專利名稱：地奧心血康軟膠囊及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種地奧心血康軟膠囊及其制備方法和用途，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
地奧心血康及其膠囊制劑系衛(wèi)生部1988年批準(zhǔn)的中藥二類新藥。主要有效成份是從薯蕷屬植物黃山藥和穿龍薯蕷中提取的甾體總皂甙，包括薯蕷皂甙等八種甾體皂甙，每粒心血康含甾體總皂甙100mg。該藥具有活血化瘀、行氣止痛，擴(kuò)張冠脈血管、改善心肌缺血，用于預(yù)防和治療冠心病、心絞痛及瘀血內(nèi)阻之胸痹、眩暈、氣短、心悸、胸悶或痛等癥。經(jīng)10余年的臨床應(yīng)用，證明普通硬膠囊對冠心病、心絞痛療效確切。但硬膠囊劑型較為單一，難以滿足不同患者的需要，作為治療心血管系統(tǒng)疾病的藥物，更要求起效迅速，服用方便。軟膠囊能夠克服已有劑型的缺點(diǎn)，從薯蕷屬植物黃山藥和穿龍薯蕷中提取的甾體總皂苷制備成軟膠囊尚未見報(bào)道過。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案提供了一種地奧心血康軟膠囊，本發(fā)明還提供了該膠囊劑的制備方法和用途。
本發(fā)明提供了一種地奧心血康軟膠囊，它是由甾體總皂苷、基質(zhì)和囊殼制備而成，其中，活性成分甾體總皂苷是從黃山藥或/和穿龍薯蕷根莖中提取，甾體總皂苷、基質(zhì)和囊殼材料的重量配比為甾體總皂苷5～20份、基質(zhì)15～30份、囊殼材料15～50份。
進(jìn)一步地，所述的甾體總皂苷、基質(zhì)和囊殼材料的重量配比為甾體總皂苷10份、基質(zhì)25份、囊殼材料25份。
其中，所述的基質(zhì)為聚乙二醇400、甘油、丙二醇、吐溫80、異丙醇、水；所述的囊殼材料為明膠、阿拉伯膠、甘油、單糖漿、水。
所述的每粒軟膠囊中甾體總皂苷含量不少于50～200mg。
更進(jìn)一步地，所述的基質(zhì)是由聚乙二醇400、甘油、丙二醇、水組成，重量比例為70～100∶0～10∶8～20∶2～10；軟膠囊殼明膠、甘油、單糖漿、水組成，重量比例為明膠∶甘油∶單糖漿∶水＝10∶4～6∶0～5∶10～14。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的軟膠囊殼明膠、甘油、單糖漿、水組成，重量比例為明膠∶甘油∶單糖漿∶水＝10∶4～6∶2～5∶10～14。
更進(jìn)一步地，所述的基質(zhì)是由聚乙二醇400、丙二醇、水組成，重量比例為83∶12∶5；軟膠囊殼由明膠、甘油、單糖漿、水組成，重量比例為明膠∶甘油∶單糖漿∶水＝10∶5∶3∶10；或所述的基質(zhì)由聚乙二醇400、甘油、丙二醇、水組成，重量比例為80∶5∶10∶5；。
或者，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的軟膠囊由明膠、甘油、水組成，重量比例為明膠∶甘油∶水＝10∶4.5∶10。
本發(fā)明還提供了該地奧心血康軟膠囊的制備方法，包含下列步驟a、稱取重量配比原料及基質(zhì)；b、取黃山藥或/和穿龍薯蕷根莖中提取的甾體總皂苷過100目篩的細(xì)粉，與基質(zhì)混合均勻后60℃～70℃水浴加熱15min，不斷攪拌至甾體總皂苷溶解后，得藥液；c、稱取重量配比囊殼材料，65±5℃化膠，過濾，膠液抽真空約30min～40min，膠液保溫備用；d、將a藥液壓制成軟膠囊，轉(zhuǎn)籠內(nèi)冷風(fēng)定型干燥4h～6h，25℃、相對濕度25％～30％干燥18～24h，用95％乙醇拭凈，冷風(fēng)吹干，即得。
本發(fā)明還提供了地奧心血康軟膠囊在制備預(yù)防和/或治療心腦血管疾病藥物中的用途。
