專利名稱：一種用于治療眼科疾病的中藥凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥凝膠制劑及其制備方法，尤其是一種用于治療眼科疾病中藥凝膠制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
凝膠劑是一種新的中藥劑型，本研究是將中藥熊膽粉制備成的中藥凝膠劑，用于防治急、慢性卡他性結(jié)膜炎，流行性角結(jié)膜炎等。目前臨床上常用的眼用劑型為滴眼液，但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，滴眼液在應(yīng)用中存在藥物在眼中滯留時(shí)間短、藥物吸收性不佳、生物利用度低的缺陷；凡士林等為基質(zhì)的眼膏具有清洗困難、易污染衣物、用后視野模糊、使用不便的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種眼中滯留時(shí)間長(zhǎng)、藥物吸收性好、生物利用度高、使用方便的用于治療眼科疾病的中藥凝膠制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供上述藥物的制備方法。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，發(fā)明人在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)及創(chuàng)造性的勞動(dòng)設(shè)計(jì)出一種用于治療眼科疾病中藥凝膠制劑，每1000ml的凝膠制劑中包括下述組分熊膽粉3～8g、凝膠基料1～10g、等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑和水。
所述的凝膠基料為卡波姆、殼聚糖、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇、玻璃酸鈉、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或其中幾種的混合物。
所述的凝膠制劑中加入等滲調(diào)節(jié)劑后的滲透壓摩爾濃度為280-325mmol/ml。
所述的等滲調(diào)節(jié)劑為甘油、丙二醇、氯化鈉、葡萄糖、硼酸、硼砂中的一種或其中幾種的混合物。
所述的PH調(diào)節(jié)劑為硼酸、硼砂、氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、三乙醇胺中的一種或其中幾種的混合物。
一種制備凝膠制劑的方法，包含如下步驟將凝膠基料浸泡于水中，放置15-48小時(shí)，加入PH調(diào)節(jié)劑使其PH值為6-8，得溶液1，其中水的用量足以使凝膠基料完全潤(rùn)漲；將熊膽粉提取物溶解于水中，加入等滲調(diào)節(jié)劑，與溶液1混合均勻，加入余量的水，攪拌，過(guò)濾，滅菌，冷卻至室溫，即得。
另一種制備凝膠制劑的方法，包含如下步驟將熊膽粉提取物溶解于水中，制備熊膽粉提取物的水溶液，將凝膠基料浸泡在熊膽粉提取物的水溶液中，放置15-48小時(shí)，使其潤(rùn)漲完全，加入PH調(diào)節(jié)劑使其PH值為6-8，加入等滲調(diào)節(jié)劑和余量的水，攪拌，過(guò)濾，滅菌，冷卻至室溫，即得。
所述的熊膽粉提取物由下述方法制備取熊膽粉，加15-30倍重量份的水加熱煮沸5-20分鐘使其溶解，冷卻至室溫，加入乙醇溶液，使乙醇的體積百分比為50-90％，靜置12-48小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，得熊膽粉提取物。
所述的乙醇溶液的體積百分含量為60-95％。
所述的過(guò)濾為先粗濾再精濾。
本發(fā)明提供的中藥凝膠制劑與其他眼用制劑相比，凝膠劑具有顯著的進(jìn)步眼用凝膠水溶性基質(zhì)組成，不易被淚液稀釋，在眼內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)，有利于藥物的充分吸收，提高了生物利用度，克服了滴眼液流失快、生物利用度低、用后順淚腺入嘴、使用不便的缺陷；眼用凝膠水溶性好，容易清洗，容易吸收，不污染衣物，使用方便，而且眼用凝膠不會(huì)造成視野模糊，晝夜都可使用，克服了以凡士林等為基質(zhì)的眼膏清洗困難、易污染衣物、用后視野模糊、使用不便的缺陷。
本發(fā)明人針對(duì)本發(fā)明的處方進(jìn)行了大量的研究工作，優(yōu)選了保證制劑成型的各種輔料如凝膠基料、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑和滅菌劑等，最后制備成了外觀細(xì)膩、穩(wěn)定性好、應(yīng)用更加方便的中藥眼用凝膠制劑。經(jīng)過(guò)臨床初步試驗(yàn)，患者均感到應(yīng)用舒適、方便，效果比普通滴眼液作用持久。本制劑選用的滲透壓調(diào)節(jié)劑相比于其他的物質(zhì)，不僅可以起到調(diào)節(jié)滲透壓的作用，而且具有潤(rùn)滑性，使制劑更加細(xì)膩潤(rùn)滑，患者應(yīng)用更加舒適。眼用凝膠直接作用于患病部位，能充分的發(fā)揮作用，可減少胃腸道刺激和其他副作用。
