專利名稱：預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)療/保健產(chǎn)品，特別是指一種用于預防和治療骨質(zhì)疏松癥的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著世界人口結(jié)構(gòu)的老齡化，老年人的醫(yī)療保健正日益受到社會的廣泛重視。而人進入老年的特征之一即是骨質(zhì)流失，這會導致產(chǎn)生骨質(zhì)疏松癥且大多并發(fā)骨折。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計表明，目前骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率已在世界常見多發(fā)病中躍居到第7位，世界上患者總數(shù)超過2億人，其中僅美國、西歐和日本就有7500多萬人，每年治療及住院費用高達250億美元。尤其是絕經(jīng)后的婦女，因卵巢功能減退，單位體積骨組織量減少加快，其骨質(zhì)疏松和骨折并發(fā)癥的發(fā)病率更高。
因此，對于開發(fā)出用于預防和治療骨質(zhì)疏松癥的一種安全、有效、使用方便以及可以長期使用的保健食品或醫(yī)藥產(chǎn)品，以達提高老年人及停經(jīng)后婦人的生活質(zhì)量，便具有一定的需求性。
以現(xiàn)代臨床用藥而言，藥品市場主要包括鈣制劑、二磷酸鹽類、雌激素、雄激素、維生素D3類、降鈣素及激素替代療法這七類藥品；保健品市場主要包括目前在市場上有售的補鈣制劑。這些產(chǎn)品均不外乎是促進骨生成或是抑制骨吸收。不過，上述兩類都因為副作用較多，或長期使用會引起并發(fā)癥，或價格昂貴，或療效不確切等缺點，均非治療骨質(zhì)疏松癥的理想藥物。
用于治療骨質(zhì)疏松癥藥物的另外一類是以中藥理論。根據(jù)中醫(yī)腎虛理論，認為骨質(zhì)疏松癥與中醫(yī)腎虛的關(guān)系非常密切。已知技術(shù)中，由于中醫(yī)對骨質(zhì)疏松癥的辨證施治的分類復雜，且傳統(tǒng)水藥的煎煮使其服用不方便，成藥的組成成分又非常復雜，產(chǎn)品質(zhì)量不容易控制，且其劑型落后均為其缺點，使用上受到了一定程度的限制。
而山楂長久以來，就是被歸類于藥食兩用的食品，可以長期使用，療效確切及服用方便、可以長期服用的產(chǎn)品。在有關(guān)山楂的復方制劑用于臨床的報告非常多，但主要是在心血管、降血脂、降血壓方面的應用，并未有關(guān)于山楂對于骨質(zhì)疏松的預防與治療上的相關(guān)報導。

發(fā)明內(nèi)容
針對以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的主要目的在于提供一種預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物及其制備方法，將山楂萃取物應用在于骨質(zhì)疏松癥的預防與治療，不但可以達到明顯的使用效果，且無毒性安全的顧慮。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物及其制備方法，其藥材取得與質(zhì)量控制皆較為容易，可獲得極大的經(jīng)濟效益。
因此，為達上述目的，本發(fā)明提供了一種預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物，該組合物包含有山楂萃取物為其有效成分。
該山楂萃取物是選自山楂葉、山楂果或山楂果和山楂葉混合物經(jīng)萃取后的萃取物。
該山楂果萃取物或該山楂葉萃取物所占的比例為20~80重量百分比，較佳比例為30~70重量百分比。
該組合物是與一載體相結(jié)合，該載體可為貼片。
該組合物更包含一種以上的藥理學上可接受的添加劑。
