專利名稱：茚滿基－哌嗪化合物、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及茚滿基-哌嗪化合物、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物，還涉及它們作為5-羥色胺再攝取抑制劑和NK1拮抗劑的用途。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物作為5-羥色胺再攝取抑制劑。
根據(jù)該事實(shí)，它們可用于治療抑郁狀態(tài)(Goodnick和Goldstein，JPsychopharmacol 1998，12(Suppl B)S55-S87；Cheer和Goa，Drugs 2001，6181-110；MacQueen等，CNS Drug Rev 2001，71-24；Wagstaff等，Drugs200262655-703)、焦慮狀態(tài)例如泛化性焦慮、恐慌發(fā)作(panic attack)和恐怖癥(Feighner，J Clin Psychiatry 1999，60(Suppl 22)18-22；Bakker等，Intclin Psychopharmacol 2000，15(Suppl 2)S25-S30；Davidson，Int ClinPsychopharmacol 2000，15(suppl 1)S13-S17；Schneier，J Clin Psychiatry2001，62(Suppl 1)43-48)、心理學(xué)應(yīng)激的有害作用(Marona-Lewicka和Nichols，Stress 1997，291-100；Mar等，Pharmacol Biochem Behav 2002，73703-712；Will等，Mol Psychiatry 2003，8925-932；Ballenger，J ClinPsychiatry 2004，651696-1707)或神經(jīng)毒性應(yīng)激的有害作用(Malberg和Duman，Neuropsychopharmacology 2003，281562-1571；Santarelli等，Science 2003，301805-809；Czeh等，Neuropsychopharmacology 2005，3067-79；Malberg和Schechter，Curr Pharm Des 2005，11145-155)、沖動(dòng)狀態(tài)例如“ODC”或強(qiáng)迫性行為障礙(Njung’e和Handley，Br J Pharmacol1991，104105-112；Ichimaru等，Jpn J Pharmacol 1995，6865-70；Pigott和Seay，J Clin Psychiatry 1999，60101-106；Vythilingum等，Int ClinPsychopharmacol 2000，15(Suppl 2)S7-S13)、攻擊狀態(tài)(Knutson等，Am JPsychiatry 1998，155373-379；Lanctot等，Neuropsychopharmacology 2002，27646-654；New等，Psychopharmaeology 2004，176451-458)、肥胖和食欲失常如貪食癥(Proietto等，Expert Opin Investig Drugs 2000，91317-1326；Ljung等，J Intern Med 2001，250219-224；Appolinario等，CNS Drugs 2004，18629-651；Appolinario和McElroy，Curr Drug Targets2004，5301-307)、疼痛狀態(tài)(Aragona等，Eur J Pain 2005，933-38；Millan等，Neuropharmacology 2002，42677-684；Duman等，J Pharmacol Sci 2004，94161-165；Otsuka等，J Anesth 2004，15154-158)；以及與這些疾病單元相關(guān)的行為障礙和與癡呆有關(guān)的神經(jīng)元變性障礙和其他衰老障礙(Lyketos等，Am J Psychiatry 2000，1571686-1689；Lanctot等，J Neuropsyhiatry ClinNeurosci 2001，135-21；Lanctot等，Neuropsychopharmacology 2002，27646-654；Pollock等，Am J Psychiatry 2002，159460-465)。
此外，本發(fā)明的化合物還具有神經(jīng)激肽NK1拮抗劑的活性。
根據(jù)該事實(shí)，它們還可用于治療抑郁狀態(tài)(Rupniak等，BehavPharmacol 2001，12497-508；Rupniak等，Neuropharmacology 2003，44516-523；Kramer等，Neuropsychopharmacology 2004，29385-392；Dableh等，Eur J Pharmacol 2005，50799-105)、焦慮狀態(tài)如泛化性焦慮、恐慌發(fā)作和恐怖癥(Rupniak等，Behav Pharmacol 2001，12497-508；Santarelli等，Proc Natl Acad Sci USA 2001，981912-1927；Varty等，Neuropsychopharmacology 2002，27371-379；Rupniak和Kramer，Neuropsychopharmacology 2002，13169-177)、心理學(xué)應(yīng)激的有害作用(Ballard等，Eur J Pharmacol 2001，412255-264；Rupniak和Kramer，Neuropsychopharmacology 2002，13169-177；Spooren等，Eur J Pharmacol2002，435161-170；Steinberg等，J Pharmacol Exp Ther 2002，3031180-1188)或神經(jīng)毒性的有害作用(Van der Hart等，Mol Psychiatry 2002，7933-941；Morcuende等，Eur J Neurosci 2003，181812-1836；Guest等，Brain Res2004，10021-10；Czeh等，Neuropsychopharmacology 2005，3067-79)、沖動(dòng)狀態(tài)如強(qiáng)迫性行為障礙(Culman等，Br J Pharmacol 1995，1141310-1316；Tschpe等，Br J Pharmacol 1992，107750-755；Rupniak等，Behav Pharmacol 2001，12497-508；Millan等，Neuropharmacology 2002，42677-684)、攻擊狀態(tài)(Siegel和Schubert，Rev Neurosci 1995，647-61；DeFelipe等，Nature 1998，392394-397；Rupniak等，Behav Pharmacol 2001，12497-508)，還有藥物濫用(Murtra等，Nature 2000，405180-183；Ripley等，Neuropharmacology 2002，431258-1268；Gadd等，J Neurosci 2003，238271-8280)、由抗精神病藥引起的錐體束外運(yùn)動(dòng)效應(yīng)(extrapyramidalmotor effect)(Anderson等，J Pharmacol Exp Ther 1995，274928-936；Steinberg等，J Pharmacol Exp Ther 2002，3031180-1188)和精神病狀態(tài)(Zachrisson等，Eur Neuropsychopharmacol 2000，10355-363)、性功能障礙(Priest等，Brain Res Mol Brain Res 1995，2861-71；Daniels等，NeruosciLett 2003，338111-114；Kramer等，Science 1998，2811640-1644；Kramer等，Neuropsychopharmacology，2004，29385-392)、生物鐘節(jié)律如晝夜節(jié)律紊亂(Shibata等，Brain Res 1992，597257-263；Challet等，Brain Res 1998，80032-39；Challet等，Neuropharmacology 2001，40408-415；Gannon等，Neuropharmacology，出版中)、疼痛(Seguin等，Pain 1995，61325-343；DeFelipe等，Nature 1998，392394-397；Sanger，Br J Pharmacol 2004，1411303-1312)和/或炎癥(Seabrook等，Eur J Pharmacol 1996，317129-135；Holzer，Digestion 1998，59269-283；Joos和Pauwels，CurrOpin Pharmacol 2001，1235-241；Sanger，Br J Pharmacol 2004，1411303-1312)、惡心和其它胃腸道障礙(McAllister和Pratt，Eur JPharmacol 1998，353141-148；Gardner等，Regulatory Peptides 1996，6545-53；Patel和Lindley，Expert Opin.Pharmacother 2003，42279-2296；Sanger，Br J Pharmacol 2004，1411303-1312)；和與那些疾病單元相關(guān)的行為障礙和與癡呆有關(guān)的神經(jīng)元變性障礙和其他衰老障礙(Raffa，NeurosciBiobehav Rev 1998，22789-813)。
因?yàn)榛衔锿瑫r(shí)對(duì)NK1受體和5-羥色胺(5-HT)再攝取位點(diǎn)具有活性，因此它們對(duì)于控制沖動(dòng)、攻擊性、疼痛和尤其是抑郁狀態(tài)應(yīng)該具有互補(bǔ)和協(xié)同機(jī)制。而且，已經(jīng)顯示，阻斷NK1受體可增強(qiáng)5-HT再攝取抑制劑對(duì)5-羥色胺能傳導(dǎo)的影響因?yàn)樵撌聦?shí)這類化合物應(yīng)該帶來(lái)更迅速和更強(qiáng)勁的抗抑郁效果(Guiard等，J Neurochem 2004，8954-63；Froger等，JNeurosci 2001，218188-8197)。而且，NK1拮抗劑的快速抗焦慮效果應(yīng)補(bǔ)充5-HT再攝取抑制劑的抗焦慮效果，這在長(zhǎng)期治療后有所表現(xiàn)。關(guān)于5-HT在開始治療時(shí)帶來(lái)的致焦慮(anxiogenic)效果(Bagdy等，Int JNeuropsychopharmacol 2001，4399-408)，其應(yīng)當(dāng)由NK1拮抗劑的性質(zhì)來(lái)預(yù)防(Ballard等，Eur J Pharmacol 2001，412255-264；Rupniak等，Neuropharmacology 2003，44516-523)。就其它與5-HT再攝取阻斷相關(guān)的不可取效應(yīng)而言，例如催吐效應(yīng)(Goldstein和Goodnick，J Psychopharmacol1998，12(Suppl B)S55-S87；Edwards和Anderson，Drugs 1999，57507-533；Waugh和Goa，CNS Drugs 2003，17343-362)和引起性功能障礙(Goldstein和Goodnick，J Psychopharmacol 1998，12(Suppl B)S55-S87；Montgomery等，J Affect disord 2002，69119-140；Hirschfeld，J ClinPsychiatry 2003，64(Suppl 18)20-24)，NK1拮抗劑也應(yīng)當(dāng)能對(duì)抗這些作用。
因此，同時(shí)作為NK1拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物較僅與這兩個(gè)靶點(diǎn)中的一個(gè)或另外一個(gè)作用的化合物具有治療優(yōu)勢(shì)。

發(fā)明內(nèi)容
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽 其中- R3表示氫原子，R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成苯、萘或喹啉環(huán)結(jié)構(gòu)，優(yōu)選苯環(huán)，每個(gè)這些環(huán)結(jié)構(gòu)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素和任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，或者R1表示氫原子，R2和R3與攜帶它們的碳原子一起形成苯、萘或喹啉環(huán)結(jié)構(gòu)，優(yōu)選苯環(huán)，每個(gè)這些環(huán)結(jié)構(gòu)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素和任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，- n表示1或2，- -X-表示選自-(CH2)m-O-Ak-、-(CH2)m-NR4-Ak-、-(CO)-NR4-Ak-和-(CH2)m-NR4-(CO)-的基團(tuán)，m表示1至6的整數(shù)，包括1和6，Ak表示任選被羥基取代的直鏈或支鏈C1-C6亞烷基鏈，R4表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基，- Ar表示芳基或雜芳基。
旋光異構(gòu)體應(yīng)理解為對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。
在可藥用酸中，可提及但不意味著任何限制的有鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟腦酸。
芳基應(yīng)理解為指苯基、聯(lián)苯基或萘基，每個(gè)這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、羥基、氰基和直鏈或支鏈C1-C6三鹵代烷基。
雜芳基應(yīng)理解為指含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的芳香族單環(huán)或二環(huán)5-至12-元基團(tuán)，應(yīng)理解，雜芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、羥基和直鏈或支鏈C1-C6三鹵代烷基。
在雜芳基中，可提及但不意味著任何限制的有噻吩基和吡啶基。
n優(yōu)選表示1。
m優(yōu)選表示1。
Ar優(yōu)選表示芳基。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物為- 1-[(1RS)-1-(3，5-二溴芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，- 1-[(1RS)-1-(3，5-二甲基芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，- 1-[2-(3，5-二甲基芐氧基甲基)茚滿-2-基]哌嗪和其與可藥用酸的加成鹽，- N-[(3，5)-二(三氟甲基)芐基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺和其與可藥用酸的加成鹽，- (1RS)-N-芐基-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，- (1RS)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，- (1RS)-N-(3，5-二甲基芐基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，- N-(3，5-二氟芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，- N-(3，5-二氯芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺和其與可藥用酸的加成鹽，- (1RS)-N-[3，5-二氟芐基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，- (1RS)-N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，- (1RS)-1-[1-(3，5-二氟芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，- N-(3-氯-5-氟芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺和其與可藥用酸的加成鹽，- 1-[(1RS)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，- (1RS)-N-[3，5-二氟芐基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，- 1-[(1RS)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)-5，6-二氟茚滿-1-基]哌嗪、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，和- 1-[(1RS)-1-(3-溴-5-氟芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，從式(II)化合物開始， (II)，其中R1、R2和R3如對(duì)式(I)所定義，P1表示用于胺功能基的保護(hù)基，保護(hù)其酸功能基，獲得式(III)化合物 (III)，其中R1、R2、R3和P1如上文所定義，P2表示不同于P1的用于酸功能基的保護(hù)基，將其胺功能基脫保護(hù)，然后與式(IV)化合物反應(yīng) (IV)，其中G1和G2各自表示鹵原子或?qū)妆交酋Ｑ趸?，Tos表示對(duì)甲苯磺?；?，n如對(duì)式(I)所定義，獲得式(V)的化合物
(V)，其中R1、R2、R3、P2、n和Tos如上文所定義，從中裂解對(duì)甲苯磺?；?，將酸功能基脫保護(hù)，然后保護(hù)胺功能基，獲得式(VI)化合物 (VI)，其中R1、R2、R3和n如上文所定義，P3表示用于胺功能基的保護(hù)基，-當(dāng)需要獲得其中X表示-(CO)-NR4-Ak-或-CH2-NR4-Ak-的式(I)化合物時(shí)，使式(VI)化合物在一種或多種偶聯(lián)劑存在下與式(VII)化合物反應(yīng)HNR4-Ak-Ar (VII)其中R4、Ak和Ar如對(duì)式(I)所定義，在環(huán)胺功能基脫保護(hù)后，獲得式(Ia)化合物，為其中X表示基團(tuán)-(CO)-NR4-Ak-的式(I)化合物的具體情形 (Ia)，其中R1、R2、R3、n、R4和Ak如上文所定義，Ar如對(duì)式(I)所定義，當(dāng)需要獲得其中X表示基團(tuán)-CH2-NR4-Ak-的式(I)化合物的具體情形式(Ib)化合物時(shí)，使式(Ia)化合物與還原劑反應(yīng)，獲得式(Ib)化合物
(Ib)，其中R1、R2、R3、n、R4、Ak和Ar如上文所定義，-或當(dāng)需要獲得其中X表示基團(tuán)-CH2-OAk-或-CH2-NR4-(CO)-的式(I)化合物時(shí)，將式(VI)化合物酯化，獲得式(VIII)化合物 (VIII)，其中R1、R2、R3、n和P3如上文所定義，P4表示芐基或直鏈或支鏈C1-C6烷基，將其在還原劑存在下放置，獲得式(IX)的醇 (IX)，其中R1、R2、R3、n和P3如上文所定義，當(dāng)需要獲得其中X表示基團(tuán)-CH2-O-Ak-的式(I)化合物的具體情形式(Ic)化合物時(shí)，使式(IX)的醇與式(X)化合物反應(yīng)Hal-Ak-Ar (X)其中Ak和Ar如對(duì)式(I)所定義，Hal表示鹵原子，在環(huán)胺功能基脫保護(hù)后，獲得式(Ic)化合物 (Ic)，
其中R1、R2、R3、n、Ak和Ar如上文所定義，或者，通過常規(guī)的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，將式(IX)的醇轉(zhuǎn)化成式(XI)的胺 (XI)，其中R1、R2、R3、n、R4和P3如上文所定義，使其與式(XII)化合物反應(yīng) (XII)，其中Ar如對(duì)式(I)所定義，在環(huán)胺功能基脫保護(hù)后，獲得式(Id)化合物，為其中X表示基團(tuán)-CH2-NR4-(CO)-的式(I)化合物的具體情形 (Id)其中R1、R2、R3、n、R4和Ar如上文所定義，按照常規(guī)的純化技術(shù)將式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)的化合物純化，當(dāng)需要時(shí)，分離為它們的旋光異構(gòu)體，并且當(dāng)需要時(shí)，將它們轉(zhuǎn)化成與可藥用酸的加成鹽。
其中X表示式-CH2O-CH(CH3)-基團(tuán)的式(I)化合物的具體情形式(Ie)化合物 (Ie)，
其中R1、R2、R3、n和Ar如上文所定義，也可如下獲得縮合式(IX)化合物和式(XIII)化合物Ar-CO2H(XIII)，其中Ar如上文所定義，獲得式(XIV)化合物 (XIV)，其中R1、R2、R3、n、Ar和P3如上文所定義，使其與二(環(huán)戊二烯基)二甲基鈦反應(yīng)，獲得式(XV)化合物 (XV)，其中R1、R2、R3、n、Ar和P3如上文所定義，將其氫化，獲得式(XVI)化合物 (XVI)，其中R1、R2、R3、n、Ar和P3如上文所定義，將其胺功能基脫保護(hù)，獲得式(Ie)化合物，當(dāng)需要時(shí)，將其分離為它的旋光異構(gòu)體，并且當(dāng)需要時(shí)，將其轉(zhuǎn)化成與可藥用酸的加成鹽。
本發(fā)明的化合物是5-羥色胺再攝取抑制劑和NK1拮抗劑。它們可用作藥物，用于治療抑郁狀態(tài)、焦慮狀態(tài)、沖動(dòng)障礙、攻擊行為、藥物濫用、肥胖癥和食欲失常、疼痛和炎癥、癡呆、精神病狀態(tài)、生物鐘節(jié)律紊亂、惡心和胃腸道障礙。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含作為活性成分的式(I)化合物或其與可藥用酸的加成鹽，以及一種或多種可藥用、惰性、無(wú)毒賦形劑或載體。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，可更尤其提及適于口服、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮(percutaneous或transcutaneous)、鼻、直腸、經(jīng)舌、眼部或呼吸施用的那些，尤其是片劑或糖衣丸、舌下片、明膠膠囊、膠囊、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠、可注射或可飲用的制劑、氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑。
