專利名稱：吲噠帕胺經皮控釋貼劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，特別是吲噠帕胺經皮控釋貼劑及制備方法。
背景技術：
高血壓是最常見的心血管病，是全球范圍內的重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織預測，至2020年，非傳染性疾病將占我國死亡原因的79％，其中心血管病將占首位。根據(jù)心血管病的晝夜節(jié)律和24小時心血管總負荷對靶器官的損傷，高血壓患者盡量選擇半衰期長的降壓藥物或緩、控釋制劑，以使血藥濃度盡量平穩(wěn)。
吲達帕胺屬噻嗪類類似物，是一種有效的利尿降壓藥，上個世紀70年代開始應用于臨床，主要是通過擴張血管，降低外周阻力起降壓作用。到1990年時已廣泛應用于全世界100多個國家的150萬高血壓人群中。1995年在米蘭召開的歐洲高血壓協(xié)會(ESH)大會上，吲達帕胺被確認為利尿劑中唯一能處理高血壓病人所有心血管因素，具有最佳心臟保護作用的第一線降壓藥物。它口服易吸收，藥物大部分在體內代謝，僅5％以原形從腎臟排泄，口服后1～2小時起效，2小時達高峰，作用持續(xù)時間36小時。吲達帕胺降壓作用緩慢，服藥數(shù)周后產生最大降壓效果，且血壓降低的幅度與初始血壓水平呈正相關，減少卒中和腦缺血的發(fā)作。因此尤其適宜于老年高血壓患者，大多數(shù)患者服藥后耐受性良好，生活質量明顯改善。
吲達帕胺的作用機制包括降壓和心血管保護兩大方面。它具有鈣拮抗作用，通過抑制血管平滑肌對鈣離子的通透，減少Ca2+內流，產生降壓作用；具有呈劑量依賴性的利尿作用，但利尿作用輕微，即存在降壓、利尿分離現(xiàn)象；具有降低血管對升壓物質的反應性、增加自由基的清除、減少內皮衍生舒張因子的分解、增加前列腺素物質的分泌合成，減弱血小板的聚集作用；促進體內磷排泄、降低磷在血漿和血管壁的含量、增加動脈的順應性等心血管保護作用；防止心肌細胞增大及心肌間質纖維化的發(fā)展，減輕左室肥厚(LVH)；不影響血脂、血糖代謝；改善腎內血流及自由基清除和抗脂質過氧化，具有腎血管的保護作用，不產生繼發(fā)性腎功能損害。
近年來吲達帕胺的臨床應用較多，包括高血壓合并血脂異常、高血壓合并糖尿病、老年高血壓、高血壓合并卒中、高血壓合并左室肥厚、高血壓合并腎衰、中樞性尿崩癥、自發(fā)性高尿鈣癥等。
吲達帕胺普通片常用劑量為每天一片(2.5mg)。臨床實踐發(fā)現(xiàn)普通片治療4周后，部分患者出現(xiàn)了血鉀降低的癥狀。為了改善藥物的藥效/耐受比，國外已成功研制了新型緩釋片。將劑量由普通片的2.5mg減至緩釋片的1.5mg時能達到相當?shù)慕祲函熜?。同時緩釋型吲達帕胺消除了普通片服藥后1～4小時的血藥濃度高峰，使血藥濃度波動比普通片小，而且由于劑量較小，降低了因服用高劑量藥物發(fā)生血鉀波動的風險，使不良反應明顯減輕，但治療效果相同，因此在國外上市以來深受患者和醫(yī)生歡迎。目前，在臨床使用的吲噠帕胺制劑產品主要是片劑，國內外尚未見吲噠帕胺經皮吸收貼劑研究報道。經皮吸收貼劑具有以下優(yōu)點(1)不受胃腸道各種因素的影響，也不直接對胃腸道造成刺激或其它不利影響。
(2)藥物經皮吸收，直接進入體循環(huán)，避免藥物受腸肝首過作用。
(3)具有緩釋長效特點。
(4)使用極為方便，無需口服或注射。
(5)安全，幾乎無一般用藥的毒性反應。
(6)如果在使用過程中出現(xiàn)不良反應還可立即除去、終止給藥。

發(fā)明內容
