專利名稱：治療心腦血管疾病的藥物組合物的制作方法
專利說明治療心腦血管疾病的藥物組合物 本發(fā)明屬于藥物領域，涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，具體說是含有山楂葉總黃酮和丹參、沙棘、三七、刺五加、燈盞細辛、赤芍、紅花、黃芪中任意一種治療心腦血管疾病的提取物組成的藥物組合物制劑，用于治療心腦血管疾病。隨著人們生活水平的提高，對于自身健康具有越來越高的要求。由于飲食結構的變化和不平衡，各類心腦血管疾病的發(fā)病率大大增加，根據有關統(tǒng)計，腦血栓、冠心病、心肌梗死、高血壓等心腦血管疾病已經成為人類健康的第一大殺手，尋找、研究有效的治療心腦血管疾病藥物有重要的社會意義。
山楂葉為薔薇科山楂屬植物的葉，中國山楂植物常見8種，2變種，如山楂、山里紅、野山楂、石南山楂、湖北山楂、甘肅山楂、遼山楂、毛山楂、山楂無毛變種等，有些文獻還提到了華中山楂、綠肉山楂、菊紅山楂?，F代研究表明山楂葉化學成分中主要有效成分為黃酮類，現已分離得到的主要有槲皮素(quercetm)、金絲桃苷、牡荊素(Vitexin)等。此外還含有熊果酸、對羥基苯甲蘋果酸等有機酸類，藥理實驗證明山楂葉總黃酮對動物心肌缺血有保護作用；能抑制血小板聚集、預防冠心病；還具有抗氧化，預防脂質體的過氧化等藥理作用。
現在已有山楂葉的口服制劑，也是利用了山楂葉總黃酮類成分制成。單獨應用山楂葉總黃酮的注射劑也正在開發(fā)之中。但是我們研究過程中發(fā)現單獨使用山楂葉總黃酮制備藥物制劑，動物實驗證明藥效相對較弱，如山楂葉抑制血小板聚集藥物濃度必須達到1g/kg才有比較顯著的作用，溶栓效果較弱。而冠心病、腦血栓等心腦血管疾病基本都是急癥，藥物需要快速起效才能挽救患者的生命，達到治病救人的目的。本發(fā)明人通過動物實驗驗證，找到以山楂葉總黃酮為基礎，加入其他活血化瘀、行氣活血的藥材提取物，在治療心腦血管疾病方面具有的更顯著作用，從而完成本發(fā)明。
本發(fā)明的目的在于提供一種含有山楂葉總黃酮和丹參、沙棘、三七、刺五加、燈盞細辛、赤芍、紅花、黃芪任意一種治療心腦血管疾病的提取物的藥物組合物，其重量比為1∶20至20∶1(含端點)。
制備本發(fā)明藥物的優(yōu)選重量配比范圍為1∶8至8∶1(含端點)。
本發(fā)明藥物的最佳重量配比為2∶1山楂葉總黃酮為從山楂葉中提取的總黃酮；丹參提取物為從丹參中提取的總酚酸，稱丹參總酚酸；沙棘提取物為從沙棘中提取的總黃酮，稱沙棘總黃酮，三七提取物為三七中提取的總皂苷，稱三七總皂苷；刺五加提取物為從刺五加中提取的總皂苷，稱刺五加總皂苷；燈盞細辛提取物為從燈盞細辛中提取的燈盞花素和總咖啡酸酯；赤芍提取物為從赤芍中提取的總苷，稱赤芍總苷；紅花提取物為從紅花中提取，稱紅花黃色素；黃芪提取物為從黃芪中提取的總皂苷，稱黃芪總皂苷。
本發(fā)明提出的藥物組合物，為采用上述藥材提取物，加入或不加入其它藥物，與藥學上可以接受的載體或者賦形劑制成的各種藥學劑型如注射液、輸液、粉針劑、合劑、片劑、膠囊劑、口服液、滴丸、散劑、顆粒劑、分散片、口腔崩解片。其中所述的藥學上可接受的載體或賦形劑根據不同劑型而選擇，所用的這些載體或賦形劑對于制藥領域的普通技術人員是可以決定的。
本發(fā)明藥物可以按照以下的方法制備按照處方用量稱取山楂葉總黃酮和丹參、沙棘、三七、刺五加、燈盞細辛、赤芍、紅花、黃芪中任意一種治療心腦血管疾病的提取物按常規(guī)方法混合，加入藥學上可以接受的賦形劑一起按常規(guī)方法制成各種藥物制劑。
按照處方用量稱取山楂葉總黃酮和丹參、沙棘、三七、刺五加、燈盞細辛、赤芍、紅花、黃芪中任意一種治療心腦血管疾病的提取物，加入其它中藥有效部位、中藥有效成分單體或化學藥物，再加入藥學上可以接受的賦形劑一起按常規(guī)方法制成各種藥物制劑。
上述組合物的優(yōu)選劑型是注射液、輸液、粉針劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑。
本品的使用量為口服給藥按成人每人每天1～3次，每次0.2～4g。注射給藥靜脈注射或靜滴，每人每天1～3次，每次0.1～3g，兒童老人減量。以下通過實施例的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內容再作進一步的詳細說明，但不應就此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術思想情況下，凡根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種修改、替換或變更，均包括在本發(fā)明的范圍內。
