專利名稱：一種治療外陰和/或陰道疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種治療外陰和/或陰道疾病的藥物組合物，其以普羅雌烯和咪康唑?yàn)榛钚猿煞帧?br> 背景技術(shù)：
由念珠菌引起的外陰和陰道疾病是一種條件致病菌感染，80％-90％由白色念珠菌引起，10％-20％為其他念珠菌及球擬酵母菌屬感染。在國內(nèi)，念珠菌感染在女性生殖感染中，患病情況相當(dāng)普遍，而在美國，患患者數(shù)占女性下生殖道感染的第二位；通過性交可使男女雙方患病，婦女患者其配偶或性伴的5％-20％可出現(xiàn)念珠菌性龜頭炎。
本病最突出的癥狀為白帶增多和外陰陰道瘙癢。白帶并不一定均具有典型的物征，可有各種性質(zhì)的白帶。其中約一半患者的白帶為大量水樣液體(清沏漿液性滲出物)或膿性而無典型的白色片狀物，陰道檢查可見陰道粘膜呈中度發(fā)紅和水腫，患者僅感久陰潮濕而無嚴(yán)重的瘙癢或灼熱感；另半數(shù)患者則有本病典型的白色或黃色凝乳狀、軟膏樣、糊狀、白色顆粒樣或片狀粘稠性白帶，無味或略帶臭味，陰道粘膜可因分泌物的刺激而出現(xiàn)明顯紅腫，有成片或灰白色的偽膜(類似口腔鵝口瘡)，易剝離，若除去薄膜其下為紅斑、糜爛或淺潰瘍。本病外陰部的損害可呈輕度紅斑的濕疹樣改變至嚴(yán)重的膿皰、糜爛和剝蝕，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生潰瘍(此時(shí)有疼痛)，也可覆有白色偽膜，在急性期小陰唇腫脹、陰道前庭紅腫；有時(shí)病損可擴(kuò)展至?xí)幖案亻T周圍，甚至到達(dá)生殖腔皺壁，淋巴結(jié)腫大、壓痛；如病程較長時(shí)則皮膚可變得肥厚、干燥、角化和皸裂。
念珠菌性外陰炎往往與陰道炎并存，故外陰和陰道口部瘙癢是該病患者另一突出的表現(xiàn)，有時(shí)可十分劇烈，影響睡眠，患者常不自覺地搔抓，劇癢往往是促使患者就診的一個(gè)重要原因。本病嚴(yán)重時(shí)，也可出現(xiàn)尿道口疼痛、排尿困難和性交痛，而瘙癢癥狀在妊娠患者中往往更為嚴(yán)重。
咪康唑是一種廣譜抗菌藥，對(duì)多種真菌、尤其是念珠真菌有抗菌作用，對(duì)某些革蘭氏陽性菌也有抗菌力。其作用機(jī)制是抑制真菌細(xì)胞膜的合成以影響代謝的過程，目前在臨床上的使用量為咪康唑100mg/次/天，陰道內(nèi)用，連用3日。但副作用較明顯，表現(xiàn)為局部刺激和紅腫。
普羅雌烯通過發(fā)揮雌激素功能促進(jìn)女性陰道上皮粘膜細(xì)胞的分化和成熟，同時(shí)具有合成及分泌糖原的功效，并可促進(jìn)Doderlein氏桿菌(陰道嗜酸乳桿菌)的再生，產(chǎn)生乳酸，刺激改變陰道內(nèi)的酸性環(huán)境。普羅雌烯在臨床上應(yīng)用廣泛，主要為乳膏、軟膠囊、栓劑，用以治療外陰陰道疾病，如痿縮性陰道炎、外陰痿縮、陰道口萎縮等，亦可用于皮脂溢性皮炎。普羅雌烯目前在臨床上的使用量一般為10mg/次/天。
目前存在普羅雌烯、咪康唑分別和其他藥物組合的用藥方式，在普羅雌烯聯(lián)合制劑中，其用量仍為10mg/次/天；在咪康唑聯(lián)合制劑中，其用量為120mg/次/天。雖然效果較單劑量有所提高，但仍不很理想，且副作用依然存在，表現(xiàn)為局部刺激和紅腫。目前尚沒有咪康唑和普羅雌烯聯(lián)合使用治療外陰和陰道疾病的報(bào)道或相應(yīng)的技術(shù)啟示。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)普羅雌烯和咪康唑按一定比例制成復(fù)方制劑使用時(shí)，在治療念珠菌引起的疾病方面，除了通過各自的作用機(jī)制發(fā)揮療效之外，普羅雌烯對(duì)咪康唑的抗菌作用還有協(xié)同作用，提高婦女生殖感染的治愈率，縮短治療療程，降低毒性，減少藥物局部刺激作用。這是因?yàn)槠樟_雌烯不能通過擴(kuò)散穿過陰道壁及富水的組織間隙，不能到毛細(xì)血管而被吸收，實(shí)驗(yàn)證實(shí)局部應(yīng)用普羅雌烯吸收率小于1％，因此局部引用普羅雌烯沒有刺激全身的不良反應(yīng)。另外，普羅雌烯除了發(fā)揮自身的抗炎癥的作用之外，更重要的是普羅雌烯提高患者自身的免疫力，激發(fā)患者機(jī)體自身的修復(fù)功能，而這一功能可以降低咪康唑的不良反應(yīng)，同時(shí)加速患者自身的康復(fù)治療，表現(xiàn)為不良反應(yīng)的癥狀消失，治療效果提高，康復(fù)的療程縮短。而簡單的普羅雌烯和咪康唑聯(lián)合用藥的情況下，藥物到達(dá)靶點(diǎn)的量或多或少，藥效不穩(wěn)定，難以控制，藥效效果不明顯。
