專利名稱：一種含?；撬岬乃幬锝M合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療糖尿病的含?；撬岬乃幬锝M合物。
背景技術(shù)：
?；撬崞毡榇嬖谟谌梭w中大部分器官及組織中，它維持人體各器官組織的平衡和運作，能夠提高人體免疫力、消除疲勞，是人體必需的氨基酸之一。
磺酰脲類藥物有格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲和格列苯脲。它們降糖機理包括刺激胰島β細胞及時分泌胰島素，即通過刺激胰島素的分泌，而不是增加β細胞胰島素的合成；所以，磺酰脲類降糖藥物一般應(yīng)在餐前服用；該類藥物的磺酰脲基團是藥物發(fā)揮作用的藥效團。以下是磺酰脲類藥物的結(jié)構(gòu)格列奇特隨著防治糖尿病診療水平的提高，糖尿病患者壽命增加，病程延長，心、腦、腎、血管病變及神經(jīng)病變等糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)已成為不可忽視的問題，這些并發(fā)癥已經(jīng)占糖尿病死亡原因70％以上，因此，對糖尿病慢性并發(fā)癥的臨床和實驗研究正逐步成為一種必要。
近來的研究表明，非酶糖基化與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系近年來的研究日益深入，醫(yī)生逐步認識到了糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，與蛋白質(zhì)在高糖環(huán)境下發(fā)生非酶促蛋白糖化密切關(guān)。具體病程發(fā)展是當糖尿病患者體內(nèi)的大量葡萄糖分子先與蛋白質(zhì)上的E-氨基形成可逆性的醛亞胺，后形成幾乎為不可逆性的酮胺(果糖胺)，若為半衰期長的蛋白質(zhì)，則繼續(xù)經(jīng)脫氫、脫水和分子重排等反應(yīng)形成復(fù)雜和不可逆的晚期糖基化終產(chǎn)物(advancedglycation end-products，AGEs)。實驗研究表明AGEs可嚴重破壞組織蛋白和血清蛋白的正常結(jié)構(gòu)與功能。晚期糖基化終產(chǎn)物是是脂褐素的基本成分。而脂褐素被溶酶體吞噬后，在細胞內(nèi)堆積，干擾細胞正常代謝，影響細胞功能并產(chǎn)生細胞毒性作用，加速老化進程。這些糖基化產(chǎn)物，通過與特殊的AGEs受體作用或直接作用，進而引發(fā)多種病理反應(yīng)。非酶糖基化反應(yīng)形成的AGEs性質(zhì)非常穩(wěn)定，到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)能夠使AGEs逆轉(zhuǎn)的酶系。
由于糖基化產(chǎn)物的形成不需要酶催化，所以其對人體的破壞作用無處不在，這也可以解釋糖尿病的并發(fā)癥幾乎分布人體的包括心臟、大腦、胰腺、肝臟、腎臟、眼睛、神經(jīng)、骨骼、皮膚所有組織和器官的原因。
2型糖尿病人最初用磺酰脲類藥物時能有效地控制血糖，其后療效逐漸降低甚至失效的現(xiàn)象，稱為磺酰脲類藥物繼發(fā)性失效。其主要原因是第一，療程的延長使胰島β細胞對磺酰脲類藥物的敏感性下降，因磺酰脲類藥物的降糖機制是通過對胰島β細胞的直接刺激促使其分泌胰島素。第二，胰島β細胞功能進一步惡化，因磺酰脲類藥物的作用，使胰島β細胞長期超負荷地分泌胰島素，以滿足機體代謝的需要和維持血糖的穩(wěn)定。隨病程延長，β細胞功能進一步衰竭，再給予磺酰脲類藥物刺激β細胞，也不能進一步促進其胰島素的分泌。第三，胰島素抵抗和胰島素不足是2型糖尿病發(fā)病的兩個基本環(huán)節(jié)。胰島素抵抗可隨病程進一步加重?；酋ｋ孱愃幬锸翘悄虿』颊叩淖畛Ｓ玫乃幬镱愋?，如何解決磺酰脲類藥物繼發(fā)性失效也是糖尿病臨床的難點。
高血糖引起的非酶促蛋白糖化并影響蛋白質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)和功能已普遍被人們所認識。有許多研究工作正致力于尋找能夠阻斷非酶糖化的藥物，但目前尚在實驗階段，由于研發(fā)費用的高昂，其制劑的價格也將非常昂貴。利用現(xiàn)有資源，研發(fā)抑制晚期糖基化終產(chǎn)物在體內(nèi)的生成的藥物，成為遏制糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含?；撬岬乃幬锝M合物。
本發(fā)明的目的在于提供一種含?；撬岬乃幬锝M合物的制備方法。
