專利名稱：眼內(nèi)植入緩釋藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及眼科藥物制劑，尤其是一種眼內(nèi)植入緩釋藥物，其在一些慢性眼病中發(fā)揮獨(dú)特的療效。
背景技術(shù)：
眾所周知角膜移植術(shù)是角膜病盲人復(fù)明的唯一手段，然而，術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)則是造成手術(shù)失效的最主要原因。目前，糖皮質(zhì)激素是臨床應(yīng)用的防治角膜移植等術(shù)后組織排斥的主要手段，但長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不僅會(huì)導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如高血壓、糖尿病等，并且眾多的有高危因素角膜移植患者在常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后，仍發(fā)生術(shù)后免疫排斥反應(yīng)。因此防治角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的研究已成為目前全球眼科界和制藥界的研究熱點(diǎn)。
有一種FK-506(Tacrolimus)的化合物，其常溫下呈白色結(jié)晶或晶狀粉末，分子式C44N69NO12·H2O，幾乎不溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙醇、乙酸、乙酯及氯仿；其是從放線菌中提取的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其在人體內(nèi)和體外抑制淋巴細(xì)胞活性的能力分別比環(huán)孢素A強(qiáng)10～100倍，是第三代免疫抑制劑，對骨髓無毒性。但本藥口服吸收不完全，生物利用度為25％，食物可影響其吸收。服藥后1-3小時(shí)達(dá)到血藥峰濃度，一般有效濃度為5～20mg/ml，半衰期為10小時(shí)。由于FK-506是脂溶性物質(zhì)，分子量較大，很難直接以混懸液作為滴眼用制劑通過或作用于眼角膜基質(zhì)。該滴眼用制劑用于滴眼后，眼內(nèi)的該藥物濃度幾乎為“零”。實(shí)驗(yàn)證明FK-506的滴眼用制劑在眼內(nèi)的藥物濃度低于5ng/ml，療效不佳。目前眼科還沒有既能脂溶，又能水溶的理想溶劑。有一種含有FK-506的植入眼內(nèi)的控釋藥膜，其中控釋藥膜采用的是非降解性藥物載體材料乙烯-醋酸乙烯酯與聚乙烯醇制成的。但，此種載體緩釋藥時(shí)間短，且在釋藥完畢后需要再通過手術(shù)把該載體取出。據(jù)眼科醫(yī)學(xué)常識(shí)，眼內(nèi)植入藥物制劑要求其具有不受淚液沖洗、稀釋影響，用藥量極少，能長時(shí)期在眼內(nèi)緩慢釋放藥物的特點(diǎn)；特別是對由于存在血眼屏障而使局部和全身用藥后，藥物難以達(dá)到的眼球等部位仍能達(dá)到很高的用藥效果。因此，長期來眼內(nèi)植入藥物制劑一直受到全世界眼科醫(yī)學(xué)界的矚目。然而由于藥物載體的問題一直沒有得到較好地解決，迄今為止，尚未出現(xiàn)一種具有長期穩(wěn)定釋藥功能的眼內(nèi)植入緩釋劑。藥物載體起著對藥物的保護(hù)和控制釋放速度，從而達(dá)到可在眼內(nèi)長期釋放效果的作用。藥物載體必須對藥物具有一定的通透性，并與藥物不發(fā)生相互作用。此外，由于眼內(nèi)藥物制劑是長期在眼內(nèi)進(jìn)行藥物釋放，因此，其必須具有與眼組織有很好的生物相容性，不對眼組織尤為角膜內(nèi)皮細(xì)胞、視網(wǎng)膜等眼的重要組織產(chǎn)生炎癥、刺激、致敏等作用。有一種生物惰性材料，其作為藥物載體時(shí)，雖然可以維持藥物的長期緩釋效果，且不會(huì)對機(jī)體產(chǎn)生致炎、刺激和致敏等生物相容性的問題，但是由于隨著時(shí)日的增加，藥劑中含藥量的不斷減少，藥物釋放速度及釋藥劑是也會(huì)不斷下降，因此藥物的釋放劑量隨時(shí)間在不斷減少，無法保證恒定的藥物劑量。由于這些材料的生物惰性，在體內(nèi)還不會(huì)發(fā)生變化，因此在藥物釋放完后，還必須再從體內(nèi)取出，以免作為異物留在體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生不良的影響。還有一種采用膠原、或4脂質(zhì)體為載體的環(huán)孢素釋放系統(tǒng)，它們的持續(xù)釋藥時(shí)間都較短，并且還存在載體對視力有一定的影響(如膠原體)，或載體價(jià)格非常昂貴(如脂質(zhì)體)，以及載體會(huì)受淚液影響而使藥物喪失，從而進(jìn)一步縮短藥效的缺點(diǎn)?，F(xiàn)有技術(shù)的眼內(nèi)釋藥體系的療效，仍是不能令人滿意的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是要克服上述已有的眼內(nèi)植入釋藥制劑的、持續(xù)釋藥時(shí)間較短、眼內(nèi)藥物濃度不穩(wěn)定、或藥效差的缺點(diǎn)，提供一種眼內(nèi)植入緩釋藥物，供眼內(nèi)植入長期釋藥的釋放系統(tǒng)，以避免目前的眼內(nèi)植入釋藥制劑不能穿透眼屏障，達(dá)到有效眼內(nèi)藥物濃度的難題。