有用劑量根據(jù)患者的年齡和體重、施用途徑、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、任意相關(guān)治療的施用而異，范圍為每天0.5至500mg，一次或多次施用。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施例用于闡述本發(fā)明。使用的起始原料是已知產(chǎn)品或根據(jù)已知方法制備。各制備例產(chǎn)生可用制備本發(fā)明化合物的合成中間體。
實(shí)施例中描述的化合物的結(jié)構(gòu)根據(jù)通常的分光光度技術(shù)(紅外、核磁共振、質(zhì)譜)確定。
構(gòu)型(1α)的化合物應(yīng)理解為選自絕對(duì)構(gòu)型(1R)和(1S)的化合物，應(yīng)理解當(dāng)(1α)的化合物表示構(gòu)型為(1R)的化合物時(shí)，(1β)化合物表示另一種對(duì)映異構(gòu)體。
構(gòu)型(1α’)的化合物應(yīng)理解為選自絕對(duì)構(gòu)型(1R)和(1S)的化合物，應(yīng)理解當(dāng)(1α’)的化合物表示構(gòu)型為(1R)的化合物時(shí)，(1β’)化合物表示另一種對(duì)映異構(gòu)體。
構(gòu)型為(1RS)的化合物應(yīng)理解為絕對(duì)構(gòu)型(1R)和(1S)的兩種對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。
制備例1(1RS)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酸步驟A(1RS)-1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-茚滿甲酸芐基酯向0.140mol 1-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-1-茚滿甲酸中加入750ml二甲基甲酰胺，再加入0.147mol碳酸銫。然后，在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)30分鐘，然后在1/2小時(shí)內(nèi)，以滴加方式注入溶于150mI二甲基甲酰胺中的0.145mol芐基溴，在環(huán)境溫度攪拌20小時(shí)。
濾出無(wú)機(jī)鹽(mineral salt)，蒸出溶劑。將殘余物重新溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌。干燥、然后蒸發(fā)有機(jī)相，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
IR v3284nm-1-NH1735-1672cm-1＞C＝O步驟B(1RS)-1-氨基-1-茚滿甲酸芐基酯鹽酸鹽將0.471mol上述步驟中獲得的化合物加入到2升乙酸乙酯中，攪拌下通入氯化氫氣流達(dá)1小時(shí)15分鐘，然后于環(huán)境溫度繼續(xù)攪拌20小時(shí)。蒸發(fā)乙酸乙酯，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
IR v1741nm-1＞C＝O步驟C(1RS)-1-[4-(對(duì)-甲苯磺?；?-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酸芐基酯向0.235mol上述步驟獲得的化合物中加入750ml二甲基甲酰胺、750ml二異丙基乙胺和0.235mol N，N-二(2-氯乙基)對(duì)-甲苯磺酰胺?；亓?8小時(shí)，然后蒸出溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌。干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。將殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，使用98/2的二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
IR v C＝O1728cm-1不對(duì)稱SO21348em-1對(duì)稱SO21164cm-1步驟D(1RS)-1-[4-(對(duì)-甲苯磺?；?-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酸向0.181mol上述步驟獲得的化合物中加入620ml二噁烷、然后加入620ml 1N氫氧化鈉溶液和360ml水?；亓?0小時(shí)，然后蒸出二噁烷。加入620ml 1N鹽酸進(jìn)行中和，然后用二氯甲烷萃取。干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。使殘余物自乙醚結(jié)晶，然后濾出，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
IR v OH 1800-3000cm-1C＝O 1706cm-1C＝O 1596cm-1SO21348-1165cm-1CH... 772-732cm-1步驟E(1RS)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酸二氫溴酸鹽向100ml 30％氫溴酸乙酸溶液中加入40ml乙酸、12.5mmol萘和12.5mmol上述步驟獲得的化合物。回流1小時(shí)，然后濃縮。將殘余物置入水中，用乙酸乙酯洗滌水相，然后蒸發(fā)。用乙腈洗滌固體殘余物，然后干燥，得到預(yù)期的產(chǎn)物。
IR v C＝O 1740cm-1步驟F(1RS)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酸向9.26mmol上述步驟中獲得的化合物加入40ml二噁烷和37ml 1N氫氧化鈉溶液。于環(huán)境溫度向所得溶液中滴加10.2mmol一縮二碳酸二-叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)在100ml二噁烷中的溶液。攪拌5小時(shí)，然后蒸出二噁烷。使用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH為4-5，用氯化鈉飽和，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。干燥并蒸發(fā)有機(jī)相，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
IR v OH2200-2300cm-1C＝O 1624-1731cm-1制備例22-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-2-茚滿甲酸按照制備例1中描述的方法，將步驟A中的1-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-1-茚滿甲酸用2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-茚滿甲酸代替，將芐基溴用1-溴乙烷代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
實(shí)施例11-[(1RS)-1-(3，5-二溴芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽步驟A(1RS)-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酸芐基酯向63.5mmol制備例1化合物中加入550ml二甲基甲酰胺和66mmol碳酸銫；在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)，然后在1/2小時(shí)內(nèi)滴加65.7mmol芐基溴在50ml二甲基甲酰胺中的溶液。在環(huán)境溫度繼續(xù)攪拌20小時(shí)，然后蒸出溶劑。將殘余物置于乙酸乙酯中；將有機(jī)相用水洗滌、干燥并蒸發(fā)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物，為無(wú)色油形式。
步驟B(1RS)-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-羥甲基茚滿在1小時(shí)15分鐘內(nèi)，向250ml四氫呋喃和63.2mmol氫化鋁鋰中加入57.5mmol上述步驟獲得的化合物在550ml四氫呋喃中的溶液，同時(shí)保持反應(yīng)混合物溫度低于20℃。加入后，于20℃繼續(xù)攪拌1/2小時(shí)；然后用50ml異丙醇、繼之以50ml飽和氯化鈉溶液進(jìn)行水解。過濾，蒸發(fā)濾液；將殘余物重溶于乙酸乙酯，用水洗滌。干燥并蒸發(fā)有機(jī)相，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
IR v OH3440cm-1C＝O 1691cm-1步驟C4-(叔丁氧基羰基)-1-[(1RS)-1-(3，5-二溴芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪向30ml二甲基甲酰胺和5.4mmol氫化鈉95％中歷經(jīng)10分鐘加入3.6mmol上述步驟中獲得的化合物在50ml二甲基甲酰胺中的溶液。在50-60℃加熱1/2小時(shí)，然后使溫度回到環(huán)境溫度。然后加入0.36mmol四丁基碘化銨，然后在10分鐘內(nèi)加入5.4mmol 3，5-二溴芐基溴在30ml二甲基甲酰胺中的溶液。于環(huán)境溫度繼續(xù)攪拌20小時(shí)。
蒸出溶劑，然后將殘余物重溶于乙酸乙酯。用水和氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌。干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑CH2Cl2/AcOEt 90/10)純化，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
IR v C＝O 1668cm-1步驟D1-[(1RS)-1-(3，5-二溴芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽向溶于30ml乙酸乙酯的2.75mmol上述步驟中獲得化合物中加入15ml1N鹽酸二噁烷溶液。于環(huán)境溫度攪拌20小時(shí)后，濾出獲得的沉淀，用乙酸乙酯洗滌，然后重溶于水中。蒸發(fā)并干燥后，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值45.604.745.0612.82實(shí)測(cè)值45.954.805.1213.16實(shí)施例21-[(1RS)-1-(3，5-二甲基芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1中描述的方法，將步驟C中的3，5-二溴芐基溴用3，5-二甲基芐基溴代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值65.247.626.6216.75實(shí)測(cè)值65.717.496.5316.46實(shí)施例31-[2-(3，5-二甲基芐氧基甲基)-茚滿-2-基]哌嗪二鹽酸鹽步驟A2-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-2-羥甲基茚滿按照實(shí)施例1步驟A和B描述的方法，將步驟A中制備例1的化合物用制備例2的化合物代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B1-[2-(3，5-二甲基芐氧基甲基)-茚滿-2-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1步驟C和D描述的方法，從上述步驟A中獲得的化合物和3，5-二甲基芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值65.247.626.6216.75實(shí)測(cè)值65.927.526.6416.91實(shí)施例4(1RS)-N-(3，5-二溴芐基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽。
步驟A(1RS)-N-(3，5-二溴芐基)-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺向2mmol制備例1化合物中加入50ml二甲基甲酰胺、2mmol 3，5-二溴芐胺、2mmol 1-羥基苯并三唑和2mmol二環(huán)己基碳二亞胺。在環(huán)境溫度攪拌20小時(shí)，然后進(jìn)行蒸發(fā)。然后將殘余物置于乙酸乙酯中。過濾除去形成的二環(huán)己脲；然后用飽和碳酸氫鈉溶液、繼之以飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。干燥后，蒸發(fā)并經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑CH2Cl2/AcOEt 95/5)純化，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
IR v NH3347cm-1C＝O 1668cm-1步驟B(1RS)-N-(3，5-二溴芐基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽。
向溶于30ml乙酸乙酯的1.6mmol上述步驟中獲得的化合物中加入15ml 4N鹽酸二噁烷溶液，然后于環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。濾出獲得的沉淀，然后重溶于5ml水中。
蒸出水并干燥后，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值44.554.457.4212.52實(shí)測(cè)值44.924.617.4411.54實(shí)施例5N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽。
按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和3，5-二(三氟甲基)芐胺開始，制備預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.444.637.7211.88實(shí)測(cè)值51.424.737.7110.82實(shí)施例6[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{[2-(1-哌嗪基茚滿-2-基)-甲基]甲胺三鹽酸鹽在氮?dú)庀潞?0分鐘內(nèi)，向溶于80ml四氫呋喃的3mmol實(shí)施例5化合物中加入30mmol 2N硼烷二甲硫(borane dimethyl sulfide)的四氫呋喃溶液。然后將反應(yīng)混合物回流18小時(shí)，隨后回至環(huán)境溫度。然后滴加50ml4N鹽酸，隨后再回流20小時(shí)，然后蒸出溶劑，用氫氧化鈉溶液使呈堿性，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，干燥，然后蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化后，用鹽酸轉(zhuǎn)化成鹽，并蒸發(fā)，干燥后獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值49.695.027.5617.22實(shí)測(cè)值49.775.017.3817.37實(shí)施例7N-芐基-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-芐基-N-甲胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.666.999.9515.37實(shí)測(cè)值63.646.7110.24 15.86實(shí)施例81-[(1α)-1-(3，5-二甲基芐氧基甲基)-茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽用手性HPLC柱分離實(shí)施例2的化合物，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
實(shí)施例91-[(1β)-1-(3，5-二甲基芐氧基甲基)-茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽用手性HPLC柱分離實(shí)施例2的化合物，獲得的第二種對(duì)映異構(gòu)體為預(yù)期的產(chǎn)物。
實(shí)施例10(1RS)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-1-(哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，將步驟A中的3，5-二溴芐胺用3，5-二(三氟甲基)芐胺代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值50.754.637.7213.03實(shí)測(cè)值51.084.867.7913.45實(shí)施例11(1RS)-N-芐基-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例1的化合物和N-甲基芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值62.566.929.9516.79實(shí)測(cè)值62.276.869.7317.91實(shí)施例121-[2-(聯(lián)苯-4-基甲氧基甲基)茚滿-2-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例2的化合物和聯(lián)苯-4-基甲基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值68.786.845.9415.04實(shí)測(cè)值69.387.095.9915.03實(shí)施例131-[2-(3，5-二甲氧基芐氧基甲基)茚滿-2-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例2的化合物和3，5-二甲氧基芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值60.667.086.1515.57實(shí)測(cè)值60.967.306.0715.71實(shí)施例141-[2-(3，5-二氯芐氧基甲基)茚滿-2-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例2的化合物和3，5-二氯芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值54.335.646.0330.55實(shí)測(cè)值54.085.316.1230.15實(shí)施例151-[2-(3，4二氯芐氧基甲基)茚滿-2-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例2的化合物和3，4-二氯芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值54.335.646.0330.55實(shí)測(cè)值53.995.466.0329.99實(shí)施例161-[2-(3，5-二溴芐氧基甲基)茚滿-2-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例2的化合物和3，5-二溴芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值45.604.745.0612.82實(shí)測(cè)值45.484.835.0312.79
實(shí)施例171-[2-[3，5-二(三氟甲基)芐氧基甲基]茚滿-2-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例2的化合物和3，5-二(三氟甲基)芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.994.935.2713.34實(shí)測(cè)值52.485.055.3413.12實(shí)施例18(1RS)-N-芐基-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，將步驟A中的3，5-二溴芐胺用芐胺代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N％Cl計(jì)算值61.776.6610.2917.36實(shí)測(cè)值61.637.0610.2417.38實(shí)施例191-[2-(萘-2-基甲氧基甲基)茚滿-2-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例2的化合物和萘-2-基甲基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N％Cl計(jì)算值67.416.796.29 15.92實(shí)測(cè)值66.997.186.29 15.69實(shí)施例20(1RS)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例1的化合物和N-甲基-3，5-二(三氟甲基)芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.624.877.5312.70實(shí)測(cè)值51.404.857.4811.77實(shí)施例21N-(3，5-二氯芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和3，5-二氯芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值52.855.288.8029.71實(shí)測(cè)值53.305.349.0028.89實(shí)施例22(1α)-N-[(1S)-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1RS)-N-[(1S)-1-苯乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A中描述的方法，從制備例1的化合物和(1S)-1-苯乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1α)-N-[(1S)-1-苯乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基-1-茚滿甲酰胺借助硅膠色譜分離步驟A中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1α)-N-[(1S)-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽從步驟B中獲得的化合物開始，按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值62.566.929.9516.79實(shí)測(cè)值62.697.219.8516.54