發(fā)明的再一目的是提供一種含?；撬岬乃幬锝M合物的用途。
具體地說，本發(fā)明提供的一種?；撬岬乃幬锝M合物由磺酰脲類藥物與?；撬峤M成。
所述的含?；撬岬乃幬锝M合物中磺酰脲類藥物與?；撬岬闹亓勘葹?∶10-1000，優(yōu)選的重量比為1∶100-500。所述的磺酰脲類藥物選自格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲和格列苯脲。
所述的含牛磺酸的藥物組合物加入藥學上可接受的輔料可以制備成片劑、注射劑、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑或口服乳劑；其中注射劑包括小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑和凍干粉針劑。
所述的藥學上可接受的輔料，其特征在于選自淀粉、糊精、羧甲基淀粉納、羥丙基淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、氧化鎂、微粉硅膠、氧化鋁、氫氧化鋁、硼酸、硬脂酸鎂、水、乙醇、磷脂、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80、蔗糖酯、聚甘油脂肪酸酯、卡波姆、普朗尼克、羥乙基纖維素、甲殼素、甲殼糖、瓊脂、黃原膠、甘氨酸、蘋果酸、抗壞血酸、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、山梨酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、聚乙二醇PEG-200、聚乙二醇PEG-400、聚乙二醇PEG-600、聚乙二醇PEG-1000、聚乙二醇PEG-4000、聚乙二醇PEG-6000中的一種或多種的組合。
發(fā)明所述牛磺酸和磺酰脲類組合對蛋白質(zhì)非酶糖化均未見有關(guān)報道。經(jīng)過臨床實驗后驚喜地發(fā)現(xiàn)含牛磺酸的藥物組合物除有降糖作用外，還對能夠阻斷晚期糖基化終產(chǎn)物的生成，對糖尿病慢性并發(fā)癥有改善和逆轉(zhuǎn)作用；此外，本發(fā)明還對發(fā)生磺酰脲類藥物繼發(fā)性失效的病人有良好的降糖治療作用，能夠逆轉(zhuǎn)和預(yù)防磺酰脲類藥物繼發(fā)性失效。
同時本發(fā)明所述的含?；撬岬乃幬锝M合物對AGEs的生成有較強的抑制作用，說明本發(fā)明藥物組合物對AGEs引起的糖尿病并發(fā)癥有改善作用。在實驗中也觀察到，在同一濃度下含牛磺酸的藥物組合物對AGEs的抑制，以熒光產(chǎn)物的抑制作用較強，這可能是因為AGEs成分復(fù)雜，有的產(chǎn)生熒光反應(yīng)而無棕色現(xiàn)象等，但兩者的總趨勢是一致的。當磺酰脲類藥物與?；撬岬呐鋾r對AGEs的抑制作用較強；而?；撬崤c雙胍類藥物二甲雙胍或糖苷酶抑制類藥物阿卡波糖配伍AGEs的抑制作用很弱，且沒有劑量相關(guān)。
具體實施例方式
下面用實施例進一步描述本發(fā)明，有利于對本發(fā)明及其優(yōu)點、效果更好的了解，但所述實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實施例1處方?；撬? 4000g格列美脲10g糊精1500g變性淀粉1400g制成 10000粒膠囊將格列美脲、?；撬帷⒆冃缘矸酆秃鬯?，混勻，制粒，灌裝，即得。
實施例2處方?；撬? 4000g格列苯脲25g糊精1500g變性淀粉1400g制成 10000粒膠囊將格列苯脲、?；撬岷妥冃缘矸酆秃鬯?，混勻，制粒，灌裝，即得。
實施例3處方?；撬? 4000g格列奇特800g糊精1500g變性淀粉1400g制成 10000片將格列奇特、?；撬帷⒆冃缘矸酆秃鬯?，混勻，制粒，壓片，即得。
實施例4處方?；撬? 4000g格列喹酮300g糊精1500g變性淀粉1400g制成 10000片將格列喹酮、?；撬帷⒆冃缘矸酆秃鬯?，混勻，制粒，壓片，即得。
實施例5處方?；撬? 4000g格列吡嗪50g 糊精1500g變性淀粉1400g制成 10000片將格列吡嗪、?；撬帷⒆冃缘矸酆秃鬯?，混勻，制粒，壓片，即得。
實驗例1實驗?zāi)康耐ㄟ^體外建立蛋白質(zhì)非酶糖化系統(tǒng)和測試，觀察含?；撬岬乃幬锝M合物對蛋白質(zhì)糖化終產(chǎn)物(AGEs)的抑制作用。
1實驗材料1.1試劑牛血清白蛋白，含量為96％-99％，Sigma公司產(chǎn)品(華美生物工程公司進口分裝)。
1.2藥物把?；撬崤c格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲、格列苯脲、二甲雙胍和阿卡波糖各自按照配比進行篩選。