本發(fā)明的任務(wù)是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，研制了一種眼內(nèi)植入緩釋藥物，其含有FK-506大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，吸收促進(jìn)/保護(hù)劑和自行生物降解的藥物載體；三者的重量比為1∶0.05-1.5∶0.25-4。
所述的吸收促進(jìn)/保護(hù)劑，其包括幾丁聚糖類化合物，其化學(xué)名稱為聚-1，4-β-葡萄糖胺，其化學(xué)通式為(C6H11O4N)n，其中n為10-20。
所述的幾丁聚糖化合物，其包括三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽，其化學(xué)通式為(C14H27O7N2)n，其中n為10-20；幾丁聚糖的鹽酸鹽，其化學(xué)通式為(C3H10O3NCl)n，其中n為10-20；幾丁聚糖谷氨酸鹽，其化學(xué)通式為(C11H18O7N2)n，其中n為10-20。
所述的自行生物降解的藥物載體，其包括乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)，聚DL-乳酸(PDLLA)，乙醇酸/乳酸/己內(nèi)酯三元共聚物(PGLC)，聚己內(nèi)酯/聚醚嵌段共聚物(PCE)，聚己內(nèi)酯/聚乳酸三元共聚物(PCEI)和聚L乳酸(PLLA)，選擇一種或幾種作為藥物載體。通過藥物載體的緩慢降解達(dá)到釋放藥物的目的。
上述的藥物載體孔結(jié)構(gòu)的大小和密度由控制溶液揮發(fā)速度的方法實(shí)現(xiàn)。即，先通過控制溶劑與聚合物的混合比例，之后由控制溶液揮發(fā)速度，如冷凍抽干，使溶劑揮發(fā)留下空間，就可得到不同孔徑的聚合物?；蚩刂浦驴讋┝康姆椒?，或通過控制織物密度的方法，進(jìn)行控制載體孔結(jié)構(gòu)的大小和密度。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于由于該緩釋藥物含有FK-506大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，吸收促進(jìn)、保護(hù)劑，可自行生物降解的藥物載體；由于作為吸收促進(jìn)/保護(hù)劑的幾丁聚糖鹽，分子水平研究證實(shí)，具有提高粘膜通透性的作用機(jī)制是以其分子上攜帶正電荷連接到細(xì)胞膜上，使得膜上細(xì)胞間緊密結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致跨膜通道的開放，具有高吸水性和高吸脂性，既能脂溶，又能水溶，而且其與細(xì)胞親合性好，又促進(jìn)細(xì)胞的活性；因此可以協(xié)助FK-506大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通過或作用于眼角膜基質(zhì)，起到促進(jìn)FK-506的吸收和保護(hù)眼角膜的作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在微酸環(huán)境里幾丁聚糖的鹽酸鹽、幾丁聚糖谷氨酸鹽、能夠大幅度降低單分子膜的跨膜電阻抗，從而增加其通透性，促進(jìn)藥物吸收。該藥物釋放系統(tǒng)在三者之間的相互作用下藥物釋放，能夠穿透眼屏障，達(dá)到有效眼內(nèi)藥物濃度，可保持一定的強(qiáng)度、和形狀，而在體內(nèi)的生理?xiàng)l件下可以自然降解、從而被吸收并通過代謝排出體外，既不會(huì)成為異物對機(jī)體產(chǎn)生刺激，也不會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生異物反應(yīng)，因此不需要行二次手術(shù)將其取出。本發(fā)明的FK-506釋放系統(tǒng)是長效的釋放系統(tǒng)，F(xiàn)K-506的釋藥周期為三周到半年；具有用藥量極少，不受淚液沖冼、稀釋的影響，能長時(shí)間在眼內(nèi)緩慢釋放藥物特點(diǎn)。該藥物釋放系統(tǒng)與人體溫一樣的玻璃化溫度，有這種特性的藥物植入眼后，對眼組織沒有損傷，組織相容性好。對于如眼球等藥物難以達(dá)到的部位，可達(dá)到要求的藥物濃度和很好的用藥效果。此藥物釋放系統(tǒng)可用于眼科病的預(yù)防和治療角膜移植后的排斥反應(yīng)，同時(shí)也可用于治療慢性葡萄膜炎、白塞氏病，stevene-Johnson綜合征、頑固的春季卡他性結(jié)膜炎等眼科自身免疫疾病。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1實(shí)施例1.1取乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA，分子量6～11萬)5份，用三氯甲烷40份溶解后加入FK-506粉末20份，(即FK-506/PLGA重量比＝20/5＝1/0.25)購自青島浩大海洋保健食品有限公司(地址青島市城陽區(qū)丹山工業(yè)園)的三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽3份，(即FK-506/三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽重量比＝20/3＝1/0.15)攪拌均勻后注入聚四氟乙烯模具，待三氯甲烷揮發(fā)、并且完全干燥后，將此含有FK-506的乳酸/乙醇酸共聚物的藥膜從聚四氟乙烯模具上取下，在室溫真空下進(jìn)一步脫溶劑72小時(shí)，得厚度為1.5——2.0毫米、具有納米級孔結(jié)構(gòu)的片狀的、含有FK-506的乳酸/乙醇酸共聚物的藥膜，再用孔徑為1.5——2.0毫米的沖模沖成厚為1.5——2.0毫米、直徑為1.5——2.0毫米的FK-506制劑。將此FK-506制劑用環(huán)氧乙烷熏蒸24小時(shí)滅菌、再放置1周后植入兔眼前房。