一、各藥材提取物的制備方法1.山楂葉總黃酮山楂葉總黃酮的提取制備方法參見中國專利CN1039782C和文獻《山楂葉總黃酮的提取及其鑒別》[遼寧中醫(yī)雜志2003 30(7)578-579]。
2.丹參提取物為丹參總酚酸，其提取制備方法參見文獻《丹參水醇法提取工藝的研究》[中成藥1995 17(5)1-3]或《丹參提取工藝的優(yōu)化實驗研究》[現代中藥研究與實踐1998 12(1)36-37]或《用正交實驗法優(yōu)選丹參脂溶性成分的提取工藝》[中成藥1999 21(3)152-153]。
3.沙棘提取物為沙棘總黃酮，提取制備方法參見文獻《沙棘中主要藥效成分黃酮的提取研究》[青海醫(yī)學院學報2004 25(3)174-175，192]或《利用大孔樹脂精制沙棘總黃酮工藝的研究》[中國油脂2004 29(5)37-39]。
3.三七提取物為三七總皂苷，提取制備方法參見文獻《大孔吸附樹脂法提取三七總皂苷工藝探討》[中成藥1990 12(8)5-7]。
4.刺五加提取物為刺五加總皂苷，提取制備方法參見文獻《大孔吸附樹脂法在刺五加提取工藝中的應用》[哈爾濱醫(yī)藥2004 24(6)44-45]。
5.燈盞細辛提取物為燈盞花素和燈盞細辛總咖啡酸酯，提取制備方法參見原衛(wèi)生部部頒標準《中藥成方制劑》20冊第103頁和《燈盞細辛中酚類化合物的化學研究》[植物學報2000 42(3)311-315]。
6.赤芍提取物為赤芍總苷，其提取制備方法參見文獻《赤芍總苷的生產工藝研究》[中草藥1998 29(10)664-667]。
7.紅花提取物為紅花黃色素，其提取制備方法參見文獻《大孔樹脂柱色譜法制備紅花黃色素和羥基紅花黃色素A》[中草藥2004 35(1)25-28]。
8.黃芪提取物為黃芪總皂苷，其提取制備方法參見文獻《樹脂吸附法提取黃芪皂苷》[中國農業(yè)大學學報2000 5(6)66-68]。
甚至還可以使用含有相當比例量的藥材混合提取得到提取物。
二、制劑實施例1.配方表每1000制劑單位含主藥
2.本發(fā)明藥物在制備時，按上述配方表稱取藥物混合后，根據所需的劑型，分別按不同劑型各自的制劑要求，按常規(guī)方法進行處理、檢測，添加符合藥學要求的輔料或其他添加劑，可制成相應的合劑、片劑、膠囊劑、口服液、滴丸、散劑、顆粒劑、分散片、口腔崩解片等口服劑型。按注射劑常規(guī)的要求和處理方法，可以制成相應的肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注給藥的藥物。
三、藥效學實驗例以下通過試驗例來進一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果，說明本品在治療心腦血管疾病的作用。
表1藥物及其給藥方案
(一)、小鼠斷頭法全腦缺血模型試驗取KM種小鼠100只，雌雄各半，隨機分為10組，每組10只。按表1所示藥物和劑量尾靜脈注射給藥，1天1次，連續(xù)7天，于末次給藥后15min，將小鼠逐只斷頭，記錄斷頭后張口喘氣次數，結果見表2。
表2對小鼠斷頭法全腦缺血試驗的影響(X±SD)
注各給藥組與對照組比較*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001，與單方比較+*P＜0.05表2結果顯示，各給藥組能極顯著、顯著或明顯增加斷頭小鼠張口喘氣次數(p＜0.001、p＜0.01、p＜0.05)，且作用明顯強于單獨山楂葉總黃酮組(p＜0.05)。
(二)、冠心病藥效學試驗1.垂體后葉素所致大鼠心肌缺血模型試驗取健康SD種大鼠100只，體重250～300g，隨機分為10組，每組10只，雌雄各半。用戊巴比妥納30mg/kg腹腔麻醉后，用BL-420生物機能實驗系統(tǒng)記錄一段正常標準II導聯ECG，然后按表1所示藥物和劑量股靜脈給藥一次，給藥結束后立即股靜脈推注垂體后葉素1u/kg，在推注垂體后葉素后5s、15s、30s、1min、2min、3min、4min、5min、10min、15min、20min分別記錄II導聯ECG，并以其中任何一時間的T波或ST段升高0.1mv或下降0.05mv作為心肌缺血陽性動物數，試驗結果用Fisher精確檢驗進行組間顯著性差異比較，結果見表3。
表3對垂體后葉素誘發(fā)大鼠急性心肌缺血的影響
表3結果顯示，各實驗組能顯著和明顯對抗垂體后葉素誘發(fā)的急性心肌缺血(P＜0.01和P＜0.05)，復方大部分好于單方。