本發(fā)明人還對(duì)上述中藥凝膠制劑的質(zhì)量控制方法進(jìn)行了研究，該方法包含如下鑒別中的一種或幾種A、取凝膠2ml，加30％氫氧化鈉溶液1.5ml，置沸水浴上水解10小時(shí)，放冷，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1～2后，用醋酸乙酯提取4次，每次10ml，合并提取液，置水浴上蒸發(fā)至干，殘?jiān)眉状既芙庖浦?ml量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取熊去氧膽酸對(duì)照品和鵝去氧膽酸對(duì)照品，加甲醇制成每1ml各含0.6mg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各1～4μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以6∶3∶3∶1.8∶0.6的異辛烷-異丙醚-冰醋酸-正丁醇-水的上層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以20％硫酸乙醇溶液，在105℃烘數(shù)分鐘，置365nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；B、取凝膠10ml，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取牛磺熊去氧膽酸鈉對(duì)照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2～8μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以10∶6∶1∶0.3的正丁醇-氯仿-二乙胺-水的上層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以20％硫酸乙醇溶液溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
所述的質(zhì)量控制方法，包含如下的含量測(cè)定方法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；62∶38的甲醇-0.03mol/L磷酸二氫鈉為流動(dòng)相，用磷酸調(diào)節(jié)pH值4.4，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm，理論板數(shù)按?；切苋パ跄懰嵊?jì)算應(yīng)不低于1000；對(duì)照品溶液的制備 精密稱取在五氧化二磷減壓干燥器中干燥至恒重的牛磺熊去氧膽酸對(duì)照品適量，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，搖勻，即得；供試品溶液的制備 取凝膠1g，精密稱定，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相使其溶解并定容至刻度，取上述溶液10ml于離心管內(nèi)，高速離心，取上清液，用0.45μm微孔濾膜濾過(guò)，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品與供試品溶液各10～20μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
具體實(shí)施例方式
除另有說(shuō)明，本實(shí)施例均是制備1000ml凝膠制劑。
實(shí)施例1處方熊膽粉5g，卡波姆2g；制備方法
取熊膽粉，加20倍重量份的注射用水加熱煮沸20分鐘使其溶解，冷卻至室溫，加入乙醇溶液，使乙醇溶液的體積百分比為70％，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇溶液至無(wú)醇味，得熊膽粉提取物，所述的乙醇溶液的體積百分含量為80％；將凝膠基料卡波姆浸泡于500ml蒸餾水中，放置24小時(shí)，使其潤(rùn)漲完全，加入PH調(diào)節(jié)劑硼酸、硼砂使其PH值為6.8，得溶液1；將熊膽粉提取物溶解于蒸餾水中，加入等滲調(diào)節(jié)劑甘油和防腐劑尼泊金乙酯，與溶液1混合均勻，加蒸餾水至1000ml，攪拌，先粗濾再精濾，得透明凝膠，滅菌，冷卻至室溫，即得。所述的凝膠制劑中加入等滲調(diào)節(jié)劑后的滲透壓摩爾濃度為300mmol/ml。