術(shù)后的肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明前房無炎癥反應(yīng)；角膜、晶狀體透明度和虹膜正常；眼壓也正常，手術(shù)前后無變化。此外，從局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果所表明的FK-506釋放系統(tǒng)所在部位的虹膜、睫狀體及角膜肉皮細(xì)胞無明顯炎性細(xì)胞浸潤、無組織變性及壞死表現(xiàn)，以及FK-506釋放系統(tǒng)所在部位的房角與正常房角結(jié)構(gòu)無明顯區(qū)別，證明FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好。
此外，在植入FK-506釋放系統(tǒng)的12周內(nèi)，房水中長期維持一定的FK-506濃度不低于10ng/ml，一般維持在10～25ng/ml之間，F(xiàn)K-506房水濃度釋放曲線圖平穩(wěn)，可有效防止角膜移植排斥反應(yīng)。同時(shí)在血液中檢測不到FK-506的存在，說明此釋放系統(tǒng)可避免FK-506對腎臟的毒性損害及引起高血壓等并發(fā)癥。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度較高約8～15ng/g。此FK-506釋放制劑在植入的12-48周后完全消失，可以不用再取出。
實(shí)施例1.2按實(shí)施例1.1的方法與步驟，采用購自青島浩大海洋保健食品有限公司(地址青島市城陽區(qū)丹山工業(yè)園)的幾丁聚糖的鹽酸鹽為促吸收劑，幾丁聚糖的鹽酸鹽3份(即FK-506/三甲基幾丁聚糖鹽酸鹽重量比＝20/3＝1/0.15)。
術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好，植入后的12周內(nèi)FK-506房水濃度在5～20ng/ml之間。血液中檢測不到FK-506的存在。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度較實(shí)施例1.1低，在3～8ng/g之間。12-48周后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
實(shí)施例2實(shí)施例2.1取聚DL-乳酸(PDLLA，分子量3～6萬)3份、二氧六環(huán)20份和FK-506藥物2份，(即FK-506/PDLLA重量比＝2/3＝1/1.5)購自青島浩大海洋保健食品有限公司(地址青島市城陽區(qū)丹山工業(yè)園)的三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽3份(即FK-506/三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽重量比＝2/3＝1/1.5)，溶解并且混合均勻后注入聚四氟乙烯模具，放入凍干機(jī)，在凍結(jié)狀態(tài)和真空下脫溶劑72小時(shí)，得厚度為1.5——2.0毫米、孔徑約為50微米的片狀藥膜，再用孔徑為1.5~2.0毫米的沖模沖成厚為1.5——2.0毫米、直徑為1.5——2.0毫米的FK-506制劑。將此FK-506制劑用環(huán)氧乙烷熏蒸24小時(shí)滅菌、再放置1周后同實(shí)施1方法植入兔眼的前房。
術(shù)后的肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明FK-506釋放系統(tǒng)有良好的眼內(nèi)生物相容性，植入后的14周內(nèi)定期檢測FK-506房水濃度釋放曲線圖平穩(wěn)，濃度不低于15ng/ml，一般維持在20～30ng/ml之間，而在血液中檢測不到有FK-506存在，虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約10～20ng/g。14周后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
實(shí)施例2.2按實(shí)施例2.1的方法與步驟，采用購自青島浩大海洋保健食品有限公司(地址青島市城陽區(qū)丹山工業(yè)園)的幾丁聚糖的鹽酸鹽為促吸收劑，幾丁聚糖的鹽酸鹽3份。
術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好，植入后的14周內(nèi)定期檢測FK-506可在房水維持一定的濃度，一般在8～20ng/ml之間。血液中檢測不到FK-506的存在。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度較實(shí)施例2.1低，約5～10ng/g。14周后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
