專利名稱：硝呋太爾的生產(chǎn)方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥品生產(chǎn)領域，具體的，本發(fā)明涉及抗菌素類藥物硝呋太爾的生產(chǎn)方法。
背景技術：
硝呋太爾(Nifuratel)，其化學名稱5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃)亞甲基]氨基]-2-噁唑烷酮，英文化學名稱為5-[(Methylthio)methyl]-3-[[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-2-oxazolidinone，是硝基呋喃類抗菌素類藥物，具有顯著的治療陰道混合感染的作用。其殺滴蟲活性與甲硝唑等效；同時具有抗菌(G+、G+)作用，還能有效地殺滅沙眼衣原體和支原體、對念珠菌也有一定的活性；硝呋太爾口服和陰道給藥顯示其耐受性良好，也無耐藥現(xiàn)象，對細菌性陰道炎的治愈率與氨芐青霉素、羧芐青霉素等效，且不良反應發(fā)生率顯著低于氨芐青霉素、羧芐青霉素。
由于該藥及其類似藥物良好的治療效果，近年來對該藥開展了廣泛的研究，但多集中在對該藥的活性和劑型進行研究。在該藥的生產(chǎn)方法上基本上沒有新的突破。
硝呋太爾已有的合成路線是路線一
參見比利時專利Belgpat.635608(1963)，CA 6116069c。
路線二 參見法國專利Fr.M 4544(1966)；CA 6659221a。
上述已知的兩條合成路線沒有本質的區(qū)別，只是在中間體5的制備中采用了不同的反應次序，兩種合成工藝均比較成熟。但在工業(yè)化生產(chǎn)中仍存在以下問題
1.在制備中間體4或4’時，需要使用甲硫醇或甲硫醇鈉，這兩種試劑均有惡臭味，生產(chǎn)條件和生產(chǎn)環(huán)境差，環(huán)境污染嚴重；2.合環(huán)工藝是在甲醇-甲醇鈉的堿性環(huán)境中進行的，在工業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)中，由于使用了金屬鈉，有爆炸的危險性，因此需要嚴格控制生產(chǎn)條件。
為了克服硝呋太爾生產(chǎn)方法中的弊病，本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗，提出一種避免使用甲硫醇或甲硫醇鈉以及金屬鈉，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的新方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)硝呋太爾的新方法，該方法克服了已有方法存在的缺陷，不使用甲硫醇或甲硫醇鈉，也不使用甲醇-甲醇鈉體系，不僅解決了環(huán)境污染問題，還大大降低了生產(chǎn)成本。
本發(fā)明生產(chǎn)硝呋太爾的方法包括進行如下化學反應 (1)使3-甲硫基-2-羥基-丙基肼(化合物6)和碳酸二乙酯在堿存在下加熱反應，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物7)，其中所述的堿選自堿金屬氫氧化物或氫化鈉；(2)使化合物7與5-硝基糠醛(化合物8)反應，得到目的產(chǎn)物硝呋太爾。
上述步驟1的反應可在有或沒有溶劑的條件下進行，在不使用溶劑的情況下，反應系統(tǒng)中的碳酸二乙酯兼有溶劑的功能。在使用溶劑的情況下，所述的溶劑可以是醇類溶劑，包括伯醇、仲醇或多元醇，例如甲醇，異丙醇，乙二醇、甘油等，優(yōu)選的溶劑是甲醇。反應可在加熱條件下進行，加熱的溫度范圍大約是50-150℃，用甲醇做溶劑時優(yōu)選在加熱回流的條件下進行。