軟膠囊對原料性質(zhì)要求高，并非所有的中藥均能制備成軟膠囊。地奧心血康所含成份較為復(fù)雜，主要為甾體總皂苷。皂苷極性較大，不溶于水，制成軟膠囊內(nèi)容物較多，制成混懸體或糊狀體，這樣易出現(xiàn)內(nèi)容物形狀不均，易分層等缺點(diǎn)，造成裝量不準(zhǔn)，影響藥物的生物利用度、崩解時(shí)限等。通過大量的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，地奧心血康藥粉能與適量的聚乙二醇400，形成均勻、穩(wěn)定、流動(dòng)性好的溶液，因此，選擇它作為主要基質(zhì)成份是合理的，由于PEG為水溶性基質(zhì)，具強(qiáng)吸水性，易引起囊殼水份向內(nèi)容物中遷移，使囊殼脫水后變硬，崩裂，影響了軟膠囊的穩(wěn)定性。加入一定量的丙二醇、水等輔助劑，改善基質(zhì)對囊殼的吸水性，避免囊殼脫水后變硬、崩裂而影響軟膠囊的穩(wěn)定性。另外，對囊殼配方進(jìn)行了大量的試驗(yàn)研究，針對主藥與輔料的特性，意外的篩選到了柔韌性好，抗撕裂能力強(qiáng)的囊殼配方，長期放置粒重穩(wěn)定，不會(huì)出現(xiàn)中藥軟膠囊成型不好(拖尾、偏丸)、囊殼變硬、囊殼收縮崩裂藥物泄漏、囊殼粘連等現(xiàn)象。
通過對輔料種類、配比的合理選擇、質(zhì)量控制，本發(fā)明的地奧心血康軟膠囊滿足該類劑型在外觀、硬度、崩解度等和理化穩(wěn)定性方面的標(biāo)準(zhǔn)，克服了已有劑型的缺點(diǎn)，具有很好的穩(wěn)定性，生物利用度好、藥物起效快、療效更好，含量準(zhǔn)確、外形美觀、便于吞咽等特點(diǎn)。其制備方法具有工藝簡單，易于控制。
綜上，本發(fā)明軟膠囊制劑可以促進(jìn)現(xiàn)代制藥技術(shù)與中藥制劑的緊密結(jié)合，提高藥品質(zhì)量，進(jìn)一步改善藥物的生物利用度，使藥物起效更快，療效更好。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
其中，實(shí)施例1-5為基質(zhì)處方篩選試驗(yàn)實(shí)施例1地奧心血康軟膠囊基質(zhì)的制備甾體總皂苷100g基質(zhì)350g(聚乙二醇400 350g)取黃山藥或/和穿龍薯蕷根莖中提取的甾體總皂苷(按中國藥典2000版一部第441頁地奧心血康項(xiàng)下的制備方法制備，且符合各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn))過100目篩的細(xì)粉，與基質(zhì)混合均勻后60℃-70℃水浴加熱15min，不斷攪拌至甾體總皂苷溶解后，得藥液1。
稱取重量配比囊殼材料，囊殼材料250g(明膠90g，甘油45g，單糖漿25g，水90g；該配比為實(shí)際用量，由于囊殼材料在制備過程中，利用率只有40～50％，制作時(shí)該比例擴(kuò)大一倍)，65±5℃化膠，過濾，膠液抽真空約35±5min，膠液保溫備用；藥液壓丸機(jī)分裝，每粒內(nèi)容物重350mg，噴體溫度49℃-50℃，轉(zhuǎn)速2.5r/min，壓制成軟膠囊，轉(zhuǎn)籠內(nèi)冷風(fēng)定型干燥4h～6h，25℃、相對濕度25％～30％干燥18～24h，用95％乙醇拭凈，冷風(fēng)吹干，即得，共制成1000粒軟膠囊1。
實(shí)施例2地奧心血康軟膠囊基質(zhì)的制備甾體總皂苷100g基質(zhì)350g(聚乙二醇400 332g，甘油18g)制備方法同實(shí)施例1得藥液2和軟膠囊2。
實(shí)施例3地奧心血康軟膠囊基質(zhì)的制備甾體總皂苷100g基質(zhì)350g(聚乙二醇400 315g，甘油35g)制備方法同實(shí)施例1得藥液3和軟膠囊3。
實(shí)施例4地奧心血康軟膠囊基質(zhì)的制備甾體總皂苷100g基質(zhì)300g(聚乙二醇400 240g，甘油15g，丙二醇30，水15g)制備方法同實(shí)施例1得藥液4和本發(fā)明軟膠囊4。
實(shí)施例5地奧心血康軟膠囊基質(zhì)的制備甾體總皂苷100g基質(zhì)250g(聚乙二醇400 207.5g，丙二醇30.0g，水12.5g)制備方法同實(shí)施例1得藥液5和本發(fā)明軟膠囊5。
