專利名稱：一種治療糖尿病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療糖尿病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計1979年我國糖尿病發(fā)生率只有0.6％，1994年達到2.5％，1998年升至3.8％，目前約為5％，患者總?cè)藬?shù)超過5000萬，并且每年還以150-200萬人的幅度遞增。專家預(yù)測，如果不能有效控制，未來5-10年我國糖尿病患者有可能達1乙人。
隨著防治糖尿病診療水平的提高，糖尿病患者壽命增加，病程延長，心、腦、腎、血管病變及神經(jīng)病變等糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)已成為不可忽視的問題，這些并發(fā)癥已經(jīng)占糖尿病死亡原因70％以上，因此人們對糖尿病及其慢性并發(fā)癥的臨床和實驗研究正逐步成為一種必要。
糖尿病如果沒有及時診斷、正規(guī)治療可引起多種慢性并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計，50％以上的糖尿病患者并發(fā)神經(jīng)病變；約有30％的糖尿病患者并發(fā)增生性視網(wǎng)膜病，其中每年有1.2％可能發(fā)展到失明；30％-40％的型糖尿病患者和15％-20％的型糖尿病患者并發(fā)糖尿病腎病(DN)，可由最初出現(xiàn)蛋白尿發(fā)展到高血壓、腎病綜合征，最終導(dǎo)致腎衰和死亡，糖尿病患者并發(fā)糖尿病腎病(DN)的3年生存率僅為53％。
牛磺酸是體內(nèi)含量最豐富的含磺酸基的α氨基酸，其分子結(jié)構(gòu)為H2N-CH2-CH2-SO3OH，分子量為125。?；撬嵋杂坞x形式存在于人體各種組織，總量達12g-18g，但不參與蛋白質(zhì)的合成。過去認為?；撬崾菬o功能的終末代謝產(chǎn)物，近年來研究證明?；撬峋哂袕V泛的生物學(xué)作用，血液、免疫、生殖系統(tǒng)、視覺功能和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)都需要?；撬?。
天花粉為葫蘆科植物栝樓Trichosanthes kirrilowii Maxim.或日本栝樓Trichosathes japonica Regel的干燥根。它清熱生津，消腫排膿。用于熱病煩渴，肺熱燥咳，內(nèi)熱消渴，瘡瘍腫毒。天花粉具有降低血糖的活性作用，可明顯降低由四氧嘧啶誘導(dǎo)的高血糖小鼠的血糖濃度，同時具有免疫調(diào)節(jié)作用。
葛根素的注射劑用于降低血糖的治療已經(jīng)非常普遍，但葛根素的用藥途徑只有注射劑一種，相對一些癥狀較輕的糖尿病患者而言，他們不希望過早地采用注射的辦法來治療糖尿病。
格列苯脲能刺激胰島β細胞及時分泌胰島素；能通過增加靶細胞胰島素受體數(shù)量，提高受體對胰島素的親和力及受體后作用，增加周圍組織對胰島素的敏感性及對糖的利用；能通過抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，抑制肝糖原的異生作用和肝糖原分解，減少肝糖入血。格列苯脲是糖尿病患者的常備用藥之一，但是其降低血糖的作用比較強烈，經(jīng)常導(dǎo)致患者低血糖的發(fā)生所以避免格列苯脲導(dǎo)致的低血糖[楊勇，格列苯脲導(dǎo)致低血糖伴失語一例，中國全科醫(yī)學(xué)2004年7(19)1424頁；周云德，格列苯脲導(dǎo)致老年糖尿病低血糖昏迷伴偏癱三例，中國全科醫(yī)學(xué)2005年8(1)54頁]。
低血糖是指血糖濃度低于50mg/dL(2.8mmol/l)，是糖尿病患者用口服降糖藥或胰島素治療的常見的不良反應(yīng)。低血糖早期癥狀以植物神經(jīng)尤其是交感神經(jīng)興奮為主，表現(xiàn)為心悸、乏力、出汗、饑餓感、面色蒼白、震顫、惡心嘔吐等，較嚴重的低血糖常有中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺糖的表現(xiàn)，如意識模糊、精神失常、肢體癱瘓，大小便失禁、昏睡、昏迷等，值得注意的是每個病人的低血糖表現(xiàn)可以不一樣，但對病人本身本說，每次發(fā)作的癥狀基本相似。低血糖對人體是有害的，低血糖的危害更甚于高血糖，其危害主要有長期反復(fù)嚴重的低血糖發(fā)作可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損害，引起患者性格變異，精神失常、癡呆等；低血糖還可以刺激心血管系統(tǒng)，引發(fā)患者心律失常、心肌梗塞、腦卒中、偏癱等；低血糖昏迷治療不及時可導(dǎo)致患者死亡。