本發(fā)明將吲噠帕胺制成經皮控釋貼劑，并提供了制備方法。該經皮貼劑由背襯層、藥物儲庫及防粘層構成，其特征在于，所說的藥物儲庫由主藥吲噠帕胺、壓敏膠、復合經皮吸收促進劑組成，如有需要還可以加入增塑劑、增粘劑和抗氧劑。主藥吲噠帕胺用量占藥物儲庫組成的0.5～15wt％。壓敏膠所選用的基質材料為異丁烯類聚合物或丙烯酸酯類聚合物以及它們的衍生物，可選用其中的一種或多種化合物，其用量為≥10wt％到90wt％。復合經皮吸收促進劑選用包括乙醇、丙二醇、異丙醇、甘油、PEG300、PEG400低分子醇類、二甲基乙酰胺、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、氮酮、尿素、甘油單油酸酯、單月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、香葉醇、薄荷醇、樟腦、桉葉油、冰片、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80的二種或二種以上復合，用量為≥1wt％到20wt％。制備工藝是將主藥吲噠帕胺、壓敏膠和復合經皮吸收促進劑充分混合，轉移涂布于硅油底基紙上，經過50～80℃干燥，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復合，沖切成一定大小、規(guī)格，即生產成吲噠帕胺經皮控釋貼劑。膠層厚度約為100μm。
本發(fā)明的吲噠帕胺經皮控釋貼劑，可通過給藥面積的調整控制給藥劑量，藥物以零級釋放，24小時持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，從而使療效持久平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本貼劑還具有粘附性、柔順性好等優(yōu)點。


圖1為吲噠帕胺經皮控釋貼劑體外經皮試驗結果
具體實施例方式通過如下實例更詳細闡釋本發(fā)明，應當清楚的是本發(fā)明決不僅限于實施例，或者僅表現(xiàn)為實施例。
一、處方及制備方法實施例1將1.0g丙烯酸樹脂類聚合物溶于3.0g乙酸乙酯中，加入無水乙醇1.0g，丙二醇0.3g，吲噠帕胺0.2g充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經過100℃干燥20分鐘，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例2除加入0.3g氮酮外，用與實施例1同樣的方法。
實施例3除加入0.6g氮酮外，用與實施例1同樣的方法。
實施例4除加入0.9g氮酮外，用與實施例1同樣的方法。
實施例除加入0.2g香葉醇外，用與實施例4同樣的方法。
實施例除加入0.4g香葉醇外，用與實施例4同樣的方法。
實施例7除加入0.6g香葉醇外，用與實施例4同樣的方法。
二、吲噠帕胺經皮控釋貼劑的體外經皮試驗將150g左右的雄性大鼠用20％烏拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用電動剃須刀小心將剩下的毛剔除干凈，頸椎脫臼處死大鼠，剝離皮膚，除去皮下脂肪，用生理鹽水沖洗干凈后于-30℃儲藏備用。
采用改進的Franz擴散池進行經皮吸收試驗，水浴溫度32℃，經皮面積0.96cm2，接收池體積2.5ml，接收液為40％PEG400生理鹽水。將貼劑粘貼于皮膚角質層，固定于接收池上，分別于2、4、6、8、10、12、24小時取樣2ml，補充2ml空白接收液。樣品用高效液相色譜進行分析。流動相為甲醇∶水∶冰醋酸(50∶50∶0.1)。以累計釋藥量對時間作圖，試驗結果如圖1。
采用改進的Franz擴散池進行經皮吸收試驗，水浴溫度32℃，經皮面積0.96cm2，接收池體積2.5ml，接收液為40％PEG400生理鹽水。將貼劑粘貼于皮膚角質層，固定于接收池上，分別于2、4、6、8、10、12、24小時取樣2ml，補充2ml空白接收液。樣品用高效液相色譜進行分析。流動相為甲醇∶水∶冰醋酸(50∶50∶0.1)。以累計釋藥量對時間作圖，試驗結果如附圖1。