實(shí)施例2處方熊膽粉8g，殼聚糖1g；制備方法取熊膽粉，加30倍重量份的注射用水加熱煮沸5分鐘使其溶解，冷卻至室溫，加入乙醇溶液，使乙醇溶液的體積百分比為90％，靜置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇溶液至無(wú)醇味，得熊膽粉提取物，所述的乙醇溶液的體積百分含量為95％；將凝膠基料殼聚糖浸泡于400ml蒸餾水中，放置15小時(shí)，使其潤(rùn)漲完全，加入PH調(diào)節(jié)劑鹽酸、枸櫞酸鈉使其PH值為6，得溶液1；將熊膽粉提取物溶解于蒸餾水中，加入等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉和防腐劑三氯叔丁醇，與溶液1混合均勻，加蒸餾水至1000ml，攪拌，先粗濾再精濾，得透明凝膠，滅菌，冷卻至室溫，即得。所述的凝膠制劑中加入等滲調(diào)節(jié)劑后的滲透壓摩爾濃度為280mmol/ml。
實(shí)施例3處方熊膽粉3g，聚乙烯醇10g；制備方法取熊膽粉，加15倍重量份的注射用水加熱煮沸10分鐘使其溶解，冷卻至室溫，加入乙醇溶液溶液，使乙醇溶液的體積百分比為50％，靜置12小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇溶液至無(wú)醇味，得熊膽粉提取物，所述的乙醇溶液的體積百分含量為60％；將凝膠基料聚乙烯醇浸泡于600ml蒸餾水中，放置48小時(shí)，使其潤(rùn)漲完全，加入PH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸、三乙醇胺溶液使其PH值為8，得溶液1；將熊膽粉提取物溶解于蒸餾水中，加入等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉和防腐劑三氯叔丁醇，與溶液1混合均勻，加蒸餾水至1000ml，攪拌，先粗濾再精濾，得透明凝膠，滅菌，冷卻至室溫，即得。所述的凝膠制劑中加入等滲調(diào)節(jié)劑后的滲透壓摩爾濃度為325mmol/ml。
實(shí)施例4處方熊膽粉3.5g，甲基纖維素9g；制備方法取熊膽粉，加18倍重量份的注射用水加熱煮沸18分鐘使其溶解，冷卻至室溫，加入乙醇溶液溶液，使乙醇溶液的體積百分比為60％，靜置35小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇溶液至無(wú)醇味，得熊膽粉提取物，所述的乙醇溶液的體積百分含量為85％；將凝膠基料甲基纖維素浸泡于500ml蒸餾水中，放置30小時(shí)，使其潤(rùn)漲完全，加入PH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉、枸櫞酸使其PH值為7.5，得溶液1；將熊膽粉提取物溶解于蒸餾水中，加入等滲調(diào)節(jié)劑丙二醇和防腐劑尼泊金甲酯，與溶液1混合均勻，加蒸餾水至1000ml，攪拌，先粗濾再精濾，得透明凝膠，滅菌，冷卻至室溫，即得。所述的凝膠制劑中加入等滲調(diào)節(jié)劑后的滲透壓摩爾濃度為305mmol/ml。
實(shí)施例5處方熊膽粉6.5g，聚乙烯醇6.5g；制備方法熊膽粉提取物的制備方法同實(shí)施例4；將凝膠基料聚乙烯醇浸泡于400ml蒸餾水中，放置20小時(shí)，使其潤(rùn)漲完全，加入PH調(diào)節(jié)劑鹽酸、枸櫞酸鈉使其PH值為7.0，得溶液1；將熊膽粉提取物溶解于蒸餾水中，加入等滲調(diào)節(jié)劑硼砂和防腐劑苯甲醇，與溶液1混合均勻，加蒸餾水至1000ml，攪拌，先粗濾再精濾，得透明凝膠，滅菌，冷卻至室溫，即得。所述的凝膠制劑中加入等滲調(diào)節(jié)劑后的滲透壓摩爾濃度為315mmol/ml。
實(shí)施例6處方熊膽粉4g，羥丙甲基纖維素5g；制備方法取熊膽粉，加25倍重量份的注射用水加熱煮沸15分鐘使其溶解，冷卻至室溫，加入乙醇溶液，使乙醇溶液的體積百分比為80％，靜置35小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇溶液至無(wú)醇味，得熊膽粉提取物，所述的乙醇溶液的體積百分含量為90％；將熊膽粉提取物溶解于600ml蒸餾水中，制備熊膽粉提取物的水溶液，將凝膠基料羥丙甲基纖維素浸泡在熊膽粉提取物的水溶液中，放置24小時(shí)，使其潤(rùn)漲完全，加入PH調(diào)節(jié)劑冰醋酸、枸櫞酸鈉使其PH值為6，加入等滲調(diào)節(jié)劑葡萄糖和防腐劑苯扎氯銨，加蒸餾水至1000ml，攪拌，滅菌，先粗濾再精濾，得透明凝膠，冷卻至室溫，即得。所述的凝膠制劑中加入等滲調(diào)節(jié)劑后的滲透壓摩爾濃度為310mmol/ml。
實(shí)施例7處方熊膽粉6g，玻璃酸鈉3g；制備方法熊膽粉提取物的制備方法同實(shí)施例6；將熊膽粉提取物溶解于700ml蒸餾水中，制備熊膽粉提取物的水溶液，將凝膠基料玻璃酸鈉浸泡在熊膽粉提取物的水溶液中，放置15小時(shí)，使其潤(rùn)漲完全，加入PH調(diào)節(jié)劑冰醋酸使其PH值為6.5，加入等滲調(diào)節(jié)劑丙二醇和防腐劑苯氧乙醇溶液，加蒸餾水至1000ml，攪拌，滅菌，先粗濾再精濾，得透明凝膠，冷卻至室溫，即得。所述的凝膠制劑中加入等滲調(diào)節(jié)劑后的滲透壓摩爾濃度為290mmol/ml。