經(jīng)過檢索，有關(guān)格列苯脲制劑的專利文獻有CN00818032、CN03109231、CN03111769、CN200410031203、CN200310111348、CN200410022076、CN200410051251、CN02823692、CN03159541、CN200410073887、CN200410065993、CN200510054695、CN200510042176、CN200510078518、CN200410027309、CN200510031749等，但這些專利文獻均未涉及如何防止糖尿病患者服用格列苯脲導(dǎo)致的低血糖。
由于化學(xué)藥物和中藥的復(fù)方藥物不良反應(yīng)報道增多，中國食品藥品監(jiān)督管理局于2005年2月2日發(fā)布了“關(guān)于暫停受理銀杏達莫注射液等117個品種已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請有關(guān)事宜的通知”，由此看來，療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定的化學(xué)藥物和中藥的復(fù)方藥物的研發(fā)和生產(chǎn)仍然具有一定的難度。格列苯脲制劑的專利CN94101219涉及防止糖尿病患者服用格列苯脲導(dǎo)致的低血糖，但是，其組方由西洋參、黃芪、黃連、黃精、天花粉、葛根、丹參和格列苯脲組成。該發(fā)明的中藥味數(shù)組成復(fù)雜，成本高，工藝煩瑣、落后，對糖尿病血糖及其并發(fā)癥的控制效果仍然不夠理想。
在格列苯脲的使用上，內(nèi)分泌科的臨床醫(yī)生經(jīng)常處于一個兩難的境地如果格列苯脲的服用劑量不足，患者的血糖不能控制在正常范圍內(nèi)，糖尿病的神經(jīng)、心臟、腎臟、眼部等并發(fā)癥也難以控制；而服用劑量過大，又容易導(dǎo)致患者的低血糖，而低血糖也是糖尿病患者的重要致死或致殘的重要原因。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療糖尿病的藥物組合物。
本發(fā)明的目的在于提供一種治療糖尿病的藥物組合物的制備方法。
發(fā)明的再一目的是提供一種治療糖尿病的藥物組合物的在藥物中的應(yīng)用。
具體地說，本發(fā)明的治療糖尿病的藥物組合物是將格列苯脲、葛根素、天花粉和?；撬峁餐瞥蓮?fù)方藥物。
所述的治療糖尿病的藥物組合物，其中格列苯脲、葛根素、天花粉和牛磺酸重量份為格列苯脲 0.1-15重量份 葛根素 3-15重量份天花粉10-1000重量份?；撬? 10-1000重量份。
優(yōu)選的，所述的治療糖尿病的藥物組合物，其中格列苯脲、葛根素、天花粉和?；撬嶂亓糠轂楦窳斜诫? 0.1-5重量份 葛根素 5.0-7.2重量份天花粉50-1000重量份?；撬? 50-1000重量份。
最優(yōu)選的，所述的治療糖尿病的藥物組合物，其中格列苯脲、葛根素、天花粉和?；撬嶂亓糠轂楦窳斜诫? 0.5-2.5重量份葛根素 5.0-7.2重量份天花粉50-1000重量份?；撬? 50-1000重量份。
所述的藥物組合物再加入藥學(xué)上可接受的輔料制成藥劑學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、滴丸劑、注射劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑和口服乳劑。
所述的藥學(xué)上可接受的輔料，選自淀粉、糊精、羧甲基淀粉納、羥丙基淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、氧化鎂、微粉硅膠、氧化鋁、氫氧化鋁、硼酸、硬脂酸鎂、水、乙醇、磷脂、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80、蔗糖酯、聚甘油脂肪酸酯、卡波姆、普朗尼克、羥乙基纖維素、甲殼素、甲殼糖、瓊脂、黃原膠、甘氨酸、蘋果酸、抗壞血酸、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、山梨酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、聚乙二醇PEG-200、聚乙二醇PEG-400、聚乙二醇PEG-600、聚乙二醇PEG-1000、聚乙二醇PEG-4000、聚乙二醇PEG-6000中的一種或多種的組合。