實(shí)施例23(1β)-N-[(1S)-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例22步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值62.566.929.9516.79實(shí)測(cè)值62.577.089.9016.32實(shí)施例24(1α)-N-[(1R)-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1RS)-N-[(1R)-1-苯乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A中描述的方法，從制備例1的化合物和(1R)-1-苯乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1α)-N-[(1R)-1-苯乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺借助硅膠色譜分離步驟A中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟 C(1α)-N-[(1R)-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從步驟B中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值62.566.929.9516.79實(shí)測(cè)值62.697.219.8516.54實(shí)施例25(1β)-N-[(1R)-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例24步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值62.566.929.9516.79實(shí)測(cè)值62.717.259.9216.27實(shí)施例26(1RS)-N-(2-苯乙基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例4的方法，將步驟A中的3，5-二溴芐胺用2-苯乙胺代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值62.566.929.9516.79實(shí)測(cè)值62.347.179.8316.65實(shí)施例27(1RS)-N-(3，4-二氯芐基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，將步驟A中的3，5-二溴芐胺用3，4-二氯芐胺代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值52.855.288.8029.71實(shí)測(cè)值53.265.528.8328.98實(shí)施例282-(1-哌嗪基)-N-(3-吡啶基甲基)-2-茚滿甲酰胺三鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和3-吡啶基甲胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.886.1012.57 23.86實(shí)測(cè)值53.946.2012.30 23.76
實(shí)施例292-(1-哌嗪基)-N-(2-噻吩基甲基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和2-噻吩基甲胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N％S ％Cl計(jì)算值55.076.0810.147.7417.11實(shí)測(cè)值54.966.0710.757.5316.56實(shí)施例302-(1-哌嗪基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和4-(三氟甲基)芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值55.475.508.8214.88實(shí)測(cè)值55.135.438.9314.98實(shí)施例31N-(2-苯乙基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和2-苯乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N％Cl計(jì)算值62.566.929.95 16.79實(shí)測(cè)值63.426.9110.0616.63實(shí)施例32N-(1-萘基甲基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和1-萘基甲基胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析
％C％H ％N ％Cl計(jì)算值65.506.389.1715.47實(shí)測(cè)值65.866.529.8314.72實(shí)施例33(1RS)-N-(2，4-二氯芐基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，將步驟A中的3，5-二溴芐胺用2，4-二氯芐胺代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值52.855.288.8029.71實(shí)測(cè)值53.695.318.8430.27實(shí)施例34(1RS)-1-(1-哌嗪基)-N-(3-噻吩基甲基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，將步驟A中的3，5-二溴芐胺用3-噻吩基甲胺代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N％S ％Cl計(jì)算值55.076.0810.147.7417.11實(shí)測(cè)值55.686.3310.287.6217.79實(shí)施例35(1RS)-1-(1-哌嗪基)-N-(2-噻吩基甲基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，將步驟A中的3，5-二溴芐胺用2-噻吩基甲胺代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N％S ％Cl計(jì)算值55.076.0810.147.7417.11實(shí)測(cè)值55.736.3510.307.7617.49
實(shí)施例36(1RS)-N-(3，5-二氯芐基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，將步驟A中的3，5-二溴芐胺用3，5-二氯芐胺代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值66.946.458.6714.64實(shí)測(cè)值66.266.418.5714.09實(shí)施例37N-(聯(lián)苯-4-基甲基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和聯(lián)苯-4-基甲胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值66.946.458.6714.64實(shí)測(cè)值66.266.418.5714.09實(shí)施例38N-(3，5-二甲基芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和3，5-二甲基芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.307.169.6316.25實(shí)測(cè)值63.507.2810.23 16.19實(shí)施例39N-[(1R)-1-苯乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和(1R)-1-苯乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析
％C％H ％N％Cl計(jì)算值62.566.929.95 16.79實(shí)測(cè)值62.497.0310.4416.97實(shí)施例40N-[(1S)-1-苯乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和(1S)-1-苯乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N％Cl計(jì)算值62.566.929.95 16.79實(shí)測(cè)值62.837.1010.3416.19實(shí)施例41(1RS)-N-(2-甲氧基芐基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例l的化合物和2-甲氧基芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值60.276.679.5816.17實(shí)測(cè)值59.716.919.4115.88實(shí)施例42(1RS)-N-(3，5-二甲基芐基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例1的化合物和3，5-二甲基芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.307.169.6316.25實(shí)測(cè)值62.897.539.4416.06
實(shí)施例432-(1-哌嗪基)-N-(3-噻吩基甲基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和3-噻吩基甲胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N％S ％Cl計(jì)算值55.076.0810.147.7417.11實(shí)測(cè)值55.346.539.93 7.9617.70實(shí)施例44N-(3，5-二氟芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和3，5-二氟芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值56.765.679.4615.96實(shí)測(cè)值57.265.749.4515.41實(shí)施例45N-(4-甲氧基芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和4-甲氧基芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值60.276.679.5816.17實(shí)測(cè)值59.456.7910.41 16.36實(shí)施例46N-(4-溴芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和4-溴芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析
％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.765.388.6214.55實(shí)測(cè)值52.305.368.9013.95實(shí)施例47N-(3-溴芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和3-溴芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.765.388.6214.55實(shí)測(cè)值52.085.608.8414.43實(shí)施例48N-(4-氯芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和4-氯芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N％Cl計(jì)算值56.965.929.49 24.02實(shí)測(cè)值57.226.039.46 24.07實(shí)施例49N-芐基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N％Cl計(jì)算值61.776.6610.2917.36實(shí)測(cè)值61.096.7410.2416.80
實(shí)施例50(1RS)-N-(3，5-二溴芐基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例1的化合物和N-甲基-3，5-二溴芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值45.544.697.2412.22實(shí)測(cè)值45.114.737.1412.96實(shí)施例51(1RS)-1-[1-(3，5-二(三氟甲基)芐氧基甲基)茚滿-1-基]-哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例1的化合物和3，5-二(三氟甲基)芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.994.935.2713.34實(shí)測(cè)值52.314.775.2813.54實(shí)施例521-[(1RS)-1-(3，5-二氯芐氧基甲基)茚滿-1-基]-哌嗪二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1的方法，從制備例1的化合物和3，5-二氯芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值54.335.646.0330.55實(shí)測(cè)值54.975.816.0029.88實(shí)施例531-[(1RS)-1-(3-(三氟甲基)芐氧基甲基)茚滿-1-基]-哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例1的化合物和3-(三氟甲基)芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值57.035.876.0515.30實(shí)測(cè)值56.756.335.8115.16實(shí)施例542-(1-哌嗪基)-N-(2-吡啶基甲基)-2-茚滿甲酰胺三鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和2-吡啶基甲胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.886.1012.5723.86實(shí)測(cè)值52.546.1312.0023.85實(shí)施例552-(1-哌嗪基)-N-(3-吡啶基甲基)-2-茚滿甲酰胺三鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和3-吡啶基甲胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N％Cl計(jì)算值53.886.1012.5723.86實(shí)測(cè)值53.925.9412.4324.62實(shí)施例56N-(2-溴芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和2-溴芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.765.388.6214.55實(shí)測(cè)值52.545.338.6613.77
實(shí)施例57N-(4-氟芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和4-氟芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值59.166.159.8616.63實(shí)測(cè)值58.936.049.6916.81實(shí)施例58N-(4-甲基芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和4-甲基芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值62.566.929.9516.79實(shí)測(cè)值62.156.609.7817.06實(shí)施例59N-(3，5-二溴芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和3，5-二溴芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值44.554.457.4212.52實(shí)測(cè)值44.534.767.3512.22實(shí)施例60N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3，5-二(三氟甲基)芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.374.947.789.84實(shí)測(cè)值53.215.157.639.78實(shí)施例612-(1-哌嗪基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和4-(三氟甲基)芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值55.745.508.8214.88實(shí)測(cè)值55.245.328.6214.70實(shí)施例62N-(2-萘基甲基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和2-萘基甲胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值65.506.38 9.1715.47實(shí)測(cè)值66.046.22 9.0015.29實(shí)施例63N-(3，5-二氟芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和3，5-二氟芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值56.765.679.4615.96實(shí)測(cè)值56.875.819.4915.99
實(shí)施例64(1RS)-1-[1-(3-氟-5-(三氟甲基)芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例1的化合物和3-氟-5-(三氟甲基)芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值54.895.445.8214.73實(shí)測(cè)值54.785.585.7914.65實(shí)施例65(1RS)-1-(1-哌嗪基)-N-[3-(三氟甲基)芐基]-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例1的化合物和3-(三氟甲基)芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值55.475.508.8214.88實(shí)測(cè)值56.075.788.7914.73實(shí)施例66(1RS)-1-(1-哌嗪基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)芐基]-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例1的化合物和N-甲基-3-(三氟甲基)芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值56.335.768.5714.46實(shí)測(cè)值56.105.788.4714.72實(shí)施例67N-(3，5-二氯芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3，5-二氯芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.795.548.5528.87實(shí)測(cè)值54.525.508.6827.84實(shí)施例68(1RS)-N-(3，5-二氟芐基)-N-甲基-1-(1-(哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例1的化合物和N-甲基-3，5-二氟芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值57.655.949.1715.47實(shí)測(cè)值57.736.299.0615.71實(shí)施例69(1RS)-N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例1的化合物和N-甲基-3-氟-5-(三氟甲基)芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值54.345.358.2713.95實(shí)測(cè)值53.785.688.1114.83實(shí)施例70(1RS)-1-[1-(3，5-二氟芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例1的化合物和3，5-二氟芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值58.476.086.4916.44實(shí)測(cè)值58.366.046.4916.30實(shí)施例71N-(3，5-二溴芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3，5-二溴芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI[M+H]+m/z 506.0實(shí)施例72N-[3-(三氟甲基)芐基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3-(三氟甲基)芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI[M+H]+m/z 418.2實(shí)施例73N-(3，5-二氟芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3，5-二氟芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI[M+H]+m/z 386.2實(shí)施例74N-(3，5-二甲基芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3，5-二甲基芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI[M+H]+m/z 378.3實(shí)施例75N-芐基-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)茚滿-2-基]甲胺三鹽酸鹽按照實(shí)施例6的方法，從實(shí)施例7的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI[M+H]+m/z 336.2實(shí)施例76N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和3-氟-5-(三氟甲基)芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.455.108.5014.34實(shí)測(cè)值53.555.298.7313.74實(shí)施例77N-(3，5-二氟芐基)-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)茚滿-2-基]-甲胺三鹽酸鹽按照實(shí)施例6的方法，從實(shí)施例73的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值54.956.298.7422.12實(shí)測(cè)值54.986.498.5122.00實(shí)施例78N-3，5-(二甲基芐基)-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)茚滿-2-基]-甲胺三鹽酸鹽按照實(shí)施例6的方法，從實(shí)施例74的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI[M+H]+m/z 364.3實(shí)施例79N-3，5-(二氯芐基)-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)茚滿-2-基]-甲胺三鹽酸鹽按照實(shí)施例6的方法，從實(shí)施例67的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI[M+H]+m/z 404.2