表1基質(zhì)處方篩選試驗(yàn)

注上述PEG均為PEG400。
上述PEG的均為聚乙二醇400，以上實(shí)施例分別對不同基質(zhì)處方溶解藥物的用量比、溶解條件、溶液性狀及對囊殼吸水性影響等幾方面進(jìn)行考察，根據(jù)表1各項(xiàng)考察指標(biāo)，確定處方4、5較為適宜。且處方5在基質(zhì)用量較少的情況下，更優(yōu)于處方4。證明甾體總皂苷、基質(zhì)和囊殼材料的重量配比為甾體總皂苷10份、基質(zhì)25份、囊殼材料25份，為最佳原輔料配伍。
實(shí)施例6軟膠囊殼配方篩選按表2配方分別配料，放入500ml抽濾瓶中，70℃水浴加熱1h，不斷攪拌至完全溶化成膠液，用120目篩趁熱過濾，濾液70℃保溫，抽真空(真空度-0.09MPa)30min，所得膠液一部分用旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)測動(dòng)力粘度，一部分膠液在玻板上均勻輔約1mm的一薄層，放置成膜后觀察其性狀，并用快速水份測定儀測定膠皮水份，結(jié)果見表2。
表2軟膠囊殼配方篩選

由上表可知，配方2及配方5較為適宜。
上述試驗(yàn)說明，選擇輔料及輔料的用量并非是本領(lǐng)域技術(shù)人員簡單的推論得到了，輔料的選擇及用量決定于原料的性質(zhì)，通過試驗(yàn)意外的發(fā)現(xiàn)在特定的配伍范圍內(nèi)，能達(dá)到較好的效果。
實(shí)施例7地奧心血康軟膠囊的制備甾體總皂苷150g基質(zhì)325g(聚乙二醇400 250g，丙二醇50g，水25g)囊殼材料400g(明膠200g∶甘油100g∶單糖漿60g∶水200g)參照實(shí)施例1方法制得。
實(shí)施例8地奧心血康軟膠囊的制備甾體總皂苷75g基質(zhì)180g(聚乙二醇400 150g，丙二醇22g，水8g)囊殼材料210g(明膠75g∶甘油40g∶單糖漿20g∶水75g)參照實(shí)施例1方法制得。
實(shí)施例9地奧心血康軟膠囊的制備甾體總皂苷116g基質(zhì)292g(聚乙二醇400 256g，丙二醇29g，水7g)囊殼材料292g(明膠83g∶甘油50g∶單糖漿42g∶水117g)參照實(shí)施例1方法制得。
實(shí)施例10地奧心血康軟膠囊的制備甾體總皂苷100g基質(zhì)300g(聚乙二醇400 230g，丙二醇46g，水24g)囊殼材料300g(明膠115g∶甘油46g∶單糖漿24g∶水115g)參照實(shí)施例1方法制得。
實(shí)施例11地奧心血康軟膠囊的制備甾體總皂苷140g基質(zhì)210g(聚乙二醇400 160g，甘油16g、丙二醇20g，水14g)囊殼材料350g(明膠130g、甘油65g、水155g)參照實(shí)施例1方法制得。
在上述基質(zhì)和囊殼材料的基本輔料選擇的基礎(chǔ)上，基質(zhì)中還有添加吐溫80、異丙醇，囊殼材料中除了使用明膠外，還可使用阿拉伯膠，均能達(dá)到本發(fā)明的目的。
實(shí)施例12地奧心血康軟膠囊的制備甾體總皂苷100g基質(zhì)250g(色拉油200g蜂臘3g)取黃山藥或/和穿龍薯蕷根莖中提取的甾體總皂苷(按中國藥典2000版一部第441頁地奧心血康項(xiàng)下的制備方法制備，且符合各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn))過100目篩的細(xì)粉，與基質(zhì)混合均勻后60℃-70℃水浴加熱15min，不斷攪拌得懸浮液，得不到澄清藥液。由于考慮制成軟膠囊生物利用度不好，不作為候選配方。