本發(fā)明可以用于制備糖尿病患者的血糖治療的藥物，尤其是用于制備治療糖尿病并發(fā)癥的藥物。
本發(fā)明經(jīng)過長期摸索工作及原有專利技術(shù)的基礎(chǔ)上，通過大量篩選實驗發(fā)現(xiàn)，將?；撬嵋虢M方，本發(fā)明能夠保證血糖控制的效果。本發(fā)明改變了葛根素治療糖尿病只能通過注射劑使用的弱點，方便了患者服用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，令人驚喜的是，服用本發(fā)明藥物組合物的患者，有效控制了血糖，其中最具突破意義的是，該藥物組合物顯著降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率，對糖尿病足具有良好療效，降低了糖尿病腎病的發(fā)生機率，使患者低血糖的發(fā)生機率也大大下降，避免了由于服用格列苯脲制劑導(dǎo)致的低血糖。
同時還發(fā)現(xiàn)，實施例中的牛磺酸降低了藥物組合物粉體的休止角，使之小于30°，改善了粉體流動性的作用，這使膠囊裝量差異和片重差異減小。而用相應(yīng)的對比例淀粉或糊精替換?；撬釙r，其粉體休止角增大到40°以上，不利于粉體流動性，這也不利于單位制劑的劑量的準(zhǔn)確性。
具體實施例方式
下面用實施例進一步描述本發(fā)明，有利于對本發(fā)明及其優(yōu)點、效果更好的了解，但所述實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實施例1處方格列苯脲 8g葛根素200g天花粉500g牛磺酸1000g制成 10000粒膠囊將?；撬帷⒏窳斜诫?、葛根素、天花粉粉碎，混勻，灌裝，即得。
實施例2處方格列苯脲 25g 葛根素200g天花粉3000g牛磺酸300g制成 10000粒膠囊將格列苯脲、葛根素、天花粉、?；撬岱鬯?，混勻，制粒，灌裝，即得。
實施例3處方格列苯脲 50g 葛根素200g天花粉5000g?；撬?00g制成 10000粒膠囊將格列苯脲、葛根素、天花粉、?；撬岱鬯椋靹?，制粒，灌裝，即得。
實施例4
處方格列苯脲 8g葛根素 200g天花粉500g?；撬?000g HPMC漿(5％) 100g制成 10000片將格列苯脲、葛根素、天花粉、?；撬岱鬯?，混勻，加入HPMC漿制粒，壓片，即得。
實施例5處方格列苯脲 25g 葛根素 200g天花粉3000g?；撬?00g HPMC漿(5％) 100g制成 10000片將格列苯脲、葛根素、天花粉、牛磺酸粉碎，混勻，加入HPMC漿制粒，壓片，即得。
實施例6處方格列苯脲 50g 葛根素 200g天花粉5000g?；撬?00g HPMC漿(5％) 300g制成 10000片將格列苯脲、葛根素、天花粉、?；撬岱鬯椋靹?，加入HPMC漿制粒，壓片，即得。
實施例7處方格列苯脲 50g 葛根素 200g天花粉5000g牛磺酸50g制成 10000粒膠囊將格列苯脲、葛根素、天花粉、?；撬岱鬯椋靹?，制粒，灌裝，即得。
對比例1處方格列苯脲 8g葛根素 200g天花粉500g淀粉 1000g制成 10000粒膠囊將格列苯脲、葛根素、天花粉和淀粉粉碎，混勻，灌裝，即得。
對比例2處方格列苯脲 25g葛根素200g天花粉3000g淀粉 300g制成 10000粒膠囊將格列苯脲、葛根素、天花粉和淀粉粉碎，混勻，灌裝，即得。
對比例3處方格列苯脲 50g葛根素200g天花粉5000g淀粉 500g制成 10000粒膠囊將格列苯脲、葛根素、天花粉和淀粉粉碎，混勻，灌裝，即得。
對比例4處方格列苯脲 8g 葛根素 200g 天花粉500g糊精 5000g HPMC漿(5％) 100g制成 10000片將格列苯脲、葛根素、天花粉和糊精粉碎，混勻，加入HPMC漿制粒，壓片，即得。
對比例5處方格列苯脲 25g 葛根素 200g 天花粉3000gHPMC漿(5％) 100g糊精 300g制成 10000片將格列苯脲、葛根素、天花粉和糊精粉碎，混勻，加入HPMC漿制粒，壓片，即得。
對比例6處方格列苯脲 50g 葛根素 200g 天花粉5000gHPMC漿(5％) 300g糊精 500g
制成10000片將格列苯脲、葛根素、天花粉和糊精粉碎，混勻，加入HPMC漿制粒，壓片，即得。