實(shí)施例80N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3-氟-5-(三氟甲基)芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI[M+H]+m/z 436.2實(shí)施例81N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)-茚滿-2-基]甲胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例6的方法，從實(shí)施例80的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值55.885.918.5014.34實(shí)測(cè)值55.506.327.9814.47實(shí)施例82N-[3-(三氟甲基)芐基]-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)-茚滿-2-基]甲胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例6的方法，從實(shí)施例72的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值57.996.358.8214.88實(shí)測(cè)值57.606.708.5914.33實(shí)施例83N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)-茚滿-2-基]甲胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例6的方法，從實(shí)施例60的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值52.955.377.7213.02實(shí)測(cè)值52.875.807.4212.74
實(shí)施例84(1RS)-N-(3，5-二溴芐基)-N-乙基-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例1的化合物和N-乙基-3，5-二溴芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值46.494.927.0711.93實(shí)測(cè)值46.425.166.9611.59實(shí)施例85(1RS)-N-(3，5-二氯芐基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例1的化合物和N-甲基-3，5-二氯芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.795.548.5528.87實(shí)測(cè)值54.225.618.6729.81實(shí)施例86(1α)-N-(3，5-二甲基芐基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1α)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酸芐基酯用手性HPLC柱分離實(shí)施例1步驟A中獲得的化合物，獲得的第一種對(duì)映異構(gòu)體為預(yù)期的化合物。
步驟B(1α)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酸按照制備例1步驟F中描述的方法，從上述步驟A的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1α)-N-(3，5-二甲基芐基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從上述步驟B的化合物和3，5-二甲基芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.307.169.6316.25實(shí)測(cè)值62.937.309.5016.40實(shí)施例87(1β)-N-(3，5-二甲基芐基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1β)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酸按照制備例1步驟F中描述的方法，從實(shí)施例86步驟A中分離的第二種對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1β)-N-(3，5-二甲基芐基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從上述步驟A的化合物和3，5-二甲基芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.307.169.6316.25實(shí)測(cè)值63.467.249.6116.77實(shí)施例88N-(3，5-二溴芐基)-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)茚滿-2-基]-甲胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例6的方法，從實(shí)施例71的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI[M+H]+m/z 492.1實(shí)施例89(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1α)-N-[(1RS)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A中描述的方法，從實(shí)施例86步驟B中獲得的化合物和(RS)-1-(3，5-二甲基苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺步驟A中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從上述步驟B中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.997.389.3315.74實(shí)測(cè)值63.167.599.0915.93實(shí)施例90(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例89步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.997.389.3315.74實(shí)測(cè)值64.357.609.3915.45實(shí)施例91(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1β)-N-[(1RS)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A中描述的方法，從實(shí)施例87步驟A中獲得的化合物和(RS)-1-(3，5-二甲基苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺步驟A中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從上述步驟B中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.997.389.3315.74實(shí)測(cè)值64.497.759.5715.33實(shí)施例92(1β)-N-[(1β’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例91步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.997.389.3315.74實(shí)測(cè)值64.007.669.3116.13實(shí)施例93(1RS)-N-(3，5-二甲基芐基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例1的化合物和N-甲基-3，5-二甲基芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析
％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.997.389.3315.75實(shí)測(cè)值64.797.389.5714.78實(shí)施例94(1α)-N-[(1S)-2-羥基-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1RS)-N-[(1S)-2-羥基-1-苯乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A中描述的方法，從制備例1的化合物和(S)-2-苯基乙醇胺(glycinol)開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1α)-N-[(1S)-2-羥基-1-苯乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺步驟A中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)分離，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1α)-N-[(1S)-2-羥基-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從上述步驟B中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值60.276.679.5816.17實(shí)測(cè)值59.956.439.3516.25實(shí)施例95(1β)-N-[(1S)-2-羥基-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例94步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析
％C％H ％N ％Cl計(jì)算值60.276.679.5816.17實(shí)測(cè)值59.956.649.5016.42實(shí)施例96N-[(1R)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和(R)-1-(3，5-二甲基苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.997.389.3315.74實(shí)測(cè)值64.347.049.4516.22實(shí)施例97N-{[2-(1-哌嗪基)茚滿-2-基]甲基}-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟A2-疊氮甲基-2-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-2-茚滿根據(jù)J.Org Chem.1993，58，5886-5888中描述的方法，使實(shí)施例3步驟A中獲得的化合物和二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)和1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)反應(yīng)，然后經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯98/2)純化。
IRN32095cm-1CO1692cm-1步驟B2-氨甲基-2-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-2-茚滿將2.35mmol上述步驟A獲得的化合物溶于80ml四氫呋喃中，然后加入2.59mmol三苯膦，攪拌1/4小時(shí)。然后加入10ml水，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。蒸出溶劑后，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氨85/15/1)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟CN-{[2-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基)茚滿-2-基]甲基}-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺將2mol上述步驟B中獲得的胺溶于15ml四氫呋喃中，然后冷卻至0℃，滴加2mmol 3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰氯在5ml四氫呋喃中的溶液。然后攪拌1小時(shí)，蒸出溶劑，將殘余物重溶于二氯甲烷中，連續(xù)用碳酸氫鈉溶液、10％檸檬酸溶液和水洗滌。蒸發(fā)并經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯98/2)后，回收預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟DN-{[2-(1-哌嗪基)茚滿-2-基]甲基}-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例1步驟D中描述的方法，從上述步驟C中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值50.754.637.7213.03實(shí)測(cè)值51.524.847.7212.72實(shí)施例98N-[(1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和(1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)178-180℃實(shí)施例99N-[(1S)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和(S)-1-(3，5-二甲基苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)175℃實(shí)施例100N-[(1β)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和(1β)-1-(3，5-二溴苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)192-194℃實(shí)施例101(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步聚A(1α’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙胺使用(L)-酒石酸將(1RS)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙胺轉(zhuǎn)化成鹽，將如此獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離，然后將兩種非對(duì)映異構(gòu)體的每種再轉(zhuǎn)化成堿。
由此獲得的第一種對(duì)映異構(gòu)體即為預(yù)期的產(chǎn)物。
步聚B(1RS)-N-[(1α’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟A描述的方法，從制備例1的化合物和上述步驟A中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟B中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)分離，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟D(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B描述的方法，從上述步驟C中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.624.877.5312.70實(shí)測(cè)值52.465.107.5012.06
實(shí)施例102(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B描述的方法，從實(shí)施例101步驟C中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.624.877.5312.70實(shí)測(cè)值51.975.007.3811.79實(shí)施例103(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1β’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙胺預(yù)期的產(chǎn)物為實(shí)施例101步驟A中獲得的第二種對(duì)映異構(gòu)體。
步驟B(1RS)-N-[(1β’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟A描述的方法，從制備例1的化合物和上述步驟A中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟B中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)分離，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟D(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B描述的方法，從上述步驟C中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.624.877.5312.70實(shí)測(cè)值51.054.687.2412.25
實(shí)施例104(1β)-N-[(1β’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B描述的方法，從實(shí)施例103步驟C中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.624.877.5312.70實(shí)測(cè)值52.435.167.5211.94實(shí)施例1051-[(1RS)-1-(3-溴-5-氟芐氧基甲基)-茚滿-1-基]-哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例1的化合物和3-溴-5-氟芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.245.325.6914.40實(shí)測(cè)值51.965.285.5614.36實(shí)施例1061-[(1RS)-1-(3-氯-5-氟芐氧基甲基)-茚滿-1-基]-哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例1的化合物和3-氯-5-氟芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI(H2O/CH3CN)[M+H]+m/z 375.2Th實(shí)施例1071-[2-(3，5-二氟芐氧基甲基)-茚滿-2-基]-哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例2的化合物和3，5-二氟芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值58.476.086.4916.44實(shí)測(cè)值58.496.076.4717.04
實(shí)施例108N-[(1S)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-[(1S)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-N-甲基胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值64.657.609.0515.27實(shí)測(cè)值64.667.669.2915.18實(shí)施例109N-[(1R)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-[(1R)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-N-甲基胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值64.657.609.0515.27實(shí)測(cè)值64.667.669.2915.18實(shí)施例1101-[2-(3-溴-5-氟芐氧基甲基)茚滿-2-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例2的化合物和3-溴-5-氟芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.245.325.6914.40實(shí)測(cè)值51.375.335.6714.72實(shí)施例111N-[(1R)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和(1R)-1-(3，5-二氯苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.795.548.5528.87實(shí)測(cè)值54.585.558.4528.63實(shí)施例1121-[2-(3-氟-5-(三氟甲基)芐氧基甲基)茚滿-2-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例2的化合物和3-氟-5-(三氟甲基)芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值54.895.445.8214.7.3實(shí)測(cè)值55.405.535.6914.90實(shí)施例113N-[(1S)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.624.877.5312.70實(shí)測(cè)值51.104.777.2212.30實(shí)施例1141-[2-(3-氯-5-氟芐氧基甲基)茚滿-2-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，從制備例2的化合物和3-氯-5-氟芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析