實(shí)施例8處方熊膽粉4.5g，海藻酸鈉8g；制備方法熊膽粉提取物的制備方法同實(shí)施例6；將熊膽粉提取物溶解于400ml蒸餾水中，制備熊膽粉提取物的水溶液，將凝膠基料海藻酸鈉浸泡在熊膽粉提取物的水溶液中，放置48小時(shí)，使其潤(rùn)漲完全，加入PH調(diào)節(jié)劑硼酸、三乙醇胺溶液使其PH值為8，加入等滲調(diào)節(jié)劑甘油和防腐劑尼泊金甲酯，加蒸餾水至1000ml，攪拌，滅菌，先粗濾再精濾，得透明凝膠，冷卻至室溫，即得。所述的凝膠制劑中加入等滲調(diào)節(jié)劑后的滲透壓摩爾濃度為320mmol/ml。
實(shí)施例9處方熊膽粉7.5g，羧甲基纖維素鈉8.5g；制備方法熊膽粉提取物的制備方法同實(shí)施例6；將熊膽粉提取物溶解于400ml蒸餾水中，制備熊膽粉提取物的水溶液，將凝膠基制羧甲基纖維素鈉浸泡在熊膽粉提取物的水溶液中，放置30小時(shí)，使其潤(rùn)漲完全，加入PH調(diào)節(jié)劑冰醋酸、三乙醇胺溶液使其PH值為7，加入等滲調(diào)節(jié)劑硼酸和防腐劑尼泊金丙酯，加蒸餾水至1000ml，攪拌，先粗濾再精濾，得透明凝膠，滅菌，冷卻至室溫，即得。所述的凝膠制劑中加入等滲調(diào)節(jié)劑后的滲透壓摩爾濃度為285mmol/ml。
權(quán)利要求
1.一種用于治療眼科疾病中藥凝膠制劑，其特征在于1000ml的凝膠制劑中包括下述組分熊膽粉3～8g、凝膠基料1～10g、等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑和水。
2.按照權(quán)利要求1的凝膠制劑，其特征在于所述的凝膠基料為卡波姆、殼聚糖、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇、玻璃酸鈉、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或其中幾種的混合物。
3.按照權(quán)利要求1的凝膠制劑，其特征在于所述的凝膠制劑中加入等滲調(diào)節(jié)劑后的滲透壓摩爾濃度為280-325mmol/ml。
4.按照權(quán)利要求3的凝膠制劑，其特征在于所述的等滲調(diào)節(jié)劑為甘油、丙二醇、氯化鈉、葡萄糖、硼酸、硼砂中的一種或其中幾種的混合物。
5.按照權(quán)利要求1的凝膠制劑，其特征在于所述的PH調(diào)節(jié)劑為硼酸、硼砂、氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、三乙醇胺中的一種或其中幾種的混合物。
6.一種制備凝膠制劑的方法，其特征在于所述的方法包含如下步驟將凝膠基料浸泡于水中，放置15-48小時(shí)，加入PH調(diào)節(jié)劑使其PH值為6-8，得溶液1，其中水的用量足以使凝膠基料完全潤(rùn)漲；將熊膽粉提取物溶解于水中，加入等滲調(diào)節(jié)劑，與溶液1混合均勻，加入余量的水，攪拌，過(guò)濾，滅菌，冷卻至室溫，即得。
7.一種制備凝膠制劑的方法，其特征在于所述的方法包含如下步驟將熊膽粉提取物溶解于水中，制備熊膽粉提取物的水溶液，將凝膠基料浸泡在熊膽粉提取物的水溶液中，放置15-48小時(shí)，使其潤(rùn)漲完全，加入PH調(diào)節(jié)劑使其PH值為6-8，加入等滲調(diào)節(jié)劑和余量的水，攪拌，過(guò)濾，滅菌，冷卻至室溫，即得。
8.按照權(quán)利要求6或7的方法，其特征在于所述的熊膽粉提取物由下述方法制備取熊膽粉，加15-30倍重量份的水加熱煮沸5-20分鐘使其溶解，冷卻至室溫，加入乙醇溶液，使乙醇的體積百分比為50-90％，靜置12-48小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，得熊膽粉提取物。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其特征在于所述的乙醇溶液的體積百分含量為60-95％。
10.按照權(quán)利要求6或7的方法，其特征在于所述的過(guò)濾為先粗濾再精濾。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療眼科疾病的中藥凝膠制劑及其制備方法，將凝膠基料以水潤(rùn)漲，加入輔料使成凝膠，再將熊膽粉提取物溶解于蒸餾水中，加入剩余的輔料，攪拌，滅菌，濾過(guò)，即得；也可先將熊膽粉提取物溶解于蒸餾水中，再加入凝膠基料和輔料使成凝膠，攪拌，滅菌，濾過(guò)，即得。本發(fā)明提供的中藥凝膠制劑具有眼中滯留時(shí)間長(zhǎng)、藥物吸收性好、生物利用度高、使用方便的優(yōu)點(diǎn)，可用于治療眼科疾病。
文檔編號(hào)A61P27/00GK1853652SQ20061006699
公開(kāi)日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2006年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月5日
發(fā)明者楊文龍 申請(qǐng)人:仁和(集團(tuán))發(fā)展有限公司