在上述步驟1的反應中，其中所使用的堿選自堿金屬氫氧化物或氫化鈉，所述的堿金屬氫氧化物是堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰等，優(yōu)選的堿是氫化鈉。
在本發(fā)明生產(chǎn)硝呋太爾的方法中所使用的原料3-甲硫基-2-羥基-丙基肼(化合物6)可通過如下方法制得 使2-(甲硫基甲基)-氧雜環(huán)丙烷(化合物5)與85％水合肼加熱反應，得到化合物6。
反應是在50-100℃下，將中間體5緩慢滴加入水合肼中，然后進行反應。反應結束后蒸去過量的肼和水，得粘稠狀無色液體。不需純化，可直接用于下步反應，產(chǎn)率定量。
也可以通過減壓蒸餾純化，得無色透明粘稠狀純品6，放入冰箱數(shù)日可固化。
上述反應中所使用的原料化合物5用下述方法制得 使硫脲和水在冰水冷卻下，即在大約-10℃-0℃，與硫酸二甲酯反應，得到甲基異硫脲(化合物4)的硫酸鹽；然后使其與環(huán)氧氯丙烷在堿性條件下和在相轉移催化劑存在下進行反應，得到2-(甲硫基甲基)-氧雜環(huán)丙烷(化合物5)。
其中所述的相轉移催化劑選自聚乙二醇(PEG)或季銨鹽等，聚乙二醇例如PEG-400；季銨鹽可以是各種C1-C18的烷基的季銨鹽或是烷基與芐基混合的季銨鹽，例如四正丁基溴化銨(TBAB)或三乙基芐基氯化銨；優(yōu)選的相轉移催化劑是四正丁基溴化銨。
所述的相轉移反應以水和苯或甲苯為溶劑，所述的堿可使用堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，反應可在室溫下進行。反應結束后，分出有機層，水相用苯或甲苯萃取，減壓蒸餾，得無色透明液體產(chǎn)品化合物5。
更具體地，本發(fā)明生產(chǎn)硝呋太爾的方法包括以下步驟(1)使硫脲和水在冰水冷卻下，即在大約-10℃-0℃，與硫酸二甲酯反應，得到甲基異硫脲(化合物4)的硫酸鹽；然后使其與環(huán)氧氯丙烷在堿性條件下和在相轉移催化劑存在下進行反應，得到2-(甲硫基甲基)-氧雜環(huán)丙烷(化合物5)，其中所述的相轉移催化劑選自聚乙二醇(PEG)或季銨鹽等，聚乙二醇例如PEG-400；季銨鹽例如各種低級烷基醇如C1-C4低級醇的季銨鹽，例如四正丁基溴化銨(TBAB)；優(yōu)選的相轉移催化劑是四正丁基溴化銨。
(2)使化合物5與含量為85％以上的水合肼加熱反應，得到3-甲硫基-2-羥基-丙基肼(化合物6)；(3)在有或沒有溶劑的條件下，使化合物6和碳酸二乙酯加熱反應，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物7)；(4)使化合物7與5-硝基糠醛(化合物8)反應，得到目的產(chǎn)物硝呋太爾。
最終產(chǎn)品硝呋太爾的純化可采用重結晶的方法，其中一種重結晶方法是通過與冰醋酸一起加熱回流，然后冷卻結晶的方法；另外，也可以用乙腈/乙醇(1∶1-1∶1.5)溶解后，靜置結晶。
上述制備方法中各個反應步驟的具體條件如上文所述。
在上述步驟2使化合物5與水合肼加熱反應生成化合物6的反應中，所使用的水合肼可以是含量85％以上的水合肼，例如85％的水合肼，或是98％的水合肼。
在上述步驟3化合物6和碳酸二乙酯的反應中，所使用的堿選自堿金屬氫氧化物或氫化鈉，也可使用堿金屬醇鹽。其中是堿金屬醇鹽通常是堿金屬的低級醇鹽，例如堿金屬的C1-C4低級醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
