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一種治療外陰和/或陰道感染疾病的藥物組合物的制作方法

文檔序號:1054425閱讀:317來源:國知局
專利名稱:一種治療外陰和/或陰道感染疾病的藥物組合物的制作方法
技術領域
本發(fā)明涉及一種藥物組合物,具體涉及一種治療外陰和/或陰道感染疾病的外用藥物組合物,其以普羅雌烯、醋酸氯己定和甲硝唑為活性成分。
背景技術
婦科外陰和陰道感染疾病是女性的常見病和多發(fā)病,其發(fā)病率逐年上升。醋酸氯己定/甲硝唑復方制劑是治療這類疾病的常用藥物。這些制劑例如有復方洗必泰、雙唑泰栓劑等,其中醋酸氯己定含量為8mg/粒、甲硝唑的含量為200mg/粒,用于治療各種細菌、厭氧菌、霉菌、滴蟲等病原體引起的各種陰道炎。但醋酸氯己定/甲硝唑復方制劑只是在治療早期的感染疾病時,效果比較明顯,而在治療較重的感染疾病上效果不是很理想,且醋酸氯己定/甲硝唑復方制劑在治療陰道炎的同時,顯示出較大的不良反應,表現(xiàn)為對陰道的局部刺激較大,產生局部紅腫的現(xiàn)象。