組合物的該添加劑可選自佐劑、賦形劑或穩(wěn)定劑，其中該佐劑選自含鎂物質(zhì)或含鈣物質(zhì)；該含鎂物質(zhì)是氧化鎂或脂肪酸鎂；以及該賦形劑可選自含鈣物質(zhì)、維生素D3、淀粉、糊精、葡萄糖(glucose)或碳酸鎂。
該組合物，更包含有含鈣物質(zhì)、維生素D3或微量元素；其中該含鈣物質(zhì)選自磷酸二氫鈣(calcium phosphate，monobasic)、磷酸氫鈣(calcium phosphate，dibasic)、無水磷酸氫鈣(calcium phosphate，dibasic(anhydrous))、磷酸鈣(calcium phosphate，tribasic)、乳酸鈣、葡萄糖酸乳酸鈣(calcium gluconolactate)、抗壞血酸鈣、氧化鈣、碳酸鈣或本多酸鈣(calcium pantothenate)；以及該微量元素可選自鈣、鎂、磷、鋅或銅。
該組合物為膏、丹、丸、散、錠劑、膠囊、經(jīng)皮吸收貼劑、長效型緩釋劑、鼻吸劑、噴劑、液劑、注射粉劑、注射液劑、即溶劑、顆粒劑或飲料的形式。
本發(fā)明提供了一種預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物的制備方法，步驟包含提供一物質(zhì)，該物質(zhì)含有山楂，且該山楂可為山楂葉、山楂果或山楂果與山楂葉混合物；對該物質(zhì)加入一萃取溶劑以得到一萃取混合物，并加熱該萃取混合物；冷卻并過濾該萃取混合物；及干燥并粉碎該過濾后的萃取混合物，以取得一山楂萃取物。
該制備方法的該萃取溶劑選自水、醇、酮與酯類的群組組合物。
由發(fā)明的實驗結(jié)果證實本發(fā)明利用單方山楂葉萃取物、單方山楂果萃取物、單方山楂葉萃取物加上單方山楂果萃取物，及個別加上含鈣物質(zhì)，的確可增加成骨細胞的生成，且其效果非常明顯。
另外，關(guān)于本發(fā)明的組合物本身即為中國幾年來的食品，經(jīng)過幾千年的實用，并無任何不良的毒性反應。經(jīng)過細胞毒試驗，證實并無毒性，是一種安全可靠的產(chǎn)品。
再者，單獨山楂葉萃取物、單獨山楂果萃取物、山楂葉搭配山楂果萃取物可再加上含鈣物質(zhì)、維生素D3或微量元素，更具有提高成骨細胞及抑制蝕骨細胞的功效。
另外，本發(fā)明也可另外添加為本領(lǐng)域中具有通常知識者所熟知的添加劑，如一或多種以上藥理學上可接受的佐劑、賦形劑或穩(wěn)定劑等，或者是與載體作結(jié)合，以增進預防及治療骨質(zhì)疏松癥的療效。


圖1是本發(fā)明進行細胞存活率測定的試驗結(jié)果的條形圖；圖2是本發(fā)明進行堿性磷酸脢測定的試驗結(jié)果的條形圖；圖3是本發(fā)明進行乳酸脫氫脢測定的試驗結(jié)果的條形圖。
具體實施例方式
本發(fā)明所提供的預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物，乃含有中草藥材料，即山楂果、山楂葉、或者山楂果與山楂葉混合物的萃取物。山楂在中國傳統(tǒng)是一種食物，所以原藥材資源非常豐富，價格較便宜，有效成分含量較高，質(zhì)量容易控制。
山楂(Hawthorn)為薔薇科植物山里紅、山楂(Crataeguspinnatifida Bunge)的成熟果實，果實含左旋表兒茶精(epicatechin)、檞皮素(quercetin)、金絲桃苷(hyperoside)，綠原酸(chlorogenicacid)、枸櫞酸(citric acid)及其單甲酯(citric acid symmetricalmonomethyl ester)、二甲酯(citric acid symmetrical dimethyl ester)和三甲酯(citric acid trimethyl ester)、蔗糖(sucrose)、黃烷聚合物(flavan polymers)，還含熊果酸(ursolic acid)…等成分。這些成分經(jīng)過萃取純化之后，即可以含有增進成骨細胞及抑制蝕骨細胞的效果。