本發(fā)明生產(chǎn)硝呋太爾的方法中所用的原料化合物5-硝基糠醛，即化合物8可由市場上購得，或通過已知方法制備，例如用原料2-(5-硝基呋喃-2-基)-丙二酸二甲酯(化合物3)在硫酸溶液中加熱反應制得 在上述方法中所使用的原料化合物3可由市場上購得。
本發(fā)明生產(chǎn)硝呋太爾的方法具有如下特征和優(yōu)點1.用甲基異硫脲代替甲硫醇與環(huán)氧氯丙烷在相轉移催化下反應，很方便地得到了關鍵中間體5，收率穩(wěn)定，簡化了操作，原料甲基異硫脲很容易由硫脲和硫酸二甲酯制得。
2.合環(huán)工藝可在堿金屬氫氧化物或氫化鈉的堿性環(huán)境中進行，不使用金屬鈉，不僅降低了成本，而且大大改進了生產(chǎn)環(huán)境，保證了安全生產(chǎn)。
3、在中間體6的制備中，用85％的水合肼代替的98％水合肼，取得了與文獻同樣的效果。所用原料便宜、易得，大大降低了生產(chǎn)成本。
4.本發(fā)明生產(chǎn)硝呋太爾的方法大大降低了硝呋太爾生產(chǎn)中的環(huán)境污染，這一優(yōu)勢體現(xiàn)在新合成路線不使用甲硫醇或甲硫醇鈉，使得環(huán)境污染大大降低。
中間體4、5、6的制備中，基本沒有廢液；所用的溶劑可回收利用；沒有參與反應的原料均可回收利用，不會造成污染。
中間體7及最終產(chǎn)物的制備是采取一鍋煮法，溶劑是乙醇，可通過蒸餾回收，不排放污染物。
產(chǎn)品硝呋太爾的重結晶用冰醋酸作溶劑，可回收套用，既可降低成本，也不會造成污染。
具體實施例方式
下面通過具體的實施方式對本發(fā)明的技術方案作進一步的說明，其中例舉的實施例僅僅是對本發(fā)明的說明，而不會以任何方式限制本發(fā)明的保護范圍。
制備實施例1中間體4的制備在裝有高效回流冷凝管和滴液漏斗的2000mL反應瓶中，加入250g(3.125mol)硫脲和110mL水，攪拌使硫脲部分溶解，冰水冷卻下攪拌10min，撤去冰水，先滴加硫酸二甲酯15mL，在攪拌下反應自發(fā)開始，并放熱，開始很劇烈，待反應平穩(wěn)后，再慢慢地將剩余的硫酸二甲酯155mL滴加入反應瓶中(約1.5h)，始終維持微沸狀態(tài)，加畢，繼續(xù)回流1h，靜置過夜，加入95％乙醇260mL，攪拌片刻，冷卻，過濾，95％乙醇洗2次，烘干，得產(chǎn)品中間體4364g，收率84％，mp.236℃(dec)。
制備實施例2中間體5的制備在2000mL反應瓶中加入4139g(1.0mol)，環(huán)氧氯丙烷78.5mL(92.6g，1.0mol)，苯500mL，30％氫氧化鈉500mL和催化劑四正丁基溴化銨6.4g，高效攪拌下室溫反應6h，分出有機層，水相用苯萃取(3×200mL)，合并有機相，用水洗2次，無水硫酸鎂干燥，常壓蒸出苯(可套用)，剩余液體減壓蒸餾，得無色透明液體產(chǎn)品中間體561g，b.p.54-56℃/20mmHg(Lit.48-52℃/20mmHg)，收率58.7％。IR(KBr，cm-1)，3045，2985，2914，1424，1260；MS105(M+1)。
制備實施例3中間體6的制備將水合肼200mL加入反應瓶中，加熱至90℃，攪拌滴加588.5g(0.85mol)，并控制內溫在90℃左右，約0.5h加完，在90℃下繼續(xù)反應1h。旋轉蒸發(fā)除去過量的肼和水，得粘稠狀無色液體。不需純化，可直接用于下步反應，產(chǎn)率定量。