1.3儀器752型紫外分光光度計，上海第三分析儀器廠；RF-5302PC雙波長熒光光度計，日本島津公司；DNP-9272型電熱恒溫培養(yǎng)箱，上海精密實驗設(shè)備有限公司。
2方法和結(jié)果2.1配制各含?；撬岷；撬岬乃幬锝M合物終濃度為0.5，0.1mg/mL，分別加入葡萄糖(Glu)終濃度為200mmol/L、牛血清白蛋白終濃度為40g/L糖化系統(tǒng)，200U/mL青、鏈霉素雙抗液抗菌。同時另設(shè)其他對照(1)不加藥物完整的非酶糖化系統(tǒng)；(2)不加藥物不含葡萄糖的系統(tǒng)；(3)加有藥物不含白蛋白的系統(tǒng)；(4)加有藥物不含葡萄糖的系統(tǒng)。37℃溫孵8周后，分別于400nm處測定AGEs棕色變的紫外吸光度值(A)和采用熒光光度計(激發(fā)波長370nm，發(fā)射波長440nm，縫1.5nm)測定AGEs的熒光度值(F)，并按下式計算抑制率(IR)，結(jié)果見表1。
棕色產(chǎn)物抑制握率IR(％)＝[A藥物-A對照3-A對照4[/[A對照1-A對照2]×100％熒光產(chǎn)物抑制率IR(％)＝[F藥物-F對照3-F對照4]/[F對照1-F對照2]×100％表1 AGEs對含牛磺酸的藥物組合物的活性篩選結(jié)果


3結(jié)論本發(fā)明含?；撬岬乃幬锝M合物對AGEs的生成有較強的抑制作用，說明藥物組合物對AGEs引起的糖尿病并發(fā)癥有改善作用。發(fā)明人實驗中也觀察到，在同一濃度下含?；撬岬乃幬锝M合物對AGEs的抑制，以熒光產(chǎn)物的抑制作用較強，這可能是因為AGEs成分復(fù)雜，有的產(chǎn)生熒光反應(yīng)而無棕色現(xiàn)象等，但兩者的總趨勢是一致的。當磺酰脲類藥物與牛磺酸的配時對AGEs的抑制作用較強；而?；撬崤c雙胍類藥物二甲雙胍或糖苷酶抑制類藥物阿卡波糖配伍AGEs的抑制作用很弱，且沒有劑量相關(guān)。
實驗例2實驗?zāi)康陌l(fā)明的含?；撬岬乃幬锝M合物膠囊劑與格列苯脲片對糖尿病治療的療效對比。
1一般資料1.1病例資料本次76例首次確診的糖尿病患者中，男36例，女30例，年齡48-71歲，平均51±13歲。糖尿病患者分為治療組、對照組。治療組男18例，女15例，共33例；對照組男18例，女15例，共33例。患者均未發(fā)生糖尿病眼病、糖尿病腎病、肝病、心腦血管病和周圍神經(jīng)病變等方面并發(fā)癥，不需要住院治療。
1.2診斷標準按照世界衛(wèi)生組織的標準，空腹血糖等于或高于7.8mmol/l。
1.3治療方法1.3.1治療組發(fā)明的含?；撬岬乃幬锝M合物的制劑(實施例2)口服。每日2-3次，每次1-2粒，餐前半小時服用。服用10-14日后，可逐漸減量為每日2次，每次1粒的維持劑量；如需加量，最大劑量為每次2粒，每日3次。連續(xù)用藥并病例隨訪18個月，每月定期檢查1次餐前血糖水平，治療組共進行33×18＝594人次檢測；0、12、15、18月各進行1次糖尿病腎病的篩查。
1.3.2對照組格列苯脲片口服，每日2-3次，每次1-2粒，餐前半小時服用。服用10-14日后，根據(jù)餐后2小時血糖的情況調(diào)整服藥劑量如療效滿意，可逐漸減量為每日2次，每次1粒的維持劑量；如需加量，最大劑量為每次2粒，每日3次。連續(xù)用藥并病例隨訪18個月，每月定期檢查1次餐前血糖水平，對照組共進行33×18＝594人次檢測；0、12、15、18月各進行1次糖尿病腎病的篩查。
2治療效果2.1.血糖監(jiān)控18個月內(nèi)，患者血糖控制在7.8mmol/1以上，判定為發(fā)生高血糖，患者血糖低于2.8mmol/1，判定為發(fā)生低血糖無糖。監(jiān)控數(shù)據(jù)結(jié)果見表2。
表2對患者血糖控制的監(jiān)控數(shù)據(jù)

2.2糖尿病并發(fā)癥的篩查對受試者的糖尿病腎病的監(jiān)測，糖尿病腎病正常情況下24小時尿樣蛋白檢測結(jié)構(gòu)小于30mg/24hr，微量蛋白尿尿樣蛋白檢測結(jié)果介于30-299mg/24hr是處于糖尿病腎病的臨界狀態(tài)，臨床蛋白尿尿樣蛋白檢測結(jié)果大于300mg/24hr，即可確診為糖尿病腎病。監(jiān)控數(shù)據(jù)見表3。
表3對患者糖尿病腎病并發(fā)癥的監(jiān)控數(shù)據(jù)