％C％H ％N ％Cl計(jì)算值56.335.856.2623.75實(shí)測(cè)值56.406.006.2523.67實(shí)施例115(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙胺使用(L)-酒石酸將(1RS)-1-[3，5-二溴苯基]乙胺轉(zhuǎn)化成鹽，將由此獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離，然后將兩種非對(duì)映異構(gòu)體的每種再轉(zhuǎn)化成堿。
由此獲得的第一種對(duì)映異構(gòu)體為預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1RS)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟A描述的方法，從制備例1的化合物和上述步驟A中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟B中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)分離，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟D(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B描述的方法，從上述步驟C中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值45.544.697.2412.22實(shí)測(cè)值45.944.777.0211.32實(shí)施例116(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B描述的方法，從實(shí)施例115步驟C中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值45.544.697.2412.22實(shí)測(cè)值45.584.806.9811.64實(shí)施例117(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1β’)-1-[3，5-二溴苯基]乙胺預(yù)期的產(chǎn)物是實(shí)施例115步驟A中獲得的第二種對(duì)映異構(gòu)體。
步驟B(1RS)-N-[(1β’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟A描述的方法，從制備例1的化合物和上述步驟A中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟B中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)分離，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟D(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B描述的方法，從上述步驟C中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值45.544.697.2412.22實(shí)測(cè)值45.704.767.0611.08
實(shí)施例118(1β)-N-[(1β’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B描述的方法，從實(shí)施例117步驟C中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值45.544.697.2412.22實(shí)測(cè)值45.534.567.1012.08實(shí)施例119N-[(1α)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟AN-[(1RS)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-1-(3，5-二氯苯基)-乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟BN-[(1α)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺對(duì)上述步驟中獲得的外消旋化合物進(jìn)行手性相HPLC色譜，分離上述步驟中獲得的化合物。
預(yù)期的產(chǎn)物即由此分離的第一種對(duì)映異構(gòu)體。
步驟CN-[(1α)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽用鹽酸將上述步驟中獲得的化合物轉(zhuǎn)化成鹽，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值54.675.788.3214.03實(shí)測(cè)值54.735.888.2613.89實(shí)施例120N-[1β)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽用鹽酸將實(shí)施例119步驟B中分離的第二種對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成鹽，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值54.675.788.3214.03實(shí)測(cè)值54.955.968.1513.41實(shí)施例121N-[(1α)-1-(3，5--二氟苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟AN-[(1RS)-1-(3，5-氟苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和1-(3，5-二氟苯基)-乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟BN-[(1α)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺對(duì)上述步驟中獲得的外消旋化合物進(jìn)行手性相HPLC色譜，分離上述步驟中獲得的化合物。
預(yù)期的產(chǎn)物即由此分離的第一種對(duì)映異構(gòu)體。
步驟CN-[(1α)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽用鹽酸將上述步驟中獲得的化合物轉(zhuǎn)化成鹽，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值57.655.949.1715.47實(shí)測(cè)值57.875.869.0815.47實(shí)施例122N-[(1β)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽用鹽酸將實(shí)施例121步驟B中分離的第二種對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成鹽，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值57.655.949.1715.47實(shí)測(cè)值58.305.889.1415.61實(shí)施例123(1α)-N-{(1RS)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從實(shí)施例86步驟B中獲得的化合物和(RS)-N-甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值52.465.117.3412.39實(shí)測(cè)值52.165.376.9311.94實(shí)施例124(1β)-N-{(1RS)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從實(shí)施例87步驟A中獲得的化合物和(RS)-N-甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值52.465.117.3412.39實(shí)測(cè)值52.995.157.2012.21實(shí)施例125(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1α)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A中描述的方法，從實(shí)施例86步驟B中獲得的化合物和(RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺步驟A中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從上述步驟B中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值57.655.949.1715.47實(shí)測(cè)值57.226.308.8515.62實(shí)施例126(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例125步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值57.655.949.1715.47實(shí)測(cè)值57.156.318.8415.38實(shí)施例127(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1β)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A中描述的方法，從實(shí)施例87步驟A中獲得的化合物和(RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺步驟A中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從上述步驟B中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值57.655.949.1715.47實(shí)測(cè)值57.386.368.8815.69實(shí)施例128(1β)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例127步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值57.655.949.1715.47實(shí)測(cè)值57.386.338.8715.34實(shí)施例129N-(3-氯-5-氟芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和3-氯-5-氟芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析
％C％H ％N ％Cl計(jì)算值54.745.479.1215.39實(shí)測(cè)值55.245.619.0615.29實(shí)施例130N-[(1S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和(1S)-1-[3，5-二氯苯基]乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.795.548.5528.87實(shí)測(cè)值54.535.598.5228.80實(shí)施例131(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1α)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A中描述的方法，從實(shí)施例86步驟B中獲得的化合物和(RS)-1-(3，5-二氯苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺步驟A中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從上述步驟B中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析
％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.795.548.5528.87實(shí)測(cè)值54.215.698.0428.87實(shí)施例132(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例131步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.795.548.5528.87實(shí)測(cè)值54.265.408.0428.03實(shí)施例133(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1β)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A中描述的方法，從實(shí)施例87步驟A中獲得的化合物和(RS)-1-(3，5-二氯苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺步驟A中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從上述步驟B中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析
％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.795.548.5528.87實(shí)測(cè)值54.005.548.0828.19實(shí)施例134(1β)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例133步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.795.548.5528.87實(shí)測(cè)值53.805.627.9327.54實(shí)施例135N-(3-氯-5-氟芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值55.655.738.8522.40實(shí)測(cè)值55.545.958.8122.55實(shí)施例136N-[(1α)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟AN-[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-1-(3，5-二氟苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟BN-[(1α)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺對(duì)上述步驟中獲得的外消旋化合物進(jìn)行手性相HPLC色譜，分離上述步驟中獲得的化合物。
預(yù)期的產(chǎn)物即由此分離的第一種對(duì)映異構(gòu)體。
步驟CN-[(1α)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽用鹽酸將上述步驟中獲得的化合物轉(zhuǎn)化成鹽，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值58.486.198.8915.01實(shí)測(cè)值57.936.098.6215.18實(shí)施例137N-[(1β)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽用鹽酸將實(shí)施例136步驟B中獲得的第二種對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成鹽，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值58.486.198.8915.01實(shí)測(cè)值57.836.358.6415.56實(shí)施例138(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1α)-N-[(1RS)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A中描述的方法，從實(shí)施例86步驟B中獲得的化合物和(RS)-N-甲基-1-(3，5-二溴苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺步驟A中獲得的非對(duì)映異構(gòu)混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中的方法，從上述步驟B中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值46.494.927.0711.93實(shí)測(cè)值46.625.056.7811.01實(shí)施例139(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例138步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值46.494.927.0711.93實(shí)測(cè)值46.145.056.6511.14實(shí)施例140N-{(1α)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟AN-{(1RS)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟BN-{(1α)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺對(duì)上述步驟中獲得的外消旋化合物進(jìn)行手性相HPLC色譜，分離上述步驟中獲得的化合物。
預(yù)期的產(chǎn)物即由此分離的第一種對(duì)映異構(gòu)體。
步驟CN-{(1α)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽用鹽酸將上述步驟中獲得的化合物轉(zhuǎn)化成鹽，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值52.465.117.3412.39實(shí)測(cè)值53.005.397.2012.03實(shí)施例141N-{(1β)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽用鹽酸將實(shí)施例140步驟B中分離的第二種對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成鹽，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值56.035.277.846.61實(shí)測(cè)值56.545.447.666.49實(shí)施例142N-[(1R)-1-苯乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和(1R)-N-甲基-1-苯乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.307.169.6316.25實(shí)測(cè)值63.257.349.3516.78
實(shí)施例143N-[(1S)-1-苯乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和(1S)-N-甲基-1-苯乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.307.169.6316.25實(shí)測(cè)值63.817.299.4816.72實(shí)施例144(1α)-N-[(1S)-1-苯乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從實(shí)施例86步驟B獲得的化合物和(1S)-N-甲基-1-苯乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.307.169.6316.25實(shí)測(cè)值62.687.299.2516.04實(shí)施例145(1β)-N-[(1S)-1-苯乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從實(shí)施例87步驟A獲得的化合物和(1S)-N-甲基-1-苯乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.307.169.6316.25實(shí)測(cè)值63.517.549.4716.06實(shí)施例146(1β)-N-[(1R)-1-苯乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從實(shí)施例87步驟A獲得的化合物和(1R)-N-甲基-1-苯乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.307.169.6316.25實(shí)測(cè)值63.637.679.6815.51實(shí)施例147(1α)-N-[(1R)-1-苯乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從實(shí)施例86步驟B獲得的化合物和(1R)-N-甲基-1-苯乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.307.169.6316.25實(shí)測(cè)值62.877.169.0615.95實(shí)施例148N-[(1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟AN-[(1RS)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-1-(3，5-二溴苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟BN-[(1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺對(duì)上述步驟中獲得的外消旋化合物進(jìn)行手性相HPLC色譜，分離上述步驟中獲得的化合物。
預(yù)期的產(chǎn)物即由此分離的第一種對(duì)映異構(gòu)體。