實(shí)施例3實(shí)施例3.1按實(shí)施例1.1的方法與步驟，但采用按中國發(fā)明專利ZL 99105984.0方法制備的(乙醇酸/乳酸/己內(nèi)酯三元共聚物(PGLC，分子量8萬)3份、二氯甲烷18份和FK-506藥物9份，(即FK-506/PGLC重量比＝9/3＝1/0.33)購自青島浩大海洋保健食品有限公司(地址青島市城陽區(qū)丹山工業(yè)園)的三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽3份(即FK-506/三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽重量比＝9/3＝1/0.33)，制得呈納米孔結(jié)構(gòu)的塊狀物，再用孔徑為2.0毫米的沖模沖成直徑為2毫米的藥棒。將此藥棒切割成要求厚薄的片狀制劑后再進(jìn)一步在室溫真空烘箱內(nèi)保持48小時(shí)以完全除盡溶劑，而后進(jìn)行24小時(shí)環(huán)氧乙烷熏蒸滅菌。放置1周后再與實(shí)施例1同樣方法植入兔眼的前房。
術(shù)后的肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明FK-506釋放系統(tǒng)有良好的眼內(nèi)生物相容性，沒有任何炎癥反應(yīng)，植入后的10～20周內(nèi)FK-506可在房水中維持一定濃度，房水濃度釋放曲線圖平穩(wěn)，一般維持在40～50ng/ml之間。而在血液中檢測不到有FK-506存在，虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約25～40ng/g。10～20周后FK-506及藥物載體制劑完全消失，可以不用再取出。
實(shí)施例3.2按實(shí)施例3.1的方法與步驟，采用購自青島浩大海洋保健食品有限公司(地址青島市城陽區(qū)丹山工業(yè)園)的幾丁聚糖的鹽酸鹽為促吸收劑，幾丁聚糖的鹽酸鹽3份(即FK-506/三甲基幾丁聚糖鹽酸鹽重量比＝9/3＝1/0.33)。
術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好，植入后的10～20周內(nèi)FK-506可在房水中維持一定濃度，一般維持在20～35ng/ml之間。血液中檢測不到FK-506的存在。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約15～25ng/g。10～20周后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
實(shí)施例4實(shí)施例4.1與實(shí)施例2.1相同方法與步驟，但采用按發(fā)明專利ZL 92113100.3方法制備的聚己內(nèi)酯/聚醚嵌段共聚物(PCE，分子量4～8萬)制備，孔結(jié)構(gòu)大小為10微米的FK-506制劑，購自青島浩大海洋保健食品有限公司(地址青島市城陽區(qū)丹山工業(yè)園)的三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽0.1份(即FK-506/三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽重量比＝2/0.1＝1/0.05)，在用環(huán)氧乙烷熏蒸24小時(shí)滅菌、再放置1周后植入兔眼的前房。
術(shù)后的肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)有良好的眼內(nèi)生物相容性，植入后的一年內(nèi)FK-506可在房水中維持一定濃度，房水濃度釋放曲線圖平穩(wěn)，一般維持在20～30ng/ml之間。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約10～20ng/g。而在血液中檢測不到有FK-506存在，一年后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
實(shí)施例4.2按實(shí)施例4.1的方法與步驟，采用購自青島浩大海洋保健食品有限公司(地址青島市城陽區(qū)丹山工業(yè)園)的幾丁聚糖的鹽酸鹽為促吸收劑，幾丁聚糖的鹽酸鹽0.1份(即FK-506/三甲基幾丁聚糖鹽酸鹽重量比＝2/0.1＝1/0.05)。
術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好，植入后的一年內(nèi)定期檢測FK-506可在房水中維持一定濃度，一般維持在15～25ng/ml之間。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約8～15ng/g。血液中檢測不到FK-506的存在。一年后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
實(shí)施例5實(shí)施例5.1與實(shí)施例2.1相同方法與步驟，但采用按中國發(fā)明專利申請?zhí)?8102212X方法制備的聚己內(nèi)酯/聚乳酸三元共聚物(PCEI，分子量5～9萬)加購自青島浩大海洋保健食品有限公司(地址青島市城陽區(qū)丹山工業(yè)園)的三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽0.2份(即FK-506/三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽重量比＝2/0.2＝1/0.1)，制備得到孔結(jié)構(gòu)大小為10微米的FK-506制劑，在用環(huán)氧乙烷蒸24小時(shí)滅菌消毒、再放置1周后植入兔眼的前房。