對比例7(依據(jù)CN94101219說明書制備)處方西洋參667g 黃芪4000g黃連4000g黃精 2000g天花粉 2000g葛根2000g丹參 2000g格列苯脲5g 淀粉1000g制成 10000粒以上八味藥，西洋參與部分黃連粉碎成細粉，過篩，剩余黃連與黃芪、黃精、天花粉、葛根、丹參六味加水煎煮二次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濃縮至相對密度1.25-1.30(50-60℃)，加人西洋參與黃連細粉、混勻、干燥，粉碎成中粉，加入格列苯脲及淀粉，混勻，裝人空心膠囊，出10000粒即得。
實驗例1實驗?zāi)康谋景l(fā)明的藥物組合物膠囊劑(實施例1)與對比例7(依據(jù)CN94101219說明書制備)對糖尿病治療的療效對比。
1一般資料1.1病例資料本次126例首次確診的糖尿病患者中，男60例，女66例，年齡38-78歲，平均50±11歲。糖尿病患者分為治療組、對照組。治療組男31例，女36例，共67例；對照組男29例，女30例，共59例?；颊呔窗l(fā)生糖尿病眼病、糖尿病腎病、肝病、心腦血管病和周圍神經(jīng)病變等方面并發(fā)癥，不需要住院治療。
1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)按照世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖等于或高于140mg/dl(7.8mmol/l)。
1.3治療方法1.3.1治療組發(fā)明的藥物組合物的制劑(實施例1)口服。每日2-3次，每次1-2粒(其中格列苯脲劑量為1.6-4.8mg，實施例1中每粒膠囊含量為0.8mg)，餐前半小時服用。服用10-14日后，可逐漸減量為每日2次，每次1粒的維持劑量；如需加量，最大劑量為每次2粒，每日3次。連續(xù)用藥并病例隨訪18個月，每月定期檢查1次餐前血糖水平，治療組共進行67×18＝1206人次檢測；0、12、15、18月各進行1次糖尿病腎病的篩查。
1.3.2對照組對比例7口服，每日2-3次，每次1-2粒，餐前半小時服用。服用10-14日后，根據(jù)餐后2小時血糖的情況調(diào)整服藥劑量如療效滿意，可逐漸減量為每日2次，每次1粒的維持劑量；如需加量，最大劑量為每次2粒，每日3次。連續(xù)用藥并病例隨訪18個月，每月定期檢查1次餐前血糖水平，對照組共進行59×18＝1062人次檢測；0、12、15、18月各進行1次糖尿病腎病的篩查。
2治療效果2.1.血糖監(jiān)控18個月內(nèi)，患者血糖控制在140mg/dl(7.8mmol/l)以上，判定為發(fā)生高血糖，患者血糖低于50mg/dL(2.8mmol/l)，判定為發(fā)生低血糖無糖。監(jiān)控數(shù)據(jù)結(jié)果見表1。
表1對患者血糖控制的監(jiān)控數(shù)據(jù)

2.2糖尿病并發(fā)癥的篩查對受試者的糖尿病腎病的監(jiān)測，糖尿病腎病正常情況下24小時尿樣蛋白檢測結(jié)構(gòu)小于30mg/24hr，微量蛋白尿尿樣蛋白檢測結(jié)果介于30-299mg/24hr是處于糖尿病腎病的臨界狀態(tài)，臨床蛋白尿尿樣蛋白檢測結(jié)果大于300mg/24hr，即可確診為糖尿病腎病。監(jiān)控數(shù)據(jù)見表2。
表2對患者糖尿病腎病并發(fā)癥的監(jiān)控數(shù)據(jù)

3結(jié)論與對比例7相比，從用藥劑量上看本發(fā)明的藥物組合物中格列苯脲劑量也低于對照組，而且發(fā)明的藥物組合物對于患者血糖的控制優(yōu)于對比例7；發(fā)明的藥物組合物控制了高血糖和糖尿病病腎病發(fā)生，并且大大降低了低血糖的發(fā)生機率。
實驗例21.一般資料38例均系住院病人，其中男21例，年齡26-78歲，平均50.1歲；女17例，年齡38-76歲，平均59歲；病程10天-20年，平均3.8年。入院時空腹血糖8-12mmol/L 9例，12-16mmol/L 23例，16-22mmol/L 6例；并發(fā)高血壓7例，并發(fā)冠心病5例，中風(fēng)3例，并發(fā)視力障礙6例，外科手術(shù)治療后6例。均符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有間歇性跛行，休息痛，肢端潰瘍，足背動脈減弱或消失。
2.治療方法口服本發(fā)明藥物組合物膠囊劑(實施例1)每日2-3次，每次1-2粒(其中格列苯脲劑量為1.6-4.8mg，實施例1中每粒膠囊含量為0.8mg)，餐前半小時服用。服用10-14日后，根據(jù)餐后2小時血糖的情況調(diào)整服藥劑量如療效滿意，可逐漸減量為每日2次，每次1粒的維持劑量；如需加量，最大劑量為每次2粒，每日3次。