3結(jié)論與格列苯脲片相比，從用藥劑量上看本發(fā)明的含?；撬岬乃幬锝M合物中格列苯脲劑量也低于對照組，而且發(fā)明的含?；撬岬乃幬锝M合物對于患者血糖的控制優(yōu)于格列苯脲片；發(fā)明的含?；撬岬乃幬锝M合物控制了高血糖和糖尿病病腎病發(fā)生，并且大大降低了低血糖的發(fā)生機率。
從臨床效果來看，發(fā)明的含?；撬岬乃幬锝M合物應(yīng)證了實驗例1的篩選結(jié)果，該發(fā)明能夠減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。
實驗例3臨床觀察目的含牛磺酸的藥物組合物治療磺酰脲類降糖藥繼發(fā)性失效的臨床療效。
2型糖尿病患者早期通過控制飲食、適當運動及口服磺酰脲類藥物多數(shù)可將血糖控制在正常范圍，但隨著用藥時間的延長，多會出現(xiàn)磺酰脲類降糖藥繼發(fā)性失效。
1資料和方法1.1一般資料50例患者均符合WHO于1999年頒布的糖尿病診斷標準，其中男30例，女20例；年齡32-70歲，平均51歲；病程3-18年，平均10.5年。在飲食控制和適當運動的基礎(chǔ)上，格列美脲均用至最大量，服用療程均在9個月以上，但療效不佳，空腹血糖(FBG)在10.3-15.5mmol/L，餐后2小時血糖(2hBG)在11.1-25.6mmol/L，HbAlc＞10％。以上病例物已經(jīng)確認為磺酰脲類降糖藥繼發(fā)性失效病例。
1.2治療方法停止服用原磺酰脲類降糖藥物，改為服用發(fā)明的含?；撬岬乃幬锝M合物(實施例1)，每天3次，每日1-2粒膠囊，餐前服用，整個療程為3周。
1.3療效評定標準見表4。
表4糖尿病控制標準(mmol/L)

2治療結(jié)果50例病例中，空腹血糖控制滿意者30例，占60％；良好者13例，占26％；尚可者6例，占12％；較差者1例，占2％；總有效率達98％。餐后2小時血糖控制滿意者28例，占56％；良好者15例，占30％；尚可者4例，占8％；較差者3例，占6％；總有效率達94％。
3討論通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，患者服用格列美脲已經(jīng)不能有效控制血糖的情況下，改用含?；撬岬乃幬锝M合物治療繼2型糖尿病，可將患者的空腹血糖和餐后2小時血糖均降至理想水平。
權(quán)利要求
1.一種含牛磺酸的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物由磺酰脲類藥物與?；撬峤M成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含?；撬岬乃幬锝M合物，其特征在于其中所述的磺酰脲類藥物與?；撬岬闹亓勘葹?∶10-1000。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含?；撬岬乃幬锝M合物，其特征在于其中所述的磺酰脲類藥物與?；撬岬闹亓勘葹?∶100-500。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一所述的含?；撬岬乃幬锝M合物，其特征在于其中所述的磺酰脲類藥物選自格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲和格列苯脲。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一所述的含?；撬岬乃幬锝M合物，其特征在于所述的藥物組合物加入藥學上可接受的輔料可以制備成片劑、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑和凍干粉針劑。
6.權(quán)利要求1-3之任一所述含?；撬岬乃幬锝M合物在制備治療糖尿病并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1-3之任一所述含?；撬岬乃幬锝M合物在治療磺酰脲類藥物繼發(fā)性失效藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含?；撬岬乃幬锝M合物及其制備方法和用途。本發(fā)明的藥物組合物由?；撬岷突酋ｋ孱愃幬锝M成，它可以用于治療糖尿病的藥物的應(yīng)用，尤其是糖尿病并發(fā)癥以及磺酰脲類藥物繼發(fā)性失效的方面的應(yīng)用，具有良好的療效。
文檔編號A61K9/48GK1833640SQ200610072999
公開日2006年9月20日 申請日期2006年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月10日
發(fā)明者張玉梅 申請人:諾氏制藥(吉林)有限公司