發(fā)明內容
本發(fā)明人為了解決上述缺陷,在復方洗必泰制的基礎上,經(jīng)過大量科學性研究發(fā)現(xiàn)以普羅雌烯、醋酸氯己定、甲硝唑為活性成分研制的制劑能有效地解決了上述的兩個問題,不僅可以減低不良反應,而且在治療較重的婦科感染上,效果顯著,同時還可以縮短治療療程,治愈率顯著提高,提高了治療的效果。
因此,本發(fā)明的一個目的是提供一種藥物組合物,具體是以普羅雌烯、醋酸氯己定、甲硝唑為活性成分的外用藥物組合物,用于治療外陰和/或陰道感染疾病,從而為醫(yī)患雙方提供一種更好的用藥選擇。
本發(fā)明通過提供了下述的一種治療外陰和/或陰道感染疾病的藥物組合物實現(xiàn)了上述目的,所述組合物包含日劑量為5~10mg的普羅雌烯、日劑量為3~8mg醋酸氯己定和日劑量為100~200mg甲硝唑。
本發(fā)明的藥物組合物中,普羅雌烯的日劑量優(yōu)選為7~9mg,最優(yōu)選為8mg;醋酸氯己定的日劑量優(yōu)選為5~7mg,最優(yōu)選為6mg;甲硝唑的日劑量優(yōu)選為120~180mg,最優(yōu)選為160mg。
本發(fā)明的藥物組合物可以制備成陰道內給藥的劑型,這些劑型包括但不局限于栓劑、膠囊、片劑、乳膏和洗液。
本發(fā)明的組合物中所含氯己定主要是對需氧菌抑殺作用很強,包括痢疾桿菌、傷寒桿菌、金黃色葡萄球菌、淋球菌、鏈球菌、綠膿桿菌等。它對厭氧菌如脆弱性桿菌、多形擬桿菌及某些非芽孢形厭氧菌也有一定的效果。許多真菌也對它表現(xiàn)了一定的敏感性。Bernstein等人報道,0.12%濃度的氯己定對單純性皰疹病毒、巨細胞病毒、流感性病毒、脊髓灰質病毒等具有明顯作用。文獻報道,氯己定對滴蟲也有抑殺作用。
本發(fā)明的藥物組合物中所含甲硝唑對導致婦科疾病的厭氧菌如擬桿菌屬、胨鏈球菌屬、梭狀芽孢桿菌屬等有明顯的殺菌作用,是世界衛(wèi)生組織(WHO)對厭氧菌感染推薦治療的首選藥物。對某些需氧菌如陰道棒狀桿菌、消化鏈球菌、金黃色葡萄球菌也有一定的抑殺作用。甲硝唑是目前公認的治療阿米巴蟲感染、陰道滴蟲感染的首選藥物。
本發(fā)明的藥物組合物中所含的普羅雌醚用于皮膚和粘膜時,具有顯著的局部營養(yǎng)和抗脂溢性皮炎的活性,用于婦科時,促進女性陰道上皮粘膜細胞的分化和成熟,促進了機體的成長恢復,增強了機體的免疫能力,加強了機體本身的抗菌的能力并且避免了雌激素的不良作用,普羅雌烯還具有合成及分泌糖原的功效,并可促進Doderlein氏桿菌(陰道嗜酸乳桿菌)的再生,產生乳酸,刺激改變了陰道內的酸性環(huán)境,破壞菌群耐以生存的條件,使菌群的繁殖減弱。
采用本發(fā)明的藥物組合物,可以達到擴大抗菌譜并有互補作用,大大增強對各種致病菌的抑殺能力,普羅雌烯的營養(yǎng)滋補功能使機體自身產生修復功能,增強了自身的免疫能力,提高了機體自身的抗菌能力,同時平衡了局部刺激的不良反應。
本發(fā)明的有利之處是在治療陰道感染方面效果顯著,同時還可以縮短治療療程,顯著提高治愈率,另外還便于攜帶和使用,有利于增強患者對治療方案的依從性。
具體實施方案以下通過優(yōu)選實施例具體說明本發(fā)明的各個方面和特征。本領域的技術人員應該理解,這些實施例只是用于說明目的,而不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的保護范圍只受權利要求書的限制。在不背離權利要求書范圍的條件下。本領域的技術人員可以對本發(fā)明的各個方面進行各種修改和改進,這些修改和改進也屬于本發(fā)明的保護范圍。舉例來說,雖然本發(fā)明實施例中將本發(fā)明的藥物組合物制成軟膠囊,但本領域的技術人員在閱讀本申請文件后,將易于根據(jù)本發(fā)明的描述制備栓劑、片劑、乳膏、洗液等其他形式的本發(fā)明藥物組合物,因此這些劑型位于本發(fā)明的保護范圍之內。
另外,需要注意的是,除非特別指明,下面實施例中所用的各種材料和試劑都是本領域中常用的材料和試劑,可以通過常規(guī)的商業(yè)途徑獲得;所用方法均為本領域技術人員公知的常規(guī)方法。
實施例1普羅雌烯/醋酸氯己定/甲硝唑復方軟膠囊的制備分別稱取白凡士林和80%角沙烷放在一起加熱溶解,保溫60℃左右,備用,為1液。稱取醋酸氯己定、甲硝唑和剩余量的角沙烷在一起,攪拌,使醋酸氯己定、甲硝唑完全溶解,再加入普羅雌烯使其攪拌均勻后,然后加入已稱重的失水山梨醇倍半油酸酯、尼泊金乙酯,攪拌溶解后,與1液混合,用高速乳勻機充分混合,即制得內容物。根據(jù)確定的配方加入明膠、甘油、水、尼泊金乙酯,于60℃左右化膠,并對膠液真空脫氣處理,供膠丸壓制機器上使用。將藥液和膠液引入到制備膠囊的機器中,調節(jié)該機器使每個軟膠囊中注入配方量的藥液,制備在明膠殼內含有普羅雌烯、醋酸氯己定、甲硝唑的軟膠囊。用乙醇洗去膠丸表面的油脂。
配方1組分含量(g/1000粒)普羅雌烯10醋酸氯己定 7甲硝唑 150凡士林 160半合成脂肪酸100石蠟加至2000mg制成1000粒配方2組分含量(g/1000粒)普羅雌烯8醋酸氯己定 6甲硝唑 120白凡士林150半合成脂肪酸100石蠟加至2000mg制成1000粒配方3組分含量(g/100粒)普羅雌烯10醋酸氯己定 5甲硝唑 170白凡士林150白凡士林150半合成脂肪酸100石蠟加至2000mg制成1000粒配方4組分含量(mg/粒)普羅雌烯5醋酸氯己定 7甲硝唑 180白凡士林150半合成脂肪酸100石蠟加至2000mg制成1000粒配方5、臨床研究的配方組分含量(mg/粒)普羅雌烯8醋酸氯己定 6甲硝唑 160白凡士林150半合成脂肪酸100石蠟加至2000mg制成1000粒實施例2穩(wěn)定性實驗將按實施例1中配方5制備的鋁塑包裝的3批樣品放在溫度為30±2℃、相對濕度為60%±5℃(NaNO2飽和溶液)恒溫箱內,分別在第1、2、3、6個月末取樣,按有關穩(wěn)定性考察項目檢測。結果見下表1。
表1