實施例一取干燥山楂果材料500公克(g)，較佳為粉末形式，于5公升(L)的容器內(nèi)，并加入混合物質(zhì)4~10倍體積的20％~80％乙醇，較佳為2800毫升(ml)的50％乙醇作為萃取溶劑，在50~70℃下加熱3~10小時后即冷卻過濾。接著，把濾液減壓濃縮至呈糊狀，再加入5％~80％的賦型劑(如含鈣物質(zhì)與維他命D3等)后(也可使用噴霧干燥或冷凍干燥)，干燥粉碎即得粉末狀萃取物。
實施例二取山楂葉材料500公克，較佳為粉末形式，于5公升的容器內(nèi)，并加入材料4~10倍體積的20％~80％乙醇，較佳則為2800公升的50％乙醇作為萃取溶劑，在50~70℃下加熱3~10小時后即冷卻過濾。接著，把濾液減壓濃縮至呈糊狀，再加入5％~80％的賦型劑(如碳酸鈣與維他命D3等)后(也可使用噴霧干燥或冷凍干燥)，干燥粉碎即得粉末狀萃取物。
在本發(fā)明的制備方法中，所使用的萃取溶劑可為單一的非極性溶劑或極性溶劑，或是二種以上單一非極性溶劑或極性溶劑的混合。適合的非極性溶劑或極性溶劑，例如但不限于水、醇、酮或酯類。液體的用量，則為本領(lǐng)域中具有通常知識者實施本發(fā)明時可視情況斟酌決定。
進一步經(jīng)由適當?shù)募毎囼?，可發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的含有山楂果單獨萃取物、山楂葉單獨萃取物、或山楂果及山楂葉萃取物的組合物，以及各別再加上含鈣物質(zhì)后，能明顯地促進骨細胞生成及抑制蝕骨細胞的生成，且顯示并無細胞毒性產(chǎn)生。
在含有山楂果萃取物及山楂葉萃取物的組合物中，山楂果萃取物較佳的比例約為20~80重量百分比，更佳約為30~70重量百分比；而山楂葉萃取物的較佳比例約為20~80重量百分比，更佳約為30~70重量百分比。山楂果及山楂葉萃取物單方使用也有功效。此外，本發(fā)明的組合物也可添加為本領(lǐng)域中具有通常知識者所熟知的添加劑，如佐劑、賦形劑或穩(wěn)定劑等，或者，組合物可根據(jù)需要與載體作結(jié)合?？捎玫淖魟┛蔀檠趸V或脂肪酸鎂等含鎂物質(zhì)及含鈣物質(zhì)；可用的賦形劑可為含鈣物質(zhì)、淀粉、糊精、葡萄糖(glucose)或碳酸鎂等；可用的載體可為貼片。
并且，本發(fā)明的組合物，不論是單方或是復方及單方、復方加上含鈣物質(zhì)，都可以制成醫(yī)藥及食品業(yè)界常用劑型及投藥方式，例如膏、丹、丸、散、錠劑、膠囊、經(jīng)皮吸收貼劑、長效型緩釋劑、鼻吸劑、噴劑、液劑、注射粉劑、注射液劑、即溶劑、顆粒劑、飲料等投藥劑型。
本發(fā)明亦可添加一或多種含鈣物質(zhì)、維他命D3或其它常見的微量元素，可增強本發(fā)明的組合物的治療效果，其添加比例為整體組合物的5~80％。上述的含鈣物質(zhì)，亦可作為佐劑、載體、賦型劑或穩(wěn)定劑等添加劑。其中，含鈣物質(zhì)可為磷酸鈣類如磷酸二氫鈣(calcium phosphate，monobasic)、磷酸氫鈣(calcium phosphate，dibasic)、無水磷酸氫鈣(calcium phosphate，dibasic(anhydrous))、磷酸鈣(calciumphosphate，tribasic)，或為乳酸鈣、葡萄糖酸乳酸鈣(calciumgluconolactate)、抗壞血酸鈣、氧化鈣、碳酸鈣、或本多酸鈣(calciumpantothenate)。微量元素則可為鈣、鎂、磷、鋅、銅等。
重要的是，本發(fā)明所使用的山楂葉或山楂果是中國傳統(tǒng)幾千年來藥食兩用的材料，經(jīng)過幾千年的使用，是一種安全的食品；且在細胞毒試驗中，并無細胞毒產(chǎn)生。
接著，藉由一些細胞實驗對于本發(fā)明的功效加以驗證，以下詳細說明其實驗內(nèi)容。
A.實驗動物新生大白鼠(Wistar)B.生化及化學試劑1.Pentothal注射2.培養(yǎng)液1x Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)