因此本發(fā)明的目的是提供一種外用藥物組合物，為女性陰道感染，尤其是念珠真菌、革蘭氏陽性菌的感染的快速治療提供了一個(gè)更好的選擇。
因此，本發(fā)明提供了一種治療外陰和/或陰道疾病的藥物組合物，其含有普羅雌烯和咪康唑作為活性成分，二者的重量比為1∶5～1∶8。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物中普羅雌烯的日劑量為6～10mg，咪康唑的日劑量為30～80mg。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物中普羅雌烯的日劑量為6.5mg～8mg。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，普羅雌烯的日劑量為7mg。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物中咪康唑的日劑量為40～60mg。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，咪康唑的日劑量為50mg。
本發(fā)明的藥物組合物可以包括藥學(xué)上可接受的載體，可以配制成適于陰道內(nèi)給藥的劑型，例如但不限于栓劑、膠囊、片劑、乳膏和洗液。
本發(fā)明的藥物組合物用于治療由念珠菌引起的外陰和/或陰道疾病，優(yōu)選陰道給藥，每日一次。該組合物攜帶和使用方便，有利于增強(qiáng)患者對(duì)治療方案的依從性。
具體實(shí)施例方式
以下通過優(yōu)選實(shí)施例具體說明本發(fā)明的各個(gè)方面和特征。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，這些實(shí)施例只是用于說明目的，而不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的保護(hù)范圍只受權(quán)利要求書的限制。在不背離權(quán)利要求書范圍的條件下。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面進(jìn)行各種修改和改進(jìn)，這些修改和改進(jìn)也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。舉例來說，雖然本發(fā)明實(shí)施例中將本發(fā)明的藥物組合物制成膠囊，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員在閱讀本申請(qǐng)文件后，將易于根據(jù)本發(fā)明的描述制備栓劑、片劑、乳膏、洗液等其他形式的本發(fā)明藥物組合物，因此這些劑型位于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
另外，需要注意的是，除非特別指明，下面實(shí)施例中所用的各種材料和試劑都是本領(lǐng)域中常用的材料和試劑，可以通過常規(guī)的商業(yè)途徑獲得；所用方法均為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法。
實(shí)施例1按照下列配方，以膠囊的生產(chǎn)工藝制得符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的軟膠囊