以上穩(wěn)定性試驗結果表明,本復方制劑穩(wěn)定性較好,在鋁塑包裝、室溫、干燥條件下性質很穩(wěn)定。
實施例3局部刺激以及毒性研究按照實施例1中的配方5制備實驗用軟膠囊,其中包含普羅雌烯8mg、醋酸氯己定6mg、甲硝唑160mg。每粒制劑含藥物成分174mg,每粒制劑為2.000g左右。采用華西醫(yī)科大學動物中心試驗室提供的雌性家兔(體重2.20~2.60kg)和雌性大鼠(0.225~0.270kg)為實驗動物對復方軟膠囊進行局部刺激以及毒性試驗。
使用上述制備的復方軟膠囊的內容物作為受試藥物;使用復方洗必泰作為陽性對照藥物,給藥及劑量相當于醋酸氯己定6mg、甲硝唑160mg;使用不含藥物的基質賦形物軟膠囊作為陰性對照。
實驗中,受試藥物分為下述的高、中、低三個劑量高劑量每只家兔每天給藥1.0g,一次給藥0.5g,每日兩次,藥物成分87mg,平均36.25mg/kg,是人用量的20倍。每只大白鼠一次給藥0.2g,每日一次(約0.2g)藥物成分17.4mg,平均72.5mg/kg,是人用量的40倍。
中劑量每只家兔每天給藥0.5g,一次給藥0.25g,每日兩次,藥物成分43.5mg,平均18.13mg/kg,是人用量的9.5倍。每只大白鼠一次給藥0.1g,每日一次(約0.1g)藥物成分8.7mg,平均36.25mg/kg,是人用量的20倍。
低劑量每只家兔每天給藥0.2g,一次給藥0.1g,每日兩次,藥物成分17.4mg,平均7.25mg/kg,是人用量的3.8倍。每只大白鼠一次給藥0.05g,每日一次(約0.05g)藥物成分4.35mg,平均18.13mg/kg,是人用量的10倍。
陽性對照藥的給藥劑量為人用量的20倍。
將20只雌性家兔和30只雌性大鼠隨機分為5組,每組4只家兔和6只大白鼠。受試組和陰性對照組用1ml注射器向陰道內注入藥物,家兔給藥兩次/天,觀察7天。主要指標為動物的活動、進食、排便、毛皮、陰道外觀、有無水腫、充血、破潰及分泌物有無異常等。
末次給藥后放血處死家兔,頸椎脫臼處死大鼠。①解剖盆腔肉眼觀察生殖系統(tǒng)及周圍組織器官有無水腫、充血、糜爛等異?,F(xiàn)象;②解剖陰道肉眼觀察陰道內壁顏色、水腫、充血、糜爛、潰瘍等異常變化;③摘取部分動物陰道進行病理切片,并觀察、照相。
結果發(fā)現(xiàn)在給藥和觀察期間,試驗組和對照組動物活動、進食、排便、皮毛等均無異常,體重、呼吸、心率、無明顯異常。陰道解剖肉眼觀察結果表明試驗組無充血、腫脹及周圍組織粘連等異?,F(xiàn)象,而對照組有輕微的紅腫現(xiàn)象。陰道病理組織觀察表明無異常病理改變。
從上述結果可以看出,本發(fā)明的復方軟膠囊和陰性對照未見陰道局部刺激癥狀,也無毒理現(xiàn)象,而復方洗必泰有輕微的局部刺激癥狀,說明本發(fā)明的復方軟膠囊比復方洗必泰更安全。
實施例4局部用藥的長期毒性研究受試藥物同上高劑量每只大白鼠一次給藥0.2g,每日一次(約0.2g)藥物成分17.4mg,平均72.5mg/kg,是人用量的40。
中劑量每只大白鼠一次給藥0.1g,每日一次(約0.1g)藥物成分8.7mg,平均36.25mg/kg,是人用量的20倍。
低劑量每只大白鼠一次給藥0.05g,每日一次(約0.05g)藥物成分4.35mg,平均18.13mg/kg,是人用量的10倍。
三個劑量每日給藥一次,連續(xù)觀察30天,重復試驗三次,其結果表明動物全身及陰道局部均未見毒性反應和局部刺激癥狀;切片制片并顯微鏡觀察也未見病理變化,表明三個劑量組藥物對陰道各層未有致病作用。
實施例5臨床研究由于研究顯示,復方洗必泰主要治療滴蟲性陰道炎、霉菌性陰道炎、非特異性陰道炎及老年性陰道炎,因此,按照四種病癥,對復方洗必泰以及復方軟膠囊設計了對比試驗,在四川一家醫(yī)院對160例志愿患者進行了臨床研究,其中對照組為一組,試驗組一組,每組各80例患者,每組又分滴蟲性陰道炎組、霉菌性陰道炎組、非特異性陰道炎組及老年性陰道炎組每小組各20例,患者都滿足臨床研究的要求,且,入選患者感染程度都比較重;試驗組與對照組對應的各小組在治療前,癥狀、體征及實驗室檢查均無統(tǒng)計學差異,治療期間以及治療后均以癥狀、體征及實驗室檢查為判定的指標。
療效判定標準如下治愈癥狀完全消失,實驗室檢查陰性。
有效癥狀完全消失,但實驗室檢查陽性或癥狀明顯緩解,實驗室檢查陰性。
無效癥狀無改善,實驗室檢查陽性。
使用根據(jù)實施例1中的配方5制備的復方軟膠囊(含普羅雌烯8mg+醋酸氯己定6mg+甲硝唑160mg)作為受試藥物,晚上睡前由受試者用手指將藥物軟膠囊送入陰道深部,采取措施防止藥液外漏,每日一次,連續(xù)六天為一療程。
使用復方洗必泰作為對照藥物,每次給藥與試驗藥物給入劑量相當,即醋酸氯己定6mg和甲硝唑160mg,把導管輕輕插入陰道內約7-8cm, 然后慢慢將藥液擠入陰道內,保留3-5分鐘,采取措施防止藥液外漏。每日一次,連續(xù)六天為一療程。
統(tǒng)計學分析試驗組和對照組的臨床療效、總療效用Ridit分析進行比較;用SAS6.12軟件進行統(tǒng)計。
滴蟲性陰道炎研究(試驗組20例、對照組20例)效果如下表2。
表2