(三)家兔肺動脈血栓模型試驗取家兔60只，雌雄各半，體重2.0～2.5kg，按體重隨機分為10組，每組6只，按表1所示藥物和劑量耳緣靜脈注射給藥，每天1次，連續(xù)7天。第8天將家兔用3％戊巴比妥鈉(1ml/kg)靜脈麻醉后，背位固定于兔臺上，先用干燥無菌注射器從耳動脈取血1ml制備出人工血栓，將血栓置于伊文氏藍中染色10min，同時分離好一側頸外靜脈備用，然后稱取300mg染色血栓用0.9％氯化鈉注射液5ml經頸外靜脈注入體內。24小時后處死動物，從肺動脈內取出血栓，稱重，結果見表4。
表4對家兔肺動脈血栓重量的影響(X±SD)
注各給藥組與模型組比較*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001與單方比較+P＜0.05表4結果顯示，各實驗組能極顯著、顯著和明顯減輕模型動物肺動脈血栓重量(P＜0.001、P＜0.01和P＜0.05)，且復方作用強度全部優(yōu)于單方(P＜0.05)。
(四)抗血小板聚集試驗取SD種大鼠100只，雌雄各半，根據體重隨機分為10組，每組10只，各組按表2所列藥物和劑量尾靜脈注射給藥1次/日，連續(xù)7天。末次給藥后股動脈取血5ml置于已硅化試管中，3.8％枸櫞酸鈉1∶9抗凝，800rpm離心5min，吸出上層米黃色懸液約1ml即為富血小板血漿(PRP)。測定PRP(0.9％氯化鈉注射液稀釋20倍)中血小板數量。然后取200μl PRP于硅化試管中，加入血小板聚集誘導劑鹽酸腎上腺素注射液5μl，溫浴6min，800rpm離心4min，吸出上層懸液測定血小板數，計算血小板聚集率，結果見表5。
表5對血小板聚集率的影響(x±SD)
注各給藥組與對照組比較**P＜0.01***P＜0.001與單方比較+P＜0.05表5結果顯示，各實驗組能極顯著和顯著降低血小板聚集率(P＜0.001和P＜0.01)，其最大血小板聚集抑制率為27.34％，復方抗血小板聚集作用較單方好(P＜0.05)。
結論復方山楂葉總黃酮和單獨山楂葉總黃酮具有抗缺血、抑制血栓形成和抗血小板聚集等作用，且復方山楂葉總黃酮作用優(yōu)于單獨使用山楂葉總黃酮。
權利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征為含有山楂葉總黃酮和丹參、沙棘、三七、刺五加、燈盞細辛、赤芍、紅花、黃芪中任意一種治療心腦血管疾病的提取物，其重量比為1∶20至20∶1(含端點)。
2.一種治療心腦血管疾病的組合物，其特征為含有山楂葉總黃酮和丹參、沙棘、三七、刺五加、燈盞細辛、赤芍、紅花、黃芪中任意一種治療心腦血管疾病的提取物，其重量比為1∶8至8∶1(含端點)。
3.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征為含有山楂葉總黃酮和丹參、沙棘、三七、刺五加、燈盞細辛、赤芍、紅花、黃芪中任意一種治療心腦血管疾病的提取物，其重量比為2∶1。
4.根據權力要求1、2、3所述的藥物組合物，其特征在于丹參提取物為丹參總酚酸；沙棘為沙棘總黃酮，三七提取物為三七總皂苷；刺五加提取物為刺五加總皂苷；燈盞細辛提取物為燈盞花素和總咖啡酸酯；赤芍提取物為赤芍總苷；紅花提取物為紅花黃色素、黃芪提取物為黃芪總皂苷。
5.根據權力要求1、2、3所述的藥物組合物，其特征在于可以與藥學上可接受的輔料或賦形劑制成口服藥物制劑。
6.根據權力要求1、2、3所述的藥物組合物，其特征在于可以與藥學上可接受的輔料或賦形劑制成注射藥物制劑。
7.根據權力要求1、2、3、5所述的藥物組合物，其特征在于可以與藥學上可接受的輔料或賦形劑制成片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑。
8.根據權力要求1、2、3、6所述的藥物組合物，其特征在于可以與藥學上可接受的輔料或賦形劑制成粉針劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的治療心腦血管疾病的藥物組合物。本發(fā)明所述的藥物組合物含山楂葉總黃酮和丹參、沙棘、三七、刺五加、燈盞細辛、赤芍、紅花、黃芪中任意一種治療心腦血管疾病的提取物，其重量比為1∶20至20∶1(含端點)，與藥學上可接受的輔料或賦形劑制成各種制劑，具有活血化瘀、改善心肌缺血等藥理作用，用于治療心腦血管疾病。
文檔編號A61P9/00GK101036708SQ200610065710
公開日2007年9月19日 申請日期2006年3月14日 優(yōu)先權日2006年3月14日
發(fā)明者劉軍, 楊春瑋, 孔慶文 申請人:廣東奇方藥業(yè)有限公司