3.胎犢血清(fetal calf serum，F(xiàn)CS)4.盤尼西林-鏈霉素(Penicillin-Streptomycin，PS5.無菌磷酸生理緩沖液(Dulbecco’s phosphate buffered saline，PBS)6.膠原蛋白分解酵素(collagenase)7.10x胰蛋白酵素(Trypsin-EDTA)8.二甲基亞(Dimethyl sulfoxide，DMSO)M.W.＝78.139.血液乙醇(Ethanol，EtOH)10.鈣化膽固醇(Vit.D3)11.3-[4，5-Dimethylthiazol-2-yl]-2，5-diphenyl-tetrazoliumbromide(MTT)12.37％甲醛(Formaldehyde)13.堿性磷酸酶試劑(Alkaline phosphatase reagent)14.乳酸脫氫試劑(Lactate dehydrogenase reagent)15.Wizard基因組DNA抽提試劑盒(Genomic DNA PurificationKit)C.藥材控制組以DMEM+10％FBS(DF)培養(yǎng)實驗組分為六組山楂果萃取物山楂葉萃取物山楂葉萃取物+山楂果萃取物山楂果萃取物+含鈣物質(zhì)山楂葉萃取物+含鈣物質(zhì)山楂葉萃取物+山楂果萃取物+含鈣物質(zhì)D.方法1.細胞培養(yǎng)購買初生三天的幼鼠，以麻醉劑由肚臍上方打入0.5mL PENTOTHAL過量致死，泡酒精消毒，在開刀前以食鹽水沖掉酒精，取頭蓋骨與肺臟置于DF中保持新鮮，頭蓋骨先以PBS沖洗數(shù)次，取出頭蓋骨置于培養(yǎng)皿上，用剪刀剪碎成泥狀。將骨碎屑以PBS沖洗數(shù)次，稍微離心、移除上層液(含血球)，重復此步驟兩次。加入0.2％膠原蛋白分解酵素4毫升，置入37℃ 5％二氧化碳培養(yǎng)箱中30分鐘。吸取上層膠原蛋白分解酵素2毫升，再加入新鮮膠原蛋白分解酵素2毫升再置于37℃ 5％二氧化碳培養(yǎng)箱中30分鐘，加入PBS稀釋10倍以上終止酵素作用，離心1500rpm 5分鐘，移除上清液，加入DF定量到1毫升待用。用軟針吸取DF沖肺臟，將肺臟細胞沖出，搜集含肺臟細胞的DF溶液于離心管中，離心1500rpm10分鐘，移除上清液定量到1毫升待用。以細胞計數(shù)盤計算造骨細胞與肺臟細胞的數(shù)量，造骨細胞與肺臟細胞以1∶75混合，在培養(yǎng)皿中以D3DF培養(yǎng)基培養(yǎng)，置入37℃ 5％二氧化碳培養(yǎng)箱中7天后作進一步的細胞測試。
造骨細胞培養(yǎng)則不需要與肺臟細胞一起培養(yǎng)，只需以上述的頭蓋骨處理流程，即可以DF培養(yǎng)基培養(yǎng)造骨細胞，同樣置入37℃ 5％二氧化碳培養(yǎng)箱中7天后作進一步的細胞測試。
2.生化分析控制組以DMEM+10％FBS(DF)培養(yǎng)實驗組分為六組山楂果萃取物山楂葉萃取物山楂葉萃取物+山楂果萃取物山楂果萃取物+含鈣物質(zhì)山楂葉萃取物+含鈣物質(zhì)山楂葉萃取物+山楂果萃取物+含鈣物質(zhì)2-1.細胞存活率測定(MTT assay)由細胞培養(yǎng)步驟所得96 well micro-plate培養(yǎng)2天后去除DF，造骨細胞加入180奈升(μL)DF(或蝕骨細胞加入含10nM/mL Vit.D3、CaCO3的DF)與不同濃度中藥萃取液培養(yǎng)。于加藥后的第1、3、7天測定細胞存活率，先去除培養(yǎng)液后加入25奈升MTT溶液(5mg/mL)，在37℃培養(yǎng)4小時，除去反應剩余的MTT溶液，再加100奈升0.04NHCl-isopropanol，以Microelisa reader測定570奈米吸光值。