實(shí)施例13地奧心血康軟膠囊的制備甾體總皂苷100g基質(zhì)250g(色拉油300g蜂臘5g)取黃山藥或/和穿龍薯蕷根莖中提取的甾體總皂苷(按中國藥典2000版一部第441頁地奧心血康項(xiàng)下的制備方法制備，且符合各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn))過100目篩的細(xì)粉，與基質(zhì)混合均勻后60℃-70℃水浴加熱15min，不斷攪拌得懸浮液，得不到澄清藥液。由于考慮制成軟膠囊生物利用度不好，不作為候選配方。
實(shí)施例12和實(shí)施例13屬于本發(fā)明輔料的篩選試驗(yàn)，通過試驗(yàn)證明，并非所有的軟膠囊輔料均能達(dá)到本發(fā)明的目的。本發(fā)明基質(zhì)和囊殼的選擇，并非是簡單的推斷就能達(dá)到的，基質(zhì)和囊殼的特定選擇達(dá)到了意想不到的效果。
以下通過試驗(yàn)證明本發(fā)明藥物軟膠囊的有益效果。
試驗(yàn)例1 本發(fā)明軟膠囊的理化性質(zhì)上述實(shí)施例中，由于囊殼中含明膠、蔗糖等成份均易染菌，因而在配膠時(shí)加入泥泊金類防腐劑，采用明膠量0.25％的對羥基苯甲酸甲酯及0.05％的對羥基苯甲酸乙酯混合使用，可發(fā)揮協(xié)同抑菌作用，增強(qiáng)抑菌能力。實(shí)施例5、7、8制得的地奧心血康軟膠囊，放置7天后，膠殼、粒重穩(wěn)定，未出現(xiàn)膠囊水份遷移現(xiàn)象，軟膠囊穩(wěn)定。包裝放置兩年質(zhì)量穩(wěn)定。
表3本發(fā)明地奧心血康軟膠囊質(zhì)量檢測結(jié)果

表4本發(fā)明軟膠囊與地奧心血康硬膠囊比較

試驗(yàn)例2本發(fā)明軟膠囊劑制備工藝參數(shù)的選擇根據(jù)地奧心血康的特點(diǎn)，對其軟膠囊制備工藝條件進(jìn)行了考察，確定了最佳工藝條件，包括基質(zhì)藥液的配制工藝、囊殼膠液配制溫度、膠液水份和粘度控制、壓丸及干燥條件。為利于藥物在基質(zhì)中分散及溶解，便于調(diào)配制劑，經(jīng)試驗(yàn)篩選，確定藥粉應(yīng)為過100目篩的細(xì)粉，60℃-70℃水浴加熱15min，并不斷攪拌，易制成溶解均勻的溶液；通過不同化膠溫度考察，確定化膠溫度控制在65℃-75℃加熱3小時(shí)，易形成均勻，澄明膠液，溫度過低化膠時(shí)間過長，溫度超過80℃會(huì)引起膠液老化、膠液顏色明顯加深而影響膠皮質(zhì)量；囊殼膠液需進(jìn)行真空抽提處理，由于成膜后膠皮的質(zhì)量與膠液的水份、粘度等參數(shù)直接有關(guān)，因而以水份值及粘度值作為抽真空限度的控制指標(biāo)，膠液的水份及粘度考察，膠液抽真空約30min～40min待膠液水份為20～23％、粘度為27×103～30×103(mP.s)時(shí)較為適宜，在此范圍外，膠液成膜性能不好，制成軟膠囊太軟；轉(zhuǎn)籠內(nèi)冷風(fēng)定型干燥4h～6h，25℃、相對濕度25％～30％干燥18～24h，用95％乙醇拭凈，冷風(fēng)吹干為最佳。
以上可以看出，本發(fā)明軟膠囊制劑，有很好的穩(wěn)定性，生物利用度好、藥物起效快、療效更好，含量準(zhǔn)確、外形美觀、便于吞咽等特點(diǎn)。本發(fā)明的地奧心血康軟膠囊與地奧心血康膠囊服用劑量不變，在甾體總皂苷300～600mg/天劑量范圍內(nèi)，分三次服用能達(dá)到穩(wěn)定的藥效，所以選擇含甾體總皂苷75～200mg/粒制成軟膠囊較為合理。
權(quán)利要求
1.一種地奧心血康軟膠囊，其特征在于它是由甾體總皂苷、基質(zhì)和囊殼制備而成，其中，活性成分甾體總皂苷是從黃山藥或/和穿龍薯蕷根莖中提取，甾體總皂苷、基質(zhì)和囊殼材料的重量配比為甾體總皂苷5～20份、基質(zhì)15～30份、囊殼材料15～50份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地奧心血康軟膠囊，其特征在于甾體總皂苷、基質(zhì)和囊殼材料的重量配比為甾體總皂苷10份、基質(zhì)25份、囊殼材料25份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的地奧心血康