由附圖1可以看出吲噠帕胺經皮控釋貼劑具有優(yōu)越的皮膚滲透性，而且，若需要，加入一種或多種選自上述的經皮吸收促進劑可顯著提高活性成分的透過量?？赏ㄟ^給藥面積的調整控制給藥劑量，藥物以零級釋放，24小時持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，從而使療效持久平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本貼劑還具有粘附性、柔順性好等優(yōu)點。
權利要求
1.吲噠帕胺經皮控釋貼劑，它包括背襯層、藥物儲庫及防粘層，其特征在藥物儲庫由主藥吲噠帕胺、壓敏膠、復合經皮吸收促進劑組成，吲噠帕胺的用量占藥物儲庫組成的0.5～15wt％，壓敏膠用量占藥物儲庫組成的10～90wt％，復合經皮吸收促進劑占藥物儲庫組成的1～40wt％。
2.根據(jù)權利要求1所述的吲噠帕胺經皮控釋貼劑，其特征在于壓敏膠所選用的基質材料為異丁烯類聚合物或丙烯酸酯類聚合物以及它們的衍生物，可選用其中的一種或多種化合物。
3.根據(jù)權利要求1所述的吲噠帕胺經皮控釋貼劑，其特征在于所選用的包括乙醇、丙二醇、異丙醇、甘油、PEG300、PEG400低分子醇類、二甲基乙酰胺、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、氮酮、尿素、甘油單油酸酯、單月桂酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、香葉醇、薄荷醇、樟腦、桉葉油、冰片、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80復合經皮吸收促進劑，采用這些經皮吸收促進劑的二種或二種以上復合。
4.根據(jù)權利要求1所述的吲噠帕胺經皮控釋貼劑，其特征在于背襯層所選用的為含鋁聚乙烯復合膜，或彈性無紡布。
5.根據(jù)權利要求1所述的吲噠帕胺經皮控釋貼劑，其特征在于防粘層為表面經硅油防粘處理的聚酯膜或紙。
6.一種如權利要求1所述的吲噠帕胺經皮控釋貼劑的制備方法，其特征在于將主藥吲噠帕胺、壓敏膠和復合經皮吸收促進劑充分混合，轉移涂布于硅油底基紙上，經過50～120℃干燥，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復合，沖切成一定大小、規(guī)格，即生產成吲噠帕胺經皮控釋貼劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了吲噠帕胺經皮控釋貼劑及制備方法，可通過給藥面積的調整控制給藥劑量，藥物以零級釋放，24小時持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物。貼劑包括背襯層、藥物儲庫及防粘層，藥物儲庫由主藥吲噠帕胺、壓敏膠、復合經皮吸收促進劑組成，如有需要還可以加入增塑劑、增粘劑和抗氧劑等。將主藥吲噠帕胺、壓敏膠和復合經皮吸收促進劑充分混合，轉移涂布于硅油底基紙上，經過50～120℃干燥，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復合，沖切成一定大小、規(guī)格，即生產成吲噠帕胺經皮控釋貼劑。吲噠帕胺貼劑具有其他劑型不能比擬的優(yōu)點，既能避免口服劑型對胃腸道的刺激，同時緩慢釋藥能夠減輕藥物的毒副作用。療效持久平穩(wěn)；若需中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；貼劑柔順性好，粘附性適宜。
文檔編號A61K9/70GK1823765SQ20061006774
公開日2006年8月30日 申請日期2006年3月13日 優(yōu)先權日2006年3月13日
發(fā)明者方亮, 任常順, 何促貴 申請人:沈陽藥科大學