2-2.堿性磷酸脢(Alkaline phosphatase，ALP)測定a.造骨細胞或蝕骨細胞分盤于6well plate培養(yǎng)2天后，去除培養(yǎng)液，加入DF(或CaCO3、Vit.D3 10nM/mL DF)2.7毫升與固定濃度中藥(由MTT求得)培養(yǎng)，加藥后不同時間(1、3、7天)分別收集培養(yǎng)液與細胞，儲存于-70℃。細胞進行酵素測定前須以超音波樣品處理器于冰浴下震碎細胞。
b.96 well micro-plate加入培養(yǎng)液或細胞液5奈升與Alkalinephosphatase reagent 250μL，置于Microelisa reader波長405奈米下讀吸光值，所得細胞液或培養(yǎng)液吸光值可換算ALP含量(U/mL)。
2-3.乳酸脫氫脢(Lactate dehydrogenase reagent，LDH)測定a.培養(yǎng)液與細胞收集方式同2-2。
b.96well micro-plate加入培養(yǎng)液或細胞液10奈升與Lactatedehydrogenase reagent 200奈升，置于Microelisa reader波長340奈米下讀吸光值，所得細胞液或培養(yǎng)液吸光值可換算LDH含量(U/L)。
表1、本發(fā)明的組合物以空白對照組、山楂葉單方、山楂果單方萃取、山楂葉萃取加上山楂果萃取及以上三組相同濃度(10ng)分加上含鈣物質(zhì)，進行細胞7天存活率試驗(MTT assay)，而圖1即為此試驗結(jié)果的條形圖。
表1

*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，與空白對照組比較在本試驗中，可以看出不管是單獨山楂果萃取物、單獨山楂葉萃取物、或是山楂果萃取物加上山楂葉萃取物以及前述三項加上含鈣物質(zhì)的組合物，其對于成骨細胞均有促進增生的效果，而且其增生效果是非常明顯的。
表2、本發(fā)明的組合物以空白對照組、山楂葉單方萃取物、山楂果單方萃取物、山楂葉萃取物加上山楂果萃取物及以上三組相同濃度(10ng)分加上含鈣物質(zhì)，進行成骨細胞的堿性磷酸脢(Alkaline phosphatase，ALP)測定，而圖2即為此試驗結(jié)果的條形圖。
表2

*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，與空白對照組相比較由以上的數(shù)據(jù)得知，六組試驗組數(shù)據(jù)，在ALP的測定都沒有明顯變化，可以說明這些細胞都一直保持在造骨細胞(osteoblast)的表現(xiàn)型(phenotype)，由于ALP的增加是在造骨細胞分化為硬骨細胞(osteocyte)時會大量產(chǎn)生，所以說明此測試期間內(nèi)的細胞沒有分化。
表3、細胞毒性試驗本發(fā)明的組合物以空白對照組、山楂葉單方萃取物、山楂果單方萃取物、山楂葉萃取物加上山楂果萃取物及以上三組相同濃度(10ng)分加上含鈣物質(zhì)，進行成骨細胞的乳酸脫氫脢(Lactate dehydrogenasereagent，LDH)測定，而圖3即為此試驗結(jié)果的條形圖。
表3

*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，與空白對照組相比較本發(fā)明的六組組合物由LDH的測定，第1天，第3天和第7天的蝕骨細胞，經(jīng)過LDH的測定的后并沒有明顯的增高，故無毒性反應，是一種安全可靠的產(chǎn)品。
在上述實驗結(jié)果中，證實本發(fā)明利用單方山楂葉萃取物、單方山楂果萃取物、單方山楂葉萃取物加上單方山楂果萃取物，及個別加上含鈣物質(zhì)，的確可增加成骨細胞的生成，且其效果非常明顯。
另外，關(guān)于本發(fā)明的組合物本身即為中國幾年來的食品，經(jīng)過幾千年的實用，并無任何不良的毒性反應。經(jīng)過細胞毒試驗，證實并無毒性，是一種安全可靠的產(chǎn)品。