術(shù)后的肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明FK-506釋放系統(tǒng)有良好的眼內(nèi)生物相容性，植入后的30周內(nèi)FK-506可在房水中維持一定濃度，房水濃度釋放曲線圖平穩(wěn)，一般維持在20～30ng/ml之間。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約10～20ng/g。而在血液中檢測不到有FK-506存在，40周FK-506制劑完消失，可以不用再取出。
實(shí)施例5.2按實(shí)施例5.1的方法與步驟，采用購自青島浩大海洋保健食品有限公司(地址青島市城陽區(qū)丹山工業(yè)園)的幾丁聚糖的鹽酸鹽為促吸收劑，幾丁聚糖的鹽酸鹽0.2份(即FK-506/三甲基幾丁聚糖鹽酸鹽重量比＝2/0.2＝1/0.1)。
術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好，植入后的30周內(nèi)定期檢測FK-506可在房水中維持一定濃度，一般維持在15～25ng/ml之間。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約8～15ng/g。血液中檢測不到FK-506的存在。40周后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
實(shí)施例6實(shí)施例6.1與實(shí)施例2.1相同方法步驟，但采用95％(重量)聚L乳酸(PLLA，分子量6萬)與5％(重量)購自青島浩大海洋保健食品有限公司(地址青島市城陽區(qū)丹山工業(yè)園)的三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽3份(即FK-506/三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽重量比＝2/3＝1/1.5，)，制成混合物作為載體，得到孔結(jié)構(gòu)大小為10微米的FK-506制劑，再用環(huán)氧乙烷熏蒸24小時(shí)滅菌，再放置1周后植入兔眼的前房。
術(shù)后的肉眼觀察和局部的組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明FK-506釋放系統(tǒng)有良好的眼內(nèi)生物相容性，植入后的50周內(nèi)FK-506可在房水中維持一定濃度，房水濃度釋放曲線圖平穩(wěn)，一般維持在15～30ng/ml之間。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約10～15ng/g。而在血液中檢測不到有FK-506存在，一年后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
實(shí)施例6.2按實(shí)施例6.1的方法與步驟，采用購自青島浩大海洋保健食品有限公司(地址青島市城陽區(qū)丹山工業(yè)園)的幾丁聚糖的鹽酸鹽為促吸收劑，幾丁聚糖的鹽酸鹽3份。
術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好，植入后的一年內(nèi)定期檢測FK-506可在房水中維持一定濃度，一般維持在10～25ng/ml之間。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約6～10ng/g。血液中檢測不到FK-506的存在。一年后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
實(shí)施例7實(shí)施例7.1
同實(shí)施例6.1的方法與步驟，但采用95％(重量)的聚DL-乳酸(PDLLA，分子量6萬)與5％(重量)的膠原制成混合物作為載體，得到孔結(jié)構(gòu)大小為10微米的FK-506制劑，再用環(huán)氧乙烷熏蒸24小時(shí)滅菌消毒，再放置1周后植入兔眼的前房。
眼內(nèi)生物相容性，植入后的20周內(nèi)FK-506可在房水中維持一定濃度，房水濃度釋放曲線圖平穩(wěn)，一般維持在10～20ng/ml之間。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約5～10ng/g。而在血液中檢測不到有FK-506存在，20周后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
實(shí)施例7.2按實(shí)施例7.1的方法與步驟，采用購自青島浩大海洋保健食品有限公司(地址青島市城陽區(qū)丹山工業(yè)園)的幾丁聚糖的鹽酸鹽為促吸收劑，幾丁聚糖的鹽酸鹽3份(即FK-506/三甲基幾丁聚糖鹽酸鹽重量比＝2/3＝1/1.5)。
術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好，植入后的20周內(nèi)定期檢測FK-506可在房水中維持一定濃度，一般維持在6～15ng/ml之間。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約5～10ng/g。血液中檢測不到FK-506的存在。20周后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