若將所得粗品經(jīng)減壓蒸餾純化(在減壓蒸餾過程中有一部分產(chǎn)物由于高溫而炭化分解)，得無色透明粘稠狀純品中間體6，收率50-60％，b.p.140-146℃/2-3mmHg，放入冰箱數(shù)日可固化。
制備實施例4中間體7的制備方法1將693.5g(～0.688mol)，碳酸二乙酯82.6g(0.70mol)和甲醇加入反應瓶中，攪拌下分3批加入金屬鈉6.4g(0.275mol)，反應放熱，且有氫氣逸出。待金屬鈉全溶后，在80℃下繼續(xù)反應30min。冷至室溫得粘稠狀液體，直接用于下步反應。
取出少量反應液，加入適量甲醇稀釋，用濃鹽酸中和至酸性，濾出少量不溶的無機鹽，減壓蒸去溶劑，加入適量異丙醇，溶解靜置，再濾去不溶的無機鹽，濾液室溫放置數(shù)日，得到白色結晶中間體7·HCl。m.p.117-122℃。IR(KBr，cm-1)2946，2918，1961，1770，1515，1237，1150；1H NMR(D2O)2.00(3H，s，Me)，2.76(2H，d，J＝5.7Hz，SCH2)，3.48(1H，dd，J＝8.1，6.6Hz，NCH2)，3.83(1H，t，J＝8.1Hz，NCH2)，4.81(1H，m，CH2CHOHCH2)；13C NMR(D2O)12.15，33.22，47.46，71.39，115.13；MS 198(M+).
方法2將1.36g(0.010mol)化合物6、1.42g(0.012mol)碳酸二乙酯和2ml無水甲醇加入反應瓶中，攪拌后分批加入固體堿氫化鈉共計0.24g(0.010mol)，反應略放熱。待反應平穩(wěn)后，升溫至65℃，繼續(xù)攪拌反應1小時。靜置冷卻后，加入適量甲醇溶解，過濾除去不溶固體，旋轉蒸發(fā)濃縮濾液，得到黃色粘稠液體，直接用于下一步反應。
方法3按照與上述方法2類似的方法制備中間體7，只是用0.24g(0.010mol)氫氧化鋰代替氫化鈉，制備得到的黃色粘稠液體可直接用于下一步反應。
實施例1硝呋太爾的制備將中間體3160g(0.654mol)，乙醇500mL和濃鹽酸42mL依次加入反應瓶中，在內溫60℃攪拌反應1h，冷至室溫，得深黃色溶液，在攪拌下慢慢加入中間體7(0.645mol)，隨著7的加入逐漸出現(xiàn)沉淀，加完后，再繼續(xù)攪拌1h，靜置過夜，過濾，乙醇洗2次，在40℃烘干，得深黃色粉末狀粗品79g。用700mL冰醋酸重結晶，過濾，乙醇洗2次，在80℃烘干，得土黃色粉末狀純品硝呋太爾47g，收率25.5％，m.p.184-186℃(lit.182℃)；TLC(GF254板，醋酸∶丙酮∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1∶8∶8，紫外燈，碘顯色)，Rf＝0.73。
本發(fā)明生產(chǎn)硝呋太爾的方法采用了新的生產(chǎn)原料和生產(chǎn)工藝，因此而改變了生產(chǎn)路線。本發(fā)明的新方法簡化了操作，且收率穩(wěn)定，不僅降低了成本，而且大大改善了生產(chǎn)環(huán)境，可保證安全生產(chǎn)。本發(fā)明的方法具有工業(yè)實用性。
現(xiàn)在已經(jīng)詳細描述了本發(fā)明的實施方案，對本領域技術人員來說很明顯可以做很多改進和變化而不會背離本發(fā)明的基本精神。所有這些變化和改進都認為是本發(fā)明的范圍之內，其特征由上述說明書確定。
權利要求
1.一種生產(chǎn)硝呋太爾的方法，該方法包括進行如下化學反應 (1)使3-甲硫基-2-羥基-丙基肼(化合物6)和碳酸二乙酯在堿存在下加熱反應，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物7)，其中所述的堿選自堿金屬氫氧化物或氫化鈉；(2)使化合物7與5-硝基糠醛(化合物8)反應，得到目的產(chǎn)物硝呋太爾。