霉菌性陰道炎研究(試驗組20例、對照組20例)效果如下表3。
表3

非特異性陰道炎研究(試驗組20例、對照組20例)效果如下表4。
表4

老年性陰道炎研究(試驗組20例、對照組20例)效果如下表5。
表5

從以上實驗結果可以看出,試驗組痊愈+顯效+有效共37例,總有效率為92.5%,對照組中,痊愈+顯效+有效共31例,復方洗必泰總有效率為77.5%,兩組之間統(tǒng)計學差異顯著(p<0.05)。在總痊愈率上試驗組為85%,對照組為62.5%,在總痊愈率上有顯著的統(tǒng)計學差異(P<0.05)。
在治療過程中,試驗組與對照組在對患者的治療療程上顯示出不同的總有效率,見下表6。
表6 以上數(shù)據(jù)顯示,試驗組在治療療效所需的時間上,顯示很好的優(yōu)勢;減短了用藥的量和時間,顯示出了成本優(yōu)勢。
在實驗的過程中,復方洗必泰對照組有7例患者顯示出輕微的紅腫現(xiàn)象,有局部刺激作用,試驗組沒有紅腫刺激現(xiàn)象和其他不良反應。表明普羅雌烯/咪康唑的軟膠囊有更好的安全性。
綜上所述,普羅雌烯/醋酸氯己定/甲硝唑軟膠囊與復方洗必泰比較,在治療陰道感染上,療效更顯著且更安全可靠,且縮短了治療療程,減低了患者的痛苦。
權利要求
1.一種治療外陰和/或陰道感染疾病的藥物組合物,其包含日劑量為5~10mg的普羅雌烯、日劑量為3~8mg醋酸氯己定和日劑量為100~200mg甲硝唑。
2.權利要求1所述的藥物組合物,其中普羅雌烯的日劑量為7~9mg。
3.權利要求2所述的藥物組合物,其中普羅雌烯的日劑量為8mg。
4.權利要求1所述的藥物組合物,其中醋酸氯己定的日劑量為5~7mg。
5.權利要求4所述的藥物組合物,其中醋酸氯己定的日劑量為6mg。
6.權利要求1所述的藥物組合物,其中甲硝唑的日劑量為120~180mg。
7.權利要求6所述的藥物組合物,其中甲硝唑的日劑量為160mg。
8.前述權利要求中任一項所述的藥物組合物,其制備成陰道內給藥的劑型。
9.權利要求8所述的藥物組合物,其中所述陰道內給藥的劑型為栓劑、膠囊、片劑、乳膏或洗液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物,具體涉及一種治療外陰和/或陰道感染疾病的藥物組合物,其包含日劑量為5~10mg的普羅雌烯、日劑量為3~8mg醋酸氯己定和日劑量為100~200mg甲硝唑。其中普羅雌烯的日劑量優(yōu)選為7~9mg,最優(yōu)選為8mg;醋酸氯己定的日劑量優(yōu)選為5~7mg,最優(yōu)選為6mg;甲硝唑的日劑量優(yōu)選為120~180mg,最優(yōu)選為160mg。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選制備成陰道內給藥的劑型,例如栓劑、膠囊、片劑、乳膏和洗液等。
文檔編號A61P15/00GK1857274SQ200610072089
公開日2006年11月8日 申請日期2006年4月10日 優(yōu)先權日2006年4月10日
發(fā)明者楊軍 申請人:楊軍
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