雖然本發(fā)明以前述的實施例揭露如上，然其并非用以限定本發(fā)明。在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，所為的更動與潤飾，均屬本發(fā)明的專利保護范圍，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍的內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物，其特征在于包含有山楂萃取物為其有效成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物，其特征在于該山楂萃取物是選自山楂葉、山楂果或山楂果和山楂葉混合物經(jīng)萃取后的萃取物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物，其特征在于該山楂果萃取物或該山楂葉萃取物所占的比例為20~80重量百分比。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物，其特征在于該組合物是與一載體相結(jié)合，該載體可為貼片。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物，其特征在于更包含一種以上的藥理學上可接受的添加劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物，其特征在于該添加劑是選自佐劑、賦形劑或穩(wěn)定劑，其中該佐劑是選自含鎂物質(zhì)或含鈣物質(zhì)；該含鎂物質(zhì)是氧化鎂或脂肪酸鎂；以及該賦形劑是選自含鈣物質(zhì)、維生素D3、淀粉、糊精、葡萄糖或碳酸鎂。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物，其特征在于還包含有含鈣物質(zhì)、維生素D3或微量元素；其中該含鈣物質(zhì)是選自磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、磷酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸乳酸鈣、抗壞血酸鈣、氧化鈣、碳酸鈣或本多酸鈣；以及該微量元素是選自鈣、鎂、磷、鋅或銅。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物，其特征在于該組合物為膏、丹、丸、散、錠劑、膠囊、經(jīng)皮吸收貼劑、長效型緩釋劑、鼻吸劑、噴劑、液劑、注射粉劑、注射液劑、即溶劑、顆粒劑或飲料的形式。
9.一種預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物的制備方法，其特征在于包括步驟提供一物質(zhì)，該物質(zhì)是含有山楂，且該山楂為山楂葉、山楂果或山楂果與山楂葉混合物；對該物質(zhì)加入一萃取溶劑以得到一萃取混合物，并加熱該萃取混合物；冷卻并過濾該萃取混合物；及干燥并粉碎該過濾后的萃取混合物，以取得一山楂萃取物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物的制備方法，其特征在于該萃取溶劑選自水、醇、酮與酯類的群組組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種預防/治療骨質(zhì)疏松癥的組合物及其制備方法，利用以山楂萃取物為有效成分的組合物，用在骨質(zhì)疏松癥的治療與預防上，可明顯提高成骨細胞的生成及抑制蝕骨細胞的生成，此山楂萃取物可取自山楂果、山楂葉、或山楂果與山楂葉混合物的萃取物，無論是單方或復方的組合物皆有明顯效果，此外，組合物也可以與含鈣物質(zhì)、維他命D3或微量元素共同使用，以加強功效。
文檔編號A61K33/34GK101049357SQ20061006647
公開日2007年10月10日 申請日期2006年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月3日
發(fā)明者毛玉麟 申請人:毛玉麟