3.療效標(biāo)準(zhǔn)3.1顯效肢端壞死組織血供恢復(fù)，潰瘍愈合、疼痛消失，空腹血糖≤5.5mmol/L，或血糖比治療前下降50％以上。
3.2有效肢端壞疽疼痛消失或明顯減輕，潰瘍縮小，空腹血糖≤7mmol/L，或血糖值比治療前下降30％以上。
3.3無效凡達不到以上標(biāo)準(zhǔn)者為無效。
4.治療結(jié)果顯效33例(86.9％)，有效4例(10.5％)，無效1例(2.6％)，總有效率97.4％。
5.典型病例于某，女，70歲，2001年4月入院。多飲、多食、多尿20余年，左腳小趾發(fā)黑疼痛半個月?，F(xiàn)雙目視力模糊，左小趾發(fā)黑疼痛發(fā)涼，夜間尤甚，足背紅腫，足背動脈搏動減弱，舌尖紅、苔黃干，脈細弦?？崭寡?5mmol/L，尿糖(++)，診斷為糖尿病足壞疽，給每日3次，每次2粒(實施例1)，餐前半小時服用，服用10日一療程，6個療程后癥狀消失，潰瘍愈合，血糖6.8mmol/L。
6.結(jié)論糖尿病足是常見糖尿病并發(fā)癥之一，屬中醫(yī)“脫疽”范疇，病機為陰虛內(nèi)熱，血淤脈阻。本發(fā)明得藥物組合物由格列苯脲、葛根素、天花粉、?；撬岬冉M成，具有養(yǎng)陰清熱和活血化淤作用。臨床實驗證實，發(fā)明的藥物組合物可使糖尿病足愈合。
實驗例3采用固定漏斗法(奚念朱主編《藥劑學(xué)》第三版248頁-249頁)測定實施例1-7和對比例1-7的灌裝或壓片前粉末或顆粒(中間體)的休止角。裝量差異和片重差異(奚念朱主編《藥劑學(xué)》第三版頁，326頁)，數(shù)據(jù)如表1和2。
表1實施例1-7和對比例1-7半成品的休止角


表2實施例1-7和對比例1-7裝量差異和片重差異

如上表所示實施例1-7和對比例1-7相比實施例中用牛磺酸替換相應(yīng)的對比例的淀粉或糊精成時，其休止角降低到30°以下，這有利于制劑的膠囊裝量的穩(wěn)定和減少片重差異。
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物由格列苯脲、葛根素、天花粉和牛磺酸組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于其中所述的格列苯脲、葛根素、天花粉和?；撬岬闹亓糠轂楦窳斜诫? 0.1-15重量份 葛根素 3-15重量份天花粉 10-1000重量份?；撬? 10-1000重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于其中所述的葛根素、格列苯脲、天花粉和?；撬岬闹亓糠轂楦窳斜诫? 0.1-5重量份 葛根素 5.0-7.2重量份天花粉50-1000重量份 ?；撬? 50-1000重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于其中所述的葛根素、格列苯脲、天花粉和?；撬岬闹亓糠轂楦窳斜诫? 0.5-2.5重量份葛根素 5.0-7.2重量份天花粉 50-1000重量份牛磺酸 50-1000重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于加入藥學(xué)上可接受的輔料制成藥劑學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、滴丸劑、注射劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑和口服乳劑。
6.權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物在治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療糖尿病的藥物組合物及其制備方法和用途，具體地說，本發(fā)明的藥物組合物由格列苯脲、葛根素、天花粉和?；撬峤M成。本發(fā)明的藥物組合物顯著降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率，對糖尿病具有良好療效，降低了糖尿病腎病的發(fā)生幾率，發(fā)明的牛磺酸降低藥物組合物粉體的休止角，使之小于30°，改善了粉體流動性。
文檔編號A61K9/08GK1857368SQ200610072998
公開日2006年11月8日 申請日期2006年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月10日
發(fā)明者張玉梅 申請人:諾氏制藥(吉林)有限公司