21日 申請日期2006年5月16日 優(yōu)先權日2006年5月16日
發(fā)明者張正君, 陳彥 申請人:重慶藥友制藥有限責任公司