步驟CN-[(1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽用鹽酸將上述步驟中獲得的化合物轉(zhuǎn)化成鹽，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI[M+H]+＝519.1實(shí)施例149N-[(1β)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽用鹽酸將實(shí)施例148步驟B中分離的第二種對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成鹽，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值46.494.927.0711.93實(shí)測(cè)值46.994.856.9011.28實(shí)施例150(RS)-1-{2-[(1-(3，5-二甲基苯基)乙氧基)甲基]茚滿-2-基}哌嗪二鹽酸鹽步驟A(RS)-4-(2-{[(3，5-二甲基苯甲酰基)氧基]甲基}茚滿-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯在0℃下，向4.8g實(shí)施例3步驟A中獲得的化合物和2.16g 3，5-二甲基-苯甲酸的10ml二氯甲烷溶液中加入2.76g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和150mg二甲基氨基吡啶。在環(huán)境溫度攪拌20小時(shí)后，蒸出溶劑，將殘余物重溶于乙酸乙酯中，然后用水洗滌有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯92.5/7.5)純化，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)139℃步驟B4-[2-({[1-(3，5-二甲基苯基)乙烯基]氧基}甲基)茚滿-2-基]-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯向4.55g上述步驟中獲得的產(chǎn)物溶于40ml四氫呋喃的溶液中加入19.4ml 1M二甲基二茂鈦的甲苯溶液。然后在氮?dú)庀录訜峄亓骰旌衔??；亓飨聰嚢?小時(shí)后，再加入9.7ml二茂鈦溶液，繼續(xù)回流18小時(shí)?；刂镰h(huán)境溫度后，加入300ml戊烷，過濾混合物。蒸發(fā)濾液，然后殘余物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)128℃步驟C(RS)-4-(2-{[1-(3，5-二甲基苯基)乙氧基]甲基}茚滿-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯脫氣后，向1.6g上述步驟中獲得的產(chǎn)物溶于40ml甲苯和20ml無(wú)水乙醇的溶液中加入165mg(5％摩爾)三(三苯基膦)氯化銠。然后在環(huán)境溫度和大氣壓下將混合物氫化20小時(shí)。蒸出溶劑并經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯80/20)后，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
IR＞＝CO 1688cm-1步驟D(RS)-1-{2-[(1-(3，5-二甲基苯基)乙氧基)甲基]茚滿-2-基}哌嗪二鹽酸鹽使上述步驟中獲得的化合物與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值65.907.836.4016.21實(shí)測(cè)值66.368.346.4315.98實(shí)施例1511-{2-[((1α)-1-(3，5-二氯苯基)乙氧基)甲基]茚滿-2-基}哌嗪二鹽酸鹽步驟A(RS)-4-(2-{[1-(3，5-二氯苯基)乙氧基]甲基}茚滿-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯按照實(shí)施例150步驟A至C中描述的方法，將步驟A中的3，5-二甲基苯甲酸用3，5-二氯苯甲酸代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B4-(2-{[(1α)-1-(3，5-二氯苯基)乙氧基]甲基}茚滿-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯對(duì)上述步驟中獲得的外消旋化合物進(jìn)行手性相HPLC色譜，分離上述步驟中獲得的化合物。
預(yù)期的產(chǎn)物即由此分離的第一種對(duì)映異構(gòu)體。
步驟C1-{2-[((1α)-1-(3，5-二氯苯基)乙氧基)甲基]茚滿-2-基}哌嗪二鹽酸鹽使上述步驟中獲得的化合物與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值55.255.905.8629.65實(shí)測(cè)值55.176.295.6528.95實(shí)施例1521-{2-[((1β)-1-(3，5-二氯苯基)乙氧基)甲基]茚滿-2-基}哌嗪二鹽酸鹽使實(shí)施例151步驟B中分離的第二種對(duì)映異構(gòu)體與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值55.255.905.8629.65實(shí)測(cè)值55.636.245.6529.48實(shí)施例1531-{(1α)-1-[((1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)甲基]茚滿-1-基}哌嗪二鹽酸鹽步驟A(1α)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-羥甲基茚滿通過手性HPLC柱分離實(shí)施例1步驟B中獲得的化合物，得到的第一種對(duì)映異構(gòu)體為預(yù)期的化合物。
步驟B4-((1α)-1-{[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]甲基}茚滿-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯按照實(shí)施例150步驟A至C中描述的方法，從上述步驟中獲得的化合物和3，5-二氟苯甲酸開始，獲得預(yù)期的化合物。
步驟C4-((1α)-1-{[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]甲基}茚滿-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯經(jīng)硅膠色譜分離上述步驟獲得的化合物。預(yù)期的產(chǎn)物為由此分離的第一種非對(duì)映異構(gòu)體。
步驟D1-{(1α)-1-[((1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)甲基]茚滿-1-基}哌嗪二鹽酸鹽使上述步驟獲得的化合物與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值59.336.346.2915.92實(shí)測(cè)值60.096.385.8816.00實(shí)施例1541-{(1α)-1-[((1β’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)甲基]茚滿-1-基}哌嗪二鹽酸鹽使實(shí)施例153步驟C中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值59.336.346.2915.92實(shí)測(cè)值58.866.186.0515.85實(shí)施例1551-{(1β)-1-[((1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)甲基]茚滿-1-基}哌嗪二鹽酸鹽步驟A(1β)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-羥甲基茚滿通過手性HPLC柱分離實(shí)施例1步驟B中獲得的化合物，獲得的第二種對(duì)映異構(gòu)體為預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B4-((1β)-1-{[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]甲基}茚滿-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯按照實(shí)施例150步驟A至C中描述的方法，從上述步驟中獲得的化合物和3，5-二氟苯甲酸開始，獲得預(yù)期的化合物。
步驟C4-((1β)-1-{[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]甲基}茚滿-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯經(jīng)硅膠色譜分離上述步驟獲得的化合物。預(yù)期的產(chǎn)物為由此分離的第一種非對(duì)映異構(gòu)體。
步驟D1-{(1β)-1-[((1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)甲基]茚滿-1-基}哌嗪二鹽酸鹽使上述步驟獲得的化合物與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值59.336.346.2915.92實(shí)測(cè)值58.916.386.1216.07實(shí)施例1561-{((1β)-1-[(1β’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)甲基]茚滿-1-基}哌嗪二鹽酸鹽使實(shí)施例155步驟C中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值59.336.346.2915.92實(shí)測(cè)值59.586.415.9315.94實(shí)施例1571-{2-[((1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙氧基)甲基]茚滿-2-基}哌嗪二鹽酸鹽步驟A(RS)-4-(2-{[1-(3，5-二溴苯基)乙氧基]甲基}茚滿-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯按照實(shí)施例150步驟A至C中描述的方法，將步驟A中的3，5-二甲基苯甲酸用3，5-二溴苯甲酸代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B4-(2-{[(1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙氧基]甲基}茚滿-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯對(duì)上述步驟中獲得的外消旋化合物進(jìn)行手性相HPLC色譜，分離上述步驟中獲得的化合物。
預(yù)期的產(chǎn)物即由此分離的第一種對(duì)映異構(gòu)體。
步驟C1-{2-[((1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙氧基)甲基]茚滿-2-基}哌嗪二鹽酸鹽使上述步驟獲得的化合物與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值46.594.984.9412.50實(shí)測(cè)值47.214.734.9512.54實(shí)施例1581-{2-[((1β)-1-(3，5-二溴苯基)乙氧基)甲基]茚滿-2-基}哌嗪二鹽酸鹽使實(shí)施例157步驟B中分離的第二種對(duì)映異構(gòu)體與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值46.594.984.9412.50實(shí)測(cè)值46.734.704.9512.70實(shí)施例1591-{(1α)-1-[((1α’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基]-茚滿-1-基}哌嗪二鹽酸鹽步驟A4-((1α)-1-{[(1RS)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基}茚滿-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯按照實(shí)施例150步驟A至C中描述的方法，從實(shí)施例153步驟A獲得的化合物和3，5-二(三氟甲基)苯甲酸開始，獲得預(yù)期的化合物。
步驟B4-((1α)-1-{[(1α’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基}茚滿-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯經(jīng)硅膠色譜分離上述步驟獲得的化合物。預(yù)期的產(chǎn)物為由此分離的第一種非對(duì)映異構(gòu)體。
步驟C1-{(1α)-1-[((1α’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基]茚滿-1-基}哌嗪二鹽酸鹽使上述步驟獲得的化合物與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值52.855.175.1413.00實(shí)測(cè)值52.935.385.0013.11實(shí)施例1601-{(1α)-1-[((1β’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基]-茚滿-1-基}哌嗪二鹽酸鹽使實(shí)施例159步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值52.855.175.1413.00實(shí)測(cè)值53.355.165.0912.63實(shí)施例1611-{(1β)-1-[((1α’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基]-茚滿-1-基}哌嗪二鹽酸鹽步驟A4-((1β)-1-{[(1RS)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基}茚滿-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯按照實(shí)施例150步驟A至C中描述的方法，從實(shí)施例155步驟A獲得的化合物和3，5-二(三氟甲基)苯甲酸開始，獲得預(yù)期的化合物。
步驟B4-((1β)-1-{[(1α’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基}茚滿-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯經(jīng)硅膠色譜分離上述步驟獲得的化合物。預(yù)期的產(chǎn)物為由此分離的第一種非對(duì)映異構(gòu)體。
步驟C1-{(1β)-1-[((1α’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基]-茚滿-1-基}哌嗪二鹽酸鹽使上述步驟獲得的化合物與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值52.855.175.1413.00實(shí)測(cè)值52.965.194.9112.76實(shí)施例1621-{(1β)-1-[((1β’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基]-茚滿-1-基}哌嗪二鹽酸鹽使實(shí)施例161步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值52.855.175.1413.00實(shí)測(cè)值53.375.184.9412.78實(shí)施例163(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1α)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A中描述的方法，從實(shí)施例86步驟B中獲得的化合物和(RS)-N-甲基-1-(3，5-二氟苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺步驟A中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從上述步驟B中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI/FIA/HR和MS/MS[M+H]+＝400實(shí)施例164(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例163步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值58.486.198.8915.01實(shí)測(cè)值57.895.968.4315.40實(shí)施例165(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1β)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A中描述的方法，從實(shí)施例87步驟A中獲得的化合物和(RS)-N-甲基-1-(3，5-二氟苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺步驟A中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從上述步驟B中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值58.486.198.8915.01實(shí)測(cè)值58.315.958.4014.17實(shí)施例166(1β)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例165步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI/FIA/HR和MS/MS[M+H]+＝400實(shí)施例167(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1α)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A中描述的方法，從實(shí)施例86步驟B中獲得的化合物和(RS)-N-甲基-1-(3，5-二氯苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺步驟A中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從上述步驟B中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析
％C％H ％N ％Cl計(jì)算值 54.675.788.3214.03實(shí)測(cè)值 55.185.798.0612.57實(shí)施例168(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例167步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值54.675.788.3214.03實(shí)測(cè)值53.935.787.9014.03實(shí)施例169(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1β)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A中描述的方法，從實(shí)施例87步驟A中獲得的化合物和(RS)-N-甲基-1-(3，5-二氯苯基)乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺步驟A中獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從上述步驟B中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI/FIA/HR和MS/MS[M+H]+＝432。
實(shí)施例170(1β)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例169步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
質(zhì)譜法ESI/FIA/HR和MS/MS[M+H]+＝432。
實(shí)施例1711-{2-[((1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)甲基]茚滿-2-基}哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例150的方法，將步驟A中的3，5-二甲基苯甲酸用3，5-二氟苯甲酸代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值59.336.346.2915.92實(shí)測(cè)值59.466.616.1515.40實(shí)施例1721-{2-[((1RS)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基]茚滿-2-基}哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例150的方法，將步驟A中的3，5-二甲基苯甲酸用3，5-二(三氟甲基)苯甲酸代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值52.855.175.1413.00實(shí)測(cè)值52.825.145.0512.77實(shí)施例1731-{2-[((1α)-1-苯基乙氧基)甲基]茚滿-2-基}哌嗪二鹽酸鹽步驟A(RS)-4-(2-{[1-苯基乙氧基]甲基}茚滿-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯按照實(shí)施例150步驟A至C中描述的方法，將步驟A中的3，5-二甲基苯甲酸用苯甲酸代替，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B4-(2-{[(1α)-1-苯基乙氧基]甲基}茚滿-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯對(duì)上述步驟中獲得的外消旋化合物進(jìn)行手性相HPLC色譜，分離上述步驟中獲得的化合物。
預(yù)期的產(chǎn)物即由此分離的第一種對(duì)映異構(gòu)體。
步驟C1-{2-[((1α)-1-苯基乙氧基)甲基]茚滿-2-基}哌嗪二鹽酸鹽使上述步驟獲得的化合物與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值64.547.396.8417.32實(shí)測(cè)值60.576.805.9917.32實(shí)施例1741-{2-[((1β)-1-苯基乙氧基)甲基]茚滿-2-基}哌嗪二鹽酸鹽使實(shí)施例173步驟B中分離的第二種對(duì)映異構(gòu)體與鹽酸反應(yīng)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值64.547.396.8417.32實(shí)測(cè)值64.966.976.4316.82實(shí)施例1751-[(1α)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)-茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽步驟A(1α)-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-羥甲基茚滿按照實(shí)施例1步驟B中描述的方法，從實(shí)施例86步驟A獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B1-[(1α)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1步驟C和D中描述的方法，從上述步驟獲得的化合物和3，5-二氟芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析