配方1組分含量(mg/粒)普羅雌烯10咪康唑 50白凡士林500角沙烷 900尼泊金乙酯 200失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，制成1000粒配方2組分含量(mg/粒)普羅雌烯8咪康唑 60白凡士林500角沙烷 900尼泊金乙酯 200失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，制成1000粒配方3組分含量(mg/粒)普羅雌烯8咪康唑 55白凡士林400角沙烷 900尼泊金乙酯 200失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，制成1000粒配方4組分含量(mg/粒)普羅雌烯7咪康唑 35白凡士林300角沙烷 800尼泊金乙酯 200失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，制成1000粒配方5組分含量(mg/粒)普羅雌烯7咪康唑 50白凡士林400角沙烷 800尼泊金乙酯 200失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，制成1000粒以上配方制劑的制備方法如下(1)分別稱取白凡士林和適量角沙烷放在一起加熱溶解，保溫60℃左右，備用，為1液；(2)稱取普羅雌烯和剩余量的角沙烷在一起，攪拌，使普羅雌烯完全溶解，再加入咪康唑使其攪拌均勻后，然后加入已稱重的失水山梨醇倍半油酸酯、尼泊金乙酯，攪拌溶解后，與1液混合，用高速乳勻機(jī)充分混合，即制得內(nèi)容物；(3)根據(jù)配方加入預(yù)定量的明膠、甘油、水、尼泊金乙酯，于60℃左右化膠，并對(duì)膠液真空脫氣處理，供膠丸壓制機(jī)器上使用；(4)將藥液和膠液引入到制備膠囊的機(jī)器中，調(diào)節(jié)該機(jī)器使每個(gè)軟膠囊中諸如配方量的藥液，制備在明膠殼內(nèi)含有普羅雌烯和咪康唑的軟膠囊。
實(shí)施例2局部刺激性以及急毒研究，受試藥物普羅雌烯/咪康唑復(fù)方軟膠囊，每粒內(nèi)容物(2g)含普羅雌烯7mg，咪康唑50mg的軟膠囊，每克內(nèi)容物含藥物成分0.0285g。
高劑量每只家兔每天給藥1.0g，一次給藥0.5g，每日兩次，藥物成分0.0285g，平均11.9mg/kg，是人用量的20倍。每只大白鼠一次給藥0.2g，每日一次(約0.2g)藥物成分5.7mg，平均23mg/kg，是人用量的40倍。
中劑量每只家兔每天給藥0.5g，一次給藥0.25g，每日兩次，藥物成分0.0143g，平均5.95mg/kg，是人用量的9.5倍。每只大白鼠一次給藥0.1g，每日一次(約0.1g)藥物成分2.85mg，平均11.5mg/kg，是人用量的20倍。
低劑量每只家兔每天給藥0.2g，一次給藥0.1g，每日兩次，藥物成分0.0057g，平均2.38mg/kg，是人用量的3.8倍。每只大白鼠一次給藥0.05g，每日一次(約0.05g)藥物成分1.43mg，平均5.75mg/kg，是人用量的10倍。
陰性對(duì)照復(fù)方軟膠囊的賦形劑，其內(nèi)不含藥物成分。
雌性家兔，體重2.25～2.55kg；大白鼠雌性0.235～0.260kg，均由中國醫(yī)科大學(xué)臨床動(dòng)物試驗(yàn)室提供。20只雌性家兔，30只雌性大白鼠，隨機(jī)分為上述5組，每組4只家兔，6只大白鼠。受試組和陰性對(duì)照組用1ml注射器向陰道內(nèi)注入藥物，家兔給藥兩次/天，觀察7天。主要觀察指標(biāo)為動(dòng)物的活動(dòng)、進(jìn)食、排便、毛皮、陰道外觀、有無水腫、充血、破潰及分泌物有無異常等。
末次給藥后放血處死家兔，頸椎脫臼處死大白鼠。①解剖盆腔肉眼觀察生殖系統(tǒng)及周圍組織器官有無水腫、充血、糜爛等異?，F(xiàn)象；②解剖陰道肉眼觀察陰道內(nèi)壁顏色、水腫、充血、糜爛、潰瘍等異常變化；③摘取部分動(dòng)物陰道進(jìn)行病理切片，并觀察、照相。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)給藥和觀察期間，受試組和陰性對(duì)照組動(dòng)物活動(dòng)、進(jìn)食、排便、皮毛等均無異常，體重、呼吸、心率、無明顯異常。陰道解剖肉眼觀察顯示受試組和陰性對(duì)照組都無充血、腫脹及周圍組織粘連等異常現(xiàn)象。隨機(jī)選擇受試動(dòng)物陰道作病理切片，進(jìn)行組織學(xué)檢查，其結(jié)果無異常病理改變。