2.根據(jù)權利要求1所述生產(chǎn)硝呋太爾的方法，其中所述的步驟1可在有或沒有溶劑的條件下進行反應。
3.根據(jù)權利要求2所述生產(chǎn)硝呋太爾的方法，其中所述的溶劑是甲醇。
4.根據(jù)權利要求1所述生產(chǎn)硝呋太爾的方法，其中所述的堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰。
5.根據(jù)權利要求1所述生產(chǎn)硝呋太爾的方法，其中所使用的原料化合物6是通過如下方法制得的 使2-(甲硫基甲基)-氧雜環(huán)丙烷(化合物5)與85％水合肼加熱反應，得到化合物6。
6.根據(jù)權利要求5所述生產(chǎn)硝呋太爾的方法，其中所使用的原料化合物5是用下述方法制得的 使硫脲和水在冰水冷卻下與硫酸二甲酯反應，得到甲基異硫脲(化合物4)的硫酸鹽；然后使其與環(huán)氧氯丙烷在堿性條件和在相轉移催化劑存在下進行反應，得到2-(甲硫基甲基)-氧雜環(huán)丙烷(化合物5)。
7.根據(jù)權利要求6所述生產(chǎn)硝呋太爾的方法，其中所述的相轉移催化劑選自聚乙二醇(PEG)或季銨鹽。
8.根據(jù)權利要求7所述生產(chǎn)硝呋太爾的方法，其中所述的相轉移催化劑是四正丁基溴化銨。
9.根據(jù)權利要求1-8任意一項所述生產(chǎn)硝呋太爾的方法，該方法包括以下步驟(1)使硫脲和水在冰水冷卻下與硫酸二甲酯反應，得到甲基異硫脲(化合物4)的硫酸鹽；然后使其與環(huán)氧氯丙烷在堿性條件下進行相轉移催化反應，得到2-(甲硫基甲基)-氧雜環(huán)丙烷(化合物5)；(2)使化合物5與含量為85％以上的水合肼加熱反應，得到3-甲硫基-2-羥基-丙基肼(化合物6)；(3)在有或沒有溶劑的條件下，使化合物6和碳酸二乙酯在堿存在下加熱反應，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物7)；(4)使化合物7與5-硝基糠醛(化合物8)反應，得到目的產(chǎn)物硝呋太爾。
10.根據(jù)權利要求9所述生產(chǎn)硝呋太爾的方法，其中步驟3化合物6和碳酸二乙酯的反應中，所使用的堿選自堿金屬醇鹽，堿金屬氫氧化物和氫化鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥品生產(chǎn)領域，具體的，本發(fā)明公開了抗菌素類藥物硝呋太爾改進的生產(chǎn)方法。該方法使用硫脲作為起始原料制備硝呋太爾，其改進之處在于在制備中間體2－(甲硫基甲基)－氧雜環(huán)丙烷時，不再使用已知方法中所使用的甲硫醇或甲硫醇鈉；另外，在使3－甲硫基－2－羥基－丙基肼和碳酸二乙酯于堿存在下加熱反應進行合環(huán)生成N－氨基－5－甲硫基甲基－2－噁唑烷酮的工藝中，本發(fā)明的生產(chǎn)方法不再使用已知方法中常用的金屬鈉。所有這些改進都大大地改善了硝呋太爾的制備，特別是大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)條件，降低了環(huán)境污染，有利于保證安全生產(chǎn)。
文檔編號A61P31/00GK101037434SQ200610064888
公開日2007年9月19日 申請日期2006年3月16日 優(yōu)先權日2006年3月16日
發(fā)明者韓志強 申請人:韓志強