實(shí)施例8實(shí)施例8.1同實(shí)施例3.1的方法與步驟(即FK-506/三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽重量比＝9/3＝1/0.33)，將FK-506藥片裁成厚為2毫米、寬為5毫米、長為30毫米的FK-506制劑。將此FK-506制劑用環(huán)氧乙烷熏蒸24小時(shí)滅菌、再放置1周后植入兔的前房內(nèi)。
術(shù)后的肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明無炎癥反應(yīng)、水腫、新生血管、萎縮或壞死的現(xiàn)象，且血壓正常，手術(shù)前后無變化。證明FK-506釋放系統(tǒng)的體內(nèi)生物相容性良好。血液檢測結(jié)果表明，在血液中無FK-506存在，可此可以避免FK-506對腎臟的毒性損害及引起高血壓等并發(fā)癥。此FK-506釋放制劑在植入的10周后完全消失，可以不用再取出。
實(shí)施例9、高危角膜移植大鼠10只，術(shù)中前房內(nèi)植入按實(shí)施例3.1制備、含0.5mg FK-506緩釋棒1粒，術(shù)后1-2個(gè)月未發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。角膜移植片保持透明，角膜皮晶狀體無炎癥反應(yīng)。
對照例1以聚氨酯為載體、二甲基甲酰胺為溶劑，其它按實(shí)例1.1的方法制備FK-506釋放系統(tǒng)。術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查表明FK-506釋放系統(tǒng)有良好的眼內(nèi)生物相容性，植入后的15周內(nèi)可維持FK-506在房水中一定濃度，且在血液中檢測不到有FK-506存在；到六個(gè)月時(shí)房水中檢測不到有FK-506存在。但術(shù)后一年以后仍有與植入制劑大小相似物存在于前房之中，因此必須手術(shù)取出。
對照例2高危角膜移植大鼠10只，術(shù)后采用0.5％FK-506滴眼液滴眼，每日4次.全部大鼠術(shù)后2周左右發(fā)生排斥反應(yīng)。
對照例3按實(shí)施例1.1的方法與步驟，不加入三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽。
術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好，植入后的12周內(nèi)，房水中濃度，一般維持在5～15ng/ml之間。血液中檢測不到FK-506的存在。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度較實(shí)施例1.2低，在2～5ng/g之間。12-48周后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
對照例4
按實(shí)施例2.1的方法與步驟，不加入三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽。
術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好，植入后的14周內(nèi)FK-506可在房水維持一定濃度，一般在6～15ng/ml之間。血液中檢測不到FK-506的存在。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度較實(shí)施例2.2低，約4～8ng/g。14周后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
對照例5按實(shí)施例3.1的方法與步驟，不加入三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽。
術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好，植入后的10～20周內(nèi)FK-506可在房水中維持一定濃度，一般維持在15～30ng/ml之間。血液中檢測不到FK-506的存在。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約10～20ng/g。10～20周后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
對照例6按實(shí)施例4.1的方法與步驟，不加入三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽。術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好，植入后的一年內(nèi)定期檢測FK-506可在房水中維持一定濃度，一般維持在10～20ng/ml之間。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約5～10ng/g。。血液中檢測不到FK-506的存在。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度較實(shí)施例4.2低。一年后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