％C％H ％N ％Cl計(jì)算值58.476.086.4916.44實(shí)測(cè)值58.676.176.2716.52實(shí)施例1761-[(1β)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)-茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽步驟A(1β)-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-羥甲基茚滿按照實(shí)施例1步驟B中描述的方法，從實(shí)施例86步驟A中分離的第二種對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B1-[(1β)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)-茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1步驟C和D中描述的方法，從上述步驟獲得的化合物和3，5-二氟芐基溴開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值58.476.086.4916.44實(shí)測(cè)值58.376.246.1716.40實(shí)施例177(1α)-N-(3，5-二氟芐基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從實(shí)施例86步驟B獲得的化合物和N-甲基-3，5-二氟芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值57.655.949.1715.47實(shí)測(cè)值57.215.998.3615.47實(shí)施例178(1β)-N-(3，5-二氟芐基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從實(shí)施例87步驟A獲得的化合物和N-甲基-3，5-二氟芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值57.655.949.1715.47實(shí)測(cè)值58.146.168.8414.96實(shí)施例179(1α)-N-(3，5-二氯芐基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從實(shí)施例86步驟B獲得的化合物和N-甲基-3，5-二氯芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.795.548.5528.87實(shí)測(cè)值53.176.038.1829.05實(shí)施例180(1β)-N-(3，5-二氯芐基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從實(shí)施例87步驟A獲得的化合物和N-甲基-3，5-二氯芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.795.548.5528.87實(shí)測(cè)值54.005.498.0729.08實(shí)施例181(1α)-N-(3-氯-5-氟芐基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從實(shí)施例86步驟B獲得的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值55.655.738.8522.40實(shí)測(cè)值55.216.198.4622.33實(shí)施例182(1β)-N-(3-氯-5-氟芐基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從實(shí)施例87步驟A獲得的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值55.655.738.8522.40實(shí)測(cè)值55.106.118.4522.08實(shí)施例183N-[(1α)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺鹽酸鹽步驟AN-[(1RS)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-1-(3-氯-5-氟苯基)-乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟BN-[(1α)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺對(duì)上述步驟中獲得的外消旋化合物進(jìn)行手性相HPLC色譜，分離上述步驟中獲得的化合物。
預(yù)期的產(chǎn)物即由此分離的第一種對(duì)映異構(gòu)體。
步驟CN-[(1α)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺鹽酸鹽用鹽酸將上述步驟中獲得的化合物轉(zhuǎn)化成鹽，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值58.706.108.9318.83實(shí)測(cè)值58.826.228.8118.73實(shí)施例184N-[(1β)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺鹽酸鹽用鹽酸將實(shí)施例183步驟B中分離的第二種對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成鹽，獲得預(yù)期的化合物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值58.706.108.9318.83實(shí)測(cè)值59.036.238.7819.38實(shí)施例185(1α)-N-[(1α’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1α)-N-[(1RS)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A描述的方法，從實(shí)施例86步驟B中獲得的化合物和(RS)-N-甲基-1-(3-氯-5-氟苯基)-乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1α)-N-[(1α’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺步驟A獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1α)-N-[(1α’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從上述步驟B獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值56.515.988.6021.76實(shí)測(cè)值57.146.018.4720.75實(shí)施例186(1α)-N-[(1β’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例185步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值56.515.988.6021.76實(shí)測(cè)值57.385.838.5120.89實(shí)施例187(1β)-N-[(1α’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽步驟A(1β)-N-[(1RS)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺按照實(shí)施例4步驟A描述的方法，從實(shí)施例87步驟A中獲得的化合物和(RS)-N-甲基-1-(3-氯-5-氟苯基)-乙胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1β)-N-[(1α’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚滿甲酰胺步驟A獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1β)-N-[(1α’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從上述步驟B獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值56.515.988.6021.76實(shí)測(cè)值57.055.988.3921.05實(shí)施例188(1β)-N-[(1β’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4步驟B中描述的方法，從實(shí)施例187步驟B中分離的第二種非對(duì)映異構(gòu)體開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值56.515.988.6021.76實(shí)測(cè)值57.156.028.3821.14實(shí)施例189N-[3-氯-5-氟芐基]-N-甲基-5，6-二氟-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺鹽酸鹽步驟A4，5-二氟苯二甲酸將35g(0.161mol)4，5-二氯苯二甲酸酐、32.7g氟化鉀和140ml環(huán)丁砜(sulpholane)加入到高壓釜中。然后將反應(yīng)混合物在180℃加熱24小時(shí)，然后回至環(huán)境溫度后，傾入500ml 1N氫氧化鈉溶液中，用醚洗滌三次。用鹽酸將水相酸化至pH＝1，然后用醚萃取。用水洗滌醚相，干燥并蒸發(fā)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(4，5-二氟-2-羥甲基苯基)甲醇在20分鐘內(nèi)并保持溫度在20℃，向0.198mol硼氫化鈉在150ml四氫呋喃中的溶液中加入8.25mmol上述步驟獲得的化合物在150ml四氫呋喃中的溶液。在環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)后，在30分鐘內(nèi)并保持溫度在20℃，加入8.25mmol碘在150ml四氫呋喃中的溶液。在環(huán)境溫度攪拌過夜后，用冰水浴冷卻反應(yīng)混合物，然后滴加45ml 3N鹽酸。再攪拌30分鐘后，加入乙醚。濾除生成的不溶性物質(zhì)。然后蒸出醚和四氫呋喃，加入乙醚，然后用1N硫代硫酸鈉溶液、3N氫氧化鈉溶液和水洗滌獲得的溶液，干燥并蒸發(fā)后，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C1，2-二-溴甲基-4，5-二氟苯在1小時(shí)30分鐘內(nèi)，向1.25升醚中的0.195mol上述步驟獲得的化合物中加入0.916mol三溴化膦在300ml醚中的溶液。然后在環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物攪拌過夜；隨后傾入1升冰冷的水中，分離。用1N氫氧化鈉溶液、再用水、最后用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，然后干燥并濃縮，獲得期望的產(chǎn)物。
步驟D2-(二苯亞甲基-氨基)-5，6-二氟茚滿-2-甲酸乙酯在40分鐘內(nèi)并保持反應(yīng)混合物溫度低于5℃，向160ml四氫呋喃中的0.374mol氫化鈉95％中加入0.17mol上述步驟獲得的化合物和0.17mol(二苯亞甲基)乙酸乙酯在300ml四氫呋喃中的溶液。在環(huán)境溫度攪拌過夜后，過濾反應(yīng)混合物并濃縮，獲得期望的產(chǎn)物。
步驟E2-氨基-5，6-二氟-2-茚滿甲酸乙酯鹽酸鹽向溶于500ml二噁烷的0.17mol上述步驟獲得的化合物中加入510ml1N鹽酸，然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。然后蒸出二噁烷；隨后將獲得的殘余物和1.5升醚攪拌，使其固化，濾出，洗滌，然后干燥，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟F2-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氟-2-茚滿甲酸按照制備例1步驟C至F中描述的方法，從上述步驟中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟GN-[3-氯-5-氟芐基]-N-甲基-5，6-二氟-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從上述步驟獲得的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟芐胺開始，制備預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析
％C％H ％N ％Cl計(jì)算值55.715.108.8614.95實(shí)測(cè)值55.855.439.0315.61實(shí)施例190N-(3-氯-5-氟芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]萘-2-甲酰胺鹽酸鹽步驟A2，3-二(溴甲基)萘向710ml四氯化碳中的0.454mol 2，3-二甲基-萘中加入0.953mol N-溴琥珀酰亞胺和45.4mol 2，2’-偶氮二異丁腈。然后將反應(yīng)混合物在65℃加熱4小時(shí)，隨后濃縮并經(jīng)硅膠色譜純化，使用環(huán)己烷和二氯甲烷(環(huán)己烷/二氯甲烷70/30至1/100)的梯度作為洗脫劑，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B2-氨基-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]萘-2-甲酸乙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例189步驟D至E中描述的方法，從上述步驟獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C2-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]萘-2-甲酸按照制備例1步驟C至F中描述的方法，從上述步驟獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟DN-(3-氯-5-氟芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]萘-2-甲酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從上述步驟獲得的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟芐胺開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值63.945.788.607.26實(shí)測(cè)值63.565.588.238.15實(shí)施例191N-[3-氯-5-氟芐基]-N-甲基-5，6-二氯-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺鹽酸鹽步驟A4，5-二氯苯二甲酸使用乙酸酐將4，5-二氯苯二甲酸酐開環(huán)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B2-氨基-5，6-二氯-2-茚滿甲酸乙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例189步驟B至E中描述的方法，從上述步驟獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C2-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氯-2-茚滿甲酸按照制備例1步驟C至F中描述的方法，從上述步驟中獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟DN-[3-氯-5-氟芐基]-N-甲基-5，6-二氯-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從上述步驟獲得的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟芐胺開始，制備預(yù)期的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值52.094.778.2827.96實(shí)測(cè)值52.774.658.2128.83實(shí)施例1921-[(1α)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)-5，6-二氟茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽步驟A3-(3，4-二氟苯基)丙酰氯向0.27mol 3，4-二氟肉硅酸的二氯乙烷溶液中加入20滴二甲基甲酰胺和100ml亞硫酰氯。
然后，將混合物加熱回流5小時(shí)，隨后蒸發(fā)至干并干燥，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B5，6-二氟-1-二氫茚酮(indanone)在0℃于10分鐘內(nèi)，向58g上述步驟獲得的酰氯的二氯乙烷溶液中分三份加入51.3g氯化鋁。在0℃攪拌40分鐘后，將溶液傾入600ml冰冷的1N鹽酸中。
然后分離混合物，用1N氫氧化鈉溶液洗滌兩次，然后用水和鹽水洗滌，然后干燥，過濾，蒸發(fā)并干燥，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C(1RS)-1-氨基-5，6-二氟-1-茚滿甲酸向650ml乙醇和50ml水中的0.27mol上述步驟中獲得的化合物中，加入113.6g碳酸銨，然后加入35.8g氰化鉀。
在120℃和壓力下，將反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)(壓力增加到20巴)。
冷卻后，蒸出溶劑，將殘余物置入水中。濾出并干燥不溶性物質(zhì)。
將由此獲得的乙內(nèi)酰脲在120℃、于高壓釜中的1.4升水中、在0.17ml氫氧化鋇存在下加熱9小時(shí)。
冷卻后，過濾混合物；向?yàn)V液中加入細(xì)碎的干冰(固體二氧化碳)調(diào)節(jié)至pH7。過濾混合物，然后蒸發(fā)濾液至干燥，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟D(1RS)-1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5，6-二氟-1-茚滿甲酸向1.3升二噁烷中的0.17mol上述步驟獲得的化合物中，加入398ml 1N氫氧化鈉溶液，然后在0-5℃加入溶于100ml二噁烷中的0.23mol一縮二碳酸二(叔丁基)酯。
在環(huán)境溫度攪拌48小時(shí)后，蒸出二噁烷，向殘余物中加入425ml 1N鹽酸。
然后用氯化鈉飽和該溶液，用乙酸乙酯萃取。
將有機(jī)相干燥、過濾并蒸發(fā)，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟E(1RS)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氟-1-茚滿甲酸按照制備例1的方法，從上述步驟獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的化合物。
步驟F(1RS)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氟-1-茚滿甲酸芐基酯按照實(shí)施例1步驟A中描述的方法，從上述步驟獲得的化合物開始，獲得預(yù)期的化合物。
步驟G(1α)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氟-1-茚滿甲酸芐基酯通過手性HPLC柱分離上述步驟獲得的化合物，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟H1-[(1α)-1-(3，5-氟芐氧基甲基)-5，6-二氟茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1步驟B至D中描述的方法，從上述步驟獲得的化合物和3，5-二氟芐基溴開始，獲得預(yù)期的化合物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.975.185.9915.17實(shí)測(cè)值54.215.265.5614.90實(shí)施例1931-[(1β)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)-5，6-二氟茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽步驟A(1β)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氟-1-茚滿甲酸芐基酯實(shí)施例192步驟G中分離的第二種對(duì)映異構(gòu)體為預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B1-[(1β)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)-5，6-二氟茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1步驟B至D中描述的方法，從上述步驟獲得的化合物和3，5-二氟芐基溴開始，獲得預(yù)期的化合物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值53.975.185.9915.17實(shí)測(cè)值53.265.536.4415.69實(shí)施例1941-[(1α)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)-5，6-二氯茚滿-1-基]哌嗪鹽酸鹽步驟A(1RS)-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氯-1-茚滿甲酸芐基酯按照實(shí)施例192步驟A至F中描述的方法，將步驟A中的3，4-二氟肉桂酸用3，4-二氯肉桂酸代替，獲得預(yù)期的化合物。
步驟B(1α)-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氯-1-茚滿甲酸芐基酯通過手性HPLC柱分離上述步驟獲得的化合物，獲得預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C1-[(1α)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)-5，6-二氯茚滿-1-基]哌嗪鹽酸鹽按照實(shí)施例1步驟B至D中描述的方法，從上述步驟獲得的化合物和3，5-二氟芐基溴開始，獲得預(yù)期的化合物。