受試組和陰性對(duì)照組的動(dòng)物的活動(dòng)情況一切正常，無其它異常情況，在生殖器用藥處沒有紅腫現(xiàn)象，無局部刺激。解剖觀察腎臟，肝臟，一切正常，不存在異?；驌p傷。
實(shí)施例3局部用藥的長期毒性研究受試藥物同上高劑量每只大白鼠一次給藥0.2g，每日一次(約0.2g)藥物成分5.7mg，平均23mg/kg，是人用量的40中劑量每只大白鼠一次給藥0.1g，每日一次(約0.1g)藥物成分2.85mg，平均11.5mg/kg，是人用量的20倍低劑量每只大白鼠一次給藥0.05g，每日一次(約0.05g)藥物成分1.43mg，平均5.75mg/kg，是人用量的10倍雌性大白鼠的體重為0.235～0.260kg。三個(gè)劑量每日給藥一次，連續(xù)觀察30天，重復(fù)試驗(yàn)三次，其結(jié)果顯示動(dòng)物全身及陰道局部均未見毒性反應(yīng)和局部刺激癥狀；切片制片顯微鏡觀察也未見病理變化，表明三個(gè)劑量組藥物對(duì)陰道各層未有致病作用。
實(shí)施例4藥效學(xué)研究為了研究普羅雌烯/咪康唑的軟膠囊的藥效學(xué)，我們?cè)O(shè)計(jì)了體外藥效學(xué)研究，將常見的陰道感染病菌培養(yǎng)后，用軟膠囊內(nèi)的內(nèi)容物進(jìn)行抗菌研究，結(jié)果表明，軟膠囊對(duì)念珠真菌、革蘭氏陽性菌顯示出有效抗菌作用。
實(shí)施例5臨床研究在3家醫(yī)院對(duì)96例患者進(jìn)行了臨床研究，其中對(duì)照組為兩組，試驗(yàn)組一組，每組各32例患者，患者滿足念珠菌感染患者的要求，試驗(yàn)組與對(duì)照組在治療前，癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療期間以及治療后均以癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查為判定的指標(biāo)；療效判定治愈癥狀完全消失，實(shí)驗(yàn)室檢查陰性。
有效癥狀完全消失，但實(shí)驗(yàn)室檢查陽性或癥狀明顯緩解，實(shí)驗(yàn)室檢查陰性。
無效癥狀無改善，實(shí)驗(yàn)室檢查陽性。
試驗(yàn)藥物普羅雌烯/咪康唑復(fù)方軟膠囊(按照上述配方5制備)含普羅雌烯7mg+咪康唑50mg
藥物用法晚上睡前由受試者用手指將藥物軟膠囊送入陰道深部，每日一次，連續(xù)六天為一療程。
對(duì)照藥物1、咪康唑栓劑100mg2、普羅雌烯軟膏7mg+咪康唑栓劑50mg藥物用法1、咪康唑栓劑的用法同試驗(yàn)藥物2、先將普羅雌烯軟膏的用法將足量的乳膏涂滿陰道內(nèi)需要治療的部位的表面，然后在將咪康唑栓劑用手指將藥物軟膠囊送入陰道深部，每日一次，連續(xù)六天為一療程。
統(tǒng)計(jì)方法試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床療效、總療效用Ridit分析進(jìn)行比較；用SAS6.12軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。
對(duì)一組96例外陰陰道念珠菌病患者，隨機(jī)分為咪康唑組、普羅雌烯軟膏+咪康唑栓劑組，普羅雌烯(7mg)/咪康唑(50mg)復(fù)方軟膠囊組，進(jìn)行為期20天的觀察，結(jié)果見下表1。
表1普羅雌烯+咪康唑復(fù)方軟膠囊組和對(duì)照組對(duì)外陰陰道念珠菌病療效的比較

從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，試驗(yàn)組痊愈+顯效+有效共32例，總有效率為100％，對(duì)照組中，咪康唑組總有效率為90.6％，兩組之間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著(p＜0.05)。而試驗(yàn)組與對(duì)照組(普羅雌烯軟膏+咪康唑栓劑)之間在總有效率上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但痊愈率上有明顯的差異，試驗(yàn)組56％，對(duì)照組46％，兩者統(tǒng)計(jì)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。