對照例7按實(shí)施例5.1的方法與步驟，不加入三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽。
術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好，植入后的30周內(nèi)定期檢測FK-506可在房水中維持一定濃度，一般維持在10～20ng/ml之間。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約5～8ng/g。血液中檢測不到FK-506的存在。40周后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
對照例8按實(shí)施例6.1的方法與步驟，不加入三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽。
術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好，植入后的一年內(nèi)定期檢測FK-506可在房水中維持一定濃度，一般維持在8～16ng/ml之間。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約4～8ng/g。血液中檢測不到FK-506的存在。一年后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
對照例9按實(shí)施例7.1的方法與步驟，不加入三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽。
術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果FK-506釋放系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好，植入后的20周內(nèi)定期檢測FK-506可在房水中維持一定濃度，一般維持在6～15ng/ml之間。虹膜睫狀體等組織FK-506的藥物濃度約3～5ng/g。血液中檢測不到FK-506的存在。20周后FK-506制劑完全消失，可以不用再取出。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員都會(huì)理解，在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)，對于上述實(shí)施例進(jìn)行修改，添加和替換都是可能的，其都沒有超出本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種眼內(nèi)植入緩釋藥物，其特征在于所述的緩釋藥物，其含有FK-506大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，吸收促進(jìn)/保護(hù)劑和自行生物降解的藥物載體；三者的重量比為1∶0.05-1.5∶0.25-4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述眼內(nèi)植入緩釋藥物，其特征在于所述的吸收促進(jìn)/保護(hù)劑，其包括幾丁聚糖類化合物，其化學(xué)名稱為聚-1，4-β-葡萄糖胺，其化學(xué)通式為(C6H11O4N)n，其中n為10~20。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述眼內(nèi)植入緩釋藥物，其特征在于所述的幾丁聚糖化合物，其包括三甲基幾丁聚糖谷氨酸鹽，其化學(xué)通式為(C14H27O7N2)n，其中n為10-20；幾丁聚糖的鹽酸鹽，其化學(xué)通式為(C6H10O3NCl)n，其中n為10-20；幾丁聚糖谷氨酸鹽，其化學(xué)通式為(C11H18O7N2)n，其中n為10-20。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述眼內(nèi)植入緩釋藥物，其特征在于所述的自行生物降解的藥物載體，其包括乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)，聚DL-乳酸(PDLLA)，乙醇酸/乳酸/己內(nèi)酯三元共聚物(PGLC)，聚己內(nèi)酯/聚醚嵌段共聚物(PCE)，聚己內(nèi)酯/聚乳酸三元共聚物(PCEI)和聚L乳酸(PLLA)，選擇其中的一種或幾種作為藥物載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種眼內(nèi)植入緩釋藥物，其含有FK－506大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，吸收促進(jìn)/保護(hù)劑和自行生物降解的藥物載體；三者的重量比為1∶0.05－1.5∶0.25－4。該吸收促進(jìn)/保護(hù)劑為幾丁聚糖類化合物，其化學(xué)名稱為聚－1，4－β－葡萄糖胺，其化學(xué)通式為(C
文檔編號(hào)A61K31/4353GK1927168SQ20061006857
公開日2007年3月14日 申請日期2006年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月23日
發(fā)明者謝立信, 史偉云, 韓寶琴, 董曉光 申請人:山東省眼科研究所