元素微量分析％C％H ％N計(jì)算值54.395.006.04實(shí)測(cè)值54.975.085.71實(shí)施例1951-[(1β)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)-5，6-二氟茚滿-1-基]哌嗪鹽酸鹽步驟A(1β)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氯-1-茚滿甲酸芐基酯實(shí)施例194步驟B中分離的第二種對(duì)映異構(gòu)體為預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B1-[(1β)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)-5，6-二氯茚滿-1-基]哌嗪鹽酸鹽按照實(shí)施例1步驟B至D中描述的方法，從上述步驟獲得的化合物和3，5-二氟芐基溴開始，獲得預(yù)期的化合物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值54.395.006.0422.93實(shí)測(cè)值54.545.045.6922.89實(shí)施例1961-[(1α)-1-(3-溴-5-氟芐氧基甲基)-茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1步驟B至D中描述的方法，從實(shí)施例175步驟A中獲得的化合物和3-溴-5-氟芐基溴開始，，獲得預(yù)期的化合物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.245.325.6914.40實(shí)測(cè)值51.365.355.4614.51實(shí)施例1971-[(1β)-1-(3-溴-5-氟芐氧基甲基)-茚滿-1-基]哌嗪二鹽酸鹽按照實(shí)施例1步驟B至D中描述的方法，從實(shí)施例176步驟A中獲得的化合物和3-溴-5-氟芐基溴開始，獲得預(yù)期的化合物。
元素微量分析％C％H ％N ％Cl計(jì)算值51.245.325.6914.40實(shí)測(cè)值51.655.385.6414.44實(shí)施例198N-(3-氟芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3-氟芐胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例199N-(3-氯芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3-氯芐胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例200N-(3-溴芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3-溴芐胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例201N-甲基-N-[3-(三氟甲基)芐基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3-(三氟甲基)芐胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例202N-(3-氯-5-氟-2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟-2-甲氧基芐胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例203N-(5-氯-3-氟-2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-5-氯-3-氟-2-甲氧基芐胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例204N-(3-氯-5-氟-4-甲氧基芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟-4-甲氧基芐胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例205N-(3，5-二氟-2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3，5-二氟-2-甲氧基芐胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例206N-(3，5-二氟-4-甲氧基芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3，5-二氟-4-甲氧基芐胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例207N-(3，5-二氯-2-甲氧基芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3，5-二氯-2-甲氧基芐胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例208N-(3，5-二氯-4-甲氧基芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3，5-二氯-4-甲氧基芐胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例209N-(3-氰基芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3-氰基芐胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例210N-(3-氰基-5-氟芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3-氰基-5-氟芐胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例211N-(3-氯-5-氰基芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-甲基-3-氯-5-氰基芐胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例212N-[(2，6-二氟-4-吡啶基)甲基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-[(2，6-二氟-4-吡啶基)甲基]-N-甲胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例213N-[(2-氯-6-氟-4-吡啶基)甲基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-[(2-氯-6-氟-4-吡啶基)甲基]-N-甲胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例214N-[(2，6-二氯-4-吡啶基)甲基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-[(2，6-二氯-4-吡啶基)甲基]-N-甲胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例215N-[(4，6-二氟-2-吡啶基)甲基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-[(4，6-二氟-2-吡啶基)甲基]-N-甲胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例216N-[(6-氯-4-氟-2-吡啶基)甲基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-[(6-氯-4-氟-2-吡啶基)甲基]-N-甲胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例217N-[(4，6-二氯-2-吡啶基)甲基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-[(4，6-二氯-2-吡啶基)甲基]-N-甲胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
實(shí)施例218N-[(4-氯-6-氟-2-吡啶基)甲基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例4的方法，從制備例2的化合物和N-[(4-氯-6-氟-2-吡啶基)甲基]-N-甲胺開始，獲得預(yù)期的化合物。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實(shí)施例219確定對(duì)大鼠5-羥色胺再攝取位點(diǎn)的親和性化合物對(duì)5-羥色胺(5-HTT)再攝取位點(diǎn)的親和性通過大鼠額頁(yè)皮質(zhì)膜上的[3H]-西酞普蘭競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)確定。使用Polytron將皮質(zhì)在40體積(重量/體積)的含有120mM NaCl和5mM KCl的冷Tris-HCl(50mM，pH7.4)孵育緩沖液中均質(zhì)化，然后第一次離心。將沉淀重新懸浮在相同的緩沖液中，在37℃孵育10分鐘，然后再次離心。將膜再洗滌兩次，然后將沉淀重懸在適當(dāng)體積的孵育緩沖液中。此后，將膜與供試化合物在0.7nM[3H]-西酞普蘭存在下在25℃孵育2小時(shí)。用10μM氟西汀確定非特異性結(jié)合。在孵育期結(jié)束時(shí)，用Unifilter GF/B型過濾器過濾樣品，該過濾器經(jīng)PEI(0.5％)預(yù)處理，并用孵育緩沖液洗滌幾次。加入閃爍液后，借助閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)保留在過濾器上的放射活性。通過非線性回歸分析獲得的等溫線(isotherm)，確定IC50值，使用Cheng-Prusoff方程將其轉(zhuǎn)化成KiKi＝IC50/(1+L/Kd)其中L表示放射性配體的濃度，KD為5-羥色胺再攝取位點(diǎn)上[3H]-西酞普蘭的解離常數(shù)(0.7nM)。結(jié)果表示為pKi＝-logKi。
本發(fā)明代表性化合物所獲得的結(jié)果列于下表中

實(shí)施例220hNK1結(jié)合本發(fā)明化合物的親和性通過[3H]-P物質(zhì)(Sar-9、MetO2-11，2-丙基-3，4-3H)存在下的競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)確定。將內(nèi)源性表達(dá)NK1受體的IM9人淋巴母細(xì)胞離心，并置于含有50mM TRIS、150mM NaCl、4mM CaCl2、1/100e蛋白酶抑制劑(Cocktail SIGMA P8340)和0.2％BSA的孵育緩沖液中。確定孵育緩沖液的體積，以便獲得5×106細(xì)胞/ml的濃度。然后在環(huán)境溫度下將細(xì)胞制備物與1.5nM[3H]-P物質(zhì)和供試化合物一起孵育90分鐘。在1μm GR 205171存在下確定非特異性結(jié)合。
在孵育期結(jié)束時(shí)，將樣品通過Unifilter GH/B型過濾器過濾，該過濾器經(jīng)PEI(0.1％)預(yù)處理，并用過濾緩沖液(50mM TRIS，150mM NaCl、4mMCaCl2)洗滌幾次。向過濾器中加入閃爍液后，通過計(jì)數(shù)測(cè)量保留在過濾器上的放射活性。通過非線性回歸分析計(jì)數(shù)，繪制等溫線，并確定IC50值。借助Cheng-Prusoff方程將后者轉(zhuǎn)換成抑制常數(shù)(Ki)Ki＝IC50/(1+L/KD)其中L為[3H]-P物質(zhì)的濃度，KD為就人NK1受體而言[3H]-P物質(zhì)的解離常數(shù)(0.53nM)。結(jié)果表示為pKi(-logKi)。
本發(fā)明的代表性化合物獲得的結(jié)果列于下表

實(shí)施例221藥物組合物。
用于制備1000片每片含10mg活性成分的片劑配方實(shí)施例1的化合物.................................................10g羥丙基纖維素....................................................2g小麥淀粉........................................................10g乳糖............................................................100g硬脂酸鎂........................................................3g滑石............................................................3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽 其中-R3表示氫原子，R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成苯、萘或喹啉環(huán)結(jié)構(gòu)，每個(gè)這些環(huán)結(jié)構(gòu)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素和任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，或者R1表示氫原子，R2和R3與攜帶它們的碳原子一起形成苯、萘或喹啉環(huán)結(jié)構(gòu)，每個(gè)這些環(huán)結(jié)構(gòu)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素和任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，-n表示1或2，--X-表示選自-(CH2)m-O-Ak-、-(CH2)m-NR4-Ak-、-(CO)-NR4-Ak-和-(CH2)m-NR4-(CO)-的基團(tuán)，m表示1至6的整數(shù)，包括1和6，Ak表示任選被羥基取代的直鏈或支鏈C1-C6亞烷基鏈，R4表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基，-Ar表示芳基或雜芳基，-應(yīng)理解旋光異構(gòu)體意即對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，芳基意即苯基、聯(lián)苯基或萘基，每個(gè)這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、羥基、氰基和直鏈或支鏈C1-C6三鹵代烷基，雜芳基意即含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的芳香族單環(huán)或二環(huán)5-至12-元基團(tuán)，應(yīng)理解，雜芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、羥基和直鏈或支鏈C1-C6三鹵代烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成任選被取代的苯環(huán)且R3表示氫原子，或者R2和R3與攜帶它們的碳原子一起形成任選被取代的苯環(huán)且R1表示氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)化合物，其中n表示1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中m表示1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中Ar表示芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，選自1-[(1RS)-1-(3，5-二溴芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，1-[(1RS)-1-(3，5-二甲基芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，1-[2-(3，5-二甲基芐氧基甲基)茚滿-2-基]哌嗪和其與可藥用酸的加成鹽，N-[(3，5)-二(三氟甲基)芐基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺和其與可藥用酸的加成鹽，(1RS)-N-芐基-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，(1RS)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，(1RS)-N-(3，5-二甲基芐基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，N-(3，5-二氟芐基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺和其與可藥用酸的加成鹽，N-(3，5-二氯芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺和其與可藥用酸的加成鹽，(1RS)-N-(3，5-二氟芐基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，(1RS)-N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，(1RS)-1-[1-(3，5-二氟芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，N-(3-氯-5-氟芐基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚滿甲酰胺和其與可藥用酸的加成鹽，1-[(1RS)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，(1RS)-N-[3，5-二氟芐基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚滿甲酰胺、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，1-[(1RS)-1-(3，5-二氟芐氧基甲基)-5，6-二氟茚滿-1-基]哌嗪、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽，和1-[(1RS)-1-(3-溴-5-氟芐氧基甲基)茚滿-1-基]哌嗪、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，從式(II)化合物開始， 其中R1、R2和R3如對(duì)式(I)所定義，P1表示用于胺功能基的保護(hù)基，保護(hù)其酸功能基，獲得式(III)化合物 其中R1、R2、R3和P1如上所定義，P2表示不同于P1的用于酸功能基的保護(hù)基，將其胺功能基脫保護(hù)，然后與式(IV)化合物反應(yīng) 其中G1和G2各自表示鹵原子或?qū)妆交酋Ｑ趸琓os表示對(duì)甲苯磺?；?，n如對(duì)式(I)所定義，獲得式(V)化合物 其中R1、R2、R3、P2、n和Tos如上所定義，從中裂解對(duì)甲苯磺?；?，將酸功能基脫保護(hù)，然后保護(hù)胺功能基，獲得式(VI)化合物 其中R1、R2、R3和n如上所定義，P3表示用于胺功能基的保護(hù)基，-當(dāng)需要獲得其中X表示-(CO)-NR4-Ak-或-CH2-NR4-Ak-的式(I)化合物時(shí)，使式(VI)化合物在一種或多種偶聯(lián)劑存在下與式(VII)化合物反應(yīng)HNR4-Ak-Ar(VII)其中R4、Ak和Ar如對(duì)式(I)所定義，在環(huán)胺功能基脫保護(hù)后，獲得式(Ia)化合物，為其中X表示基團(tuán)-(CO)-NR4-Ak-的式(I)化合物的具體情形 其中R1、R2、R3、n、R4和Ak如上所定義，Ar如對(duì)式(I)所定義，當(dāng)需要獲得其中X表示基團(tuán)-CH2-NR4-Ak-的式(I)化合物的具體情形式(Ib)化合物時(shí)，使式(Ia)化合物與還原劑反應(yīng)，獲得式(Ib)化合物 其中R1、R2、R3、n、R4、Ak和Ar如上所定義，-或當(dāng)需要獲得其中X表示基團(tuán)-CH2-OAk-或-CH2-NR4-(CO)-的式(I)化合物時(shí)，將式(VI)化合物酯化，獲得式(VIII)化合物 其中R1、R2、R3、n和P3如上所定義，P4表示芐基或直鏈或支鏈C1-C6烷基，將其在還原劑存在下放置，獲得式(IX)的醇 其中R1、R2、R3、n和P3如上所定義，當(dāng)需要獲得其中X表示基團(tuán)-CH2-O-Ak-的式(I)化合物的具體情形式(Ic)化合物時(shí)，使式(IX)的醇與式(X)化合物反應(yīng)Hal-Ak-Ar(X)其中Ak和Ar如對(duì)式(I)所定義，Hal表示鹵原子，在環(huán)胺功能基脫保護(hù)后，獲得式(Ic)化合物 其中R1、R2、R3、n、Ak和Ar如上所定義，或者，通過常規(guī)的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，將式(IX)的醇轉(zhuǎn)化成式(XI)的胺 其中R1、R2、R3、n、R4和P3如上所定義，使其與式(XII)化合物反應(yīng) 其中Ar如對(duì)式(I)所定義，在環(huán)胺功能基脫保護(hù)后，獲得式(Id)化合物，為其中X表示基團(tuán)-CH2-NR4-(CO)-的式(I)化合物的具體情形 其中R1、R2、R3、n、R4和Ar如上所定義，按照常規(guī)的純化技術(shù)將式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)的化合物純化，當(dāng)需要時(shí)，分離為它們的旋光異構(gòu)體，并且當(dāng)需要時(shí)，將它們轉(zhuǎn)化成與可藥用酸的加成鹽。
8.藥物組合物，包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物和一種或多種可藥用、惰性、無(wú)毒的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用作5-羥色胺再攝取抑制劑和NK1拮抗劑的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療抑郁狀態(tài)、焦慮狀態(tài)、沖動(dòng)障礙、攻擊行為、藥物濫用、肥胖癥和食欲失常、疼痛和炎癥、癡呆、精神病狀態(tài)、生物鐘節(jié)律紊亂、惡心或胃腸道障礙的藥物中的用途。
全文摘要
式(I)化合物、其旋光異構(gòu)體和其與可藥用酸的加成鹽其中R
文檔編號(hào)A61P3/04GK1840527SQ20061006696
公開日2006年10月4日 申請(qǐng)日期2006年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月30日
發(fā)明者南特伊 G·德, B·波特文, P·格洛阿內(nèi)克, M·米蘭, J-C·奧圖諾, C·曼諾瑞拉庫(kù)爾, A·戈貝爾 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室