軟膠囊，其特征在于所述的基質(zhì)為聚乙二醇400、甘油、丙二醇、吐溫80、異丙醇、水；所述的囊殼材料為明膠、阿拉伯膠、甘油、單糖漿、水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的地奧心血康軟膠囊，其特征在于所述的每粒軟膠囊中甾體總皂苷含量不少于50～200mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的地奧心血康軟膠囊，其特征在于所述的基質(zhì)是由聚乙二醇400、甘油、丙二醇、水組成，重量比例為70～100∶0～10∶8～20∶2～10；軟膠囊殼明膠、甘油、單糖漿、水組成，重量比例為明膠∶甘油∶單糖漿∶水＝10∶4～6∶0～5∶10～14。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的地奧心血康軟膠囊，其特征在于所述的軟膠囊殼明膠、甘油、單糖漿、水組成，重量比例為明膠∶甘油∶單糖漿∶水＝10∶4～6∶2～5∶10～14。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的地奧心血康軟膠囊，其特征在于所述的基質(zhì)是由聚乙二醇400、丙二醇、水組成，重量比例為83∶12∶5；軟膠囊殼由明膠、甘油、單糖漿、水組成，重量比例為明膠∶甘油∶單糖漿∶水＝10∶5∶3∶10；或所述的基質(zhì)由聚乙二醇400、甘油、丙二醇、水組成，重量比例為80∶5∶10∶5。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的地奧心血康軟膠囊，其特征在于所述的軟膠囊由明膠、甘油、水組成，重量比例為明膠∶甘油∶水＝10∶4.5∶10。
9.一種制備如權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的地奧心血康軟膠囊的方法，包含下列步驟a、稱取重量配比原料及基質(zhì)；b、取黃山藥或/和穿龍薯蕷根莖中提取的甾體總皂苷過100目篩的細(xì)粉，與基質(zhì)混合均勻后60℃～70℃水浴加熱15min，不斷攪拌至甾體總皂苷溶解后，得藥液；c、稱取重量配比囊殼材料，65±5℃化膠，過濾，膠液抽真空30min～40min，膠液保溫備用；d、將a藥液壓制成軟膠囊，轉(zhuǎn)籠內(nèi)冷風(fēng)定型干燥4h～6h，25℃、相對濕度25％～30％干燥18～24h，用95％乙醇拭凈，冷風(fēng)吹干，即得。
10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的地奧心血康軟膠囊在制備預(yù)防和/或治療心腦血管疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了地奧心血康軟膠囊，它是由甾體總皂苷、基質(zhì)和囊殼制備而成，其中，活性成分甾體總皂苷是從黃山藥或/和穿龍薯蕷根莖中提取。甾體總皂苷、基質(zhì)和囊殼材料的重量配比為甾體總皂苷5～20份、基質(zhì)15～30份、軟膠囊殼材料15～50份。通過軟膠囊藥液、軟膠囊殼配方進(jìn)行了篩選試驗(yàn)，及工藝條件等方面的研究，制得了地奧心血康軟膠囊。本發(fā)明還公開了該軟膠囊的制備方法，本發(fā)明制備方法簡單，生產(chǎn)的軟膠囊有很好的穩(wěn)定性，生物利用度好、藥物起效快、療效更好，含量準(zhǔn)確、外形美觀、便于吞咽等特點(diǎn)。為預(yù)防和治療心腦血管疾病提供了一種新的選擇，以滿足臨床不同需要。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101015562SQ20061006457
公開日2007年8月15日 申請日期2006年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月30日
發(fā)明者劉瑜, 及元喬, 劉忠榮, 李伯剛 申請人:成都地奧制藥集團(tuán)有限公司