在治療過程中，試驗(yàn)組與對(duì)照組在對(duì)患者的治療療程上顯示出不同的總有效率，見下表2。
表2 以上數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組在治療療效所需的時(shí)間上，顯示很好的優(yōu)勢(shì)；減短了用藥的量和時(shí)間，顯示出了成本優(yōu)勢(shì)。
實(shí)施例6安全性評(píng)價(jià)在實(shí)驗(yàn)的過程中，對(duì)照組咪康唑栓劑組有3例患者顯示出輕微的紅腫現(xiàn)象，有局部刺激作用，對(duì)照組(普羅雌烯軟膏7mg+咪康唑栓劑50mg)和試驗(yàn)組(普羅雌烯/咪康唑復(fù)方軟膠囊)沒有紅腫刺激現(xiàn)象和其他不良反應(yīng)。表明普羅雌烯/咪康唑復(fù)方軟膠囊有較好的安全性。
綜上所述，普羅雌烯/咪康唑軟膠囊在治療念珠真菌感染疾病上比單獨(dú)使用普羅雌烯軟膏或單獨(dú)使用咪康唑栓劑或簡單聯(lián)合普羅雌烯軟膏與咪康唑栓劑的療效要顯著，療程短且更安全可靠。
權(quán)利要求
1.一種治療外陰和/或陰道疾病的藥物組合物，其含有普羅雌烯和咪康唑作為活性成分，二者的重量比為1∶5～1∶8。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中普羅雌烯的日劑量為6～10mg，咪康唑的日劑量為30～80mg。
3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中普羅雌烯的日劑量6.5mg～8mg。
4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中普羅雌烯的日劑量為7mg。
5.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中咪康唑的日劑量為40～60mg。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中咪康唑的日劑量為50mg。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其還含有藥學(xué)上可接受的載體。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其用于治療由念珠菌引起的外陰和/或陰道疾病。
9.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其配制成適于陰道內(nèi)給藥的劑型。
10.權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述陰道內(nèi)給藥的劑型選自栓劑、膠囊、片劑、乳膏和洗液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療外陰和/或陰道疾病的藥物組合物，其含有普羅雌烯和咪康唑作為活性成分，二者的重量比為1∶5～1∶8。在本發(fā)明的藥物組合物中，普羅雌烯的日劑量為6～10mg，優(yōu)選為6.5mg～8mg，更優(yōu)選為7mg；咪康唑的日劑量為30～80mg，優(yōu)選為40～60mg，更優(yōu)選為50mg。本發(fā)明的藥物組合物可以配制成適于陰道內(nèi)給藥的劑型，例如栓劑、膠囊、片劑、乳膏和洗液等。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1857276SQ20061007209
公開日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2006年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月10日
發(fā)明者楊軍 申請(qǐng)人:楊軍