專利名稱：幾丁糖酯在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及幾丁糖酯在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
幾丁糖酯是一種新型的殼聚糖衍生物，化學(xué)名稱為3-O-取代-6-O-取代-β-1，4-D-2-氨基-2-脫氧-葡聚糖，是以海洋動物蟹類外殼中所含的甲殼質(zhì)為基礎(chǔ)原料經(jīng)提取、降解和化學(xué)改性使其成為一種多糖類化合物。申請?zhí)枮閆L00129362.1的專利文獻(xiàn)公開了一種幾丁糖酯及其制備方法與應(yīng)用，其中公開了幾丁糖酯的制備方法以及在防治心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用，具體為具有抗動脈粥樣硬化作用。文獻(xiàn)[丁華，等。幾丁糖酯抗動脈粥樣硬化作用研究。中國海洋藥物雜志，2001，79(1)12]也報(bào)道了幾丁糖酯可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。幾丁糖酯口服和注射給藥毒性小，均具有很好的安全性。
在資料檢索中未見有幾丁糖酯抗腫瘤作用的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
針對以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明研究人員對幾丁糖酯的新用途進(jìn)行了探索。本發(fā)明研究人員經(jīng)過大量的動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，幾丁糖酯具有很好的抗腫瘤作用。
本發(fā)明的目的是公開幾丁糖酯的一種新用途，即幾丁糖酯在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的幾丁糖酯是通過申請?zhí)枮閆L00129362.1的專利文獻(xiàn)中的方法制備的，具體為將甲殼胺懸浮于95％異丙醇中，加入固體NaOH進(jìn)行反應(yīng)，一定時(shí)間后，分批加入氯烷酸的異丙醇溶液，在50℃-60℃下反應(yīng)1-2小時(shí)，抽濾出反應(yīng)產(chǎn)物后，用80％異丙醇洗滌，用無水乙醇脫水，在45℃下減壓干燥，得到中間體。將濃硫酸加入反應(yīng)釜中，在0℃下緩慢加入氯磺酸，制備硫酸化試劑。在攪拌下將中間體分批加入硫酸化試劑中，控制加料時(shí)間在60分鐘內(nèi)，在0℃-5℃反應(yīng)60-90分鐘。攪拌下將反應(yīng)產(chǎn)物放入95％乙醇中，用95％乙醇洗滌至pH值為4左右，用水將產(chǎn)物溶解并過濾，用NaOH調(diào)節(jié)pH值到8.0-10.0，將上述液體用截留分子量為1000的超濾膜超濾，除去鹽和小分子。將超濾后液用四倍體積的95％乙醇沉淀，再用無水乙醇反復(fù)，用丙酮脫水，在50℃下進(jìn)行減壓真空干燥即得幾丁糖酯。
將上述的幾丁糖酯制備成藥物制劑，包括口服制劑和注射制劑。其中口服制劑可以是片劑、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑或口服乳劑。其中注射劑可以是小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑和凍干粉針劑。
上述的藥物制劑中，還可以含有藥學(xué)上可接受的附加劑。
上述的各種劑型中可以根據(jù)需要，加入藥學(xué)上可接受的附加劑，例如抗氧劑、增溶劑，等滲調(diào)節(jié)劑、賦形劑等。
上述的各種劑型中可以根據(jù)需要，可以加入抗氧劑，例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等。
用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，常用于靜脈注射劑和大輸液，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖酐等，優(yōu)選為氯化鈉和/或葡萄糖。粉針中可以加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等。
在片劑中可以根據(jù)需要加入填充劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑可以是淀粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉等。潤濕劑可以是水和/或乙醇。粘合劑可以是聚維酮、淀粉漿、纖維素等。崩解劑可以是交聯(lián)聚維酮、CC-Na、淀粉或CMC-Na等。潤滑劑可以是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂鈣、硬脂酸鎂等。
在顆粒劑中可以根據(jù)需要加入填充劑、潤濕劑、粘合劑等。
溶液型液體劑中可以加入防腐劑、矯味劑。
糖漿劑中還應(yīng)加入濃蔗糖水溶液。
混懸劑中可以根據(jù)需要加入助懸劑、潤濕劑、絮凝劑等。助懸劑可以是阿拉伯膠、海藻酸鈉、瓊脂、聚維酮、纖維素類、卡波普、丙烯酸鈉。
口服乳劑中可以加入乳化劑、防腐劑、矯味劑等。
上述的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。
口服制劑的一次服用劑量為1.5-3g；注射制劑一次使用劑量為0.1-1.0g。
本發(fā)明研究人員將上述幾丁糖酯制劑進(jìn)行了以下的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。
1、對小鼠S180肉瘤的影響取健康、腫瘤生長旺盛的肉瘤S180荷瘤小鼠，處死后取出瘤塊，在勻漿器中加入生理鹽水，制成腫瘤勻漿液，再以生理鹽水1∶3稀釋，然后取0.2ml注入小鼠左腋下皮下，24小時(shí)稱重，取實(shí)驗(yàn)藥物，注射給藥劑量為100mg/kg，每日小鼠腹腔注射給藥一次，對照組注射給予等體積的生理鹽水，連續(xù)給藥10天。停藥次日處死小鼠，稱體重并小心剝離皮下瘤塊，于電子天平稱取瘤重。結(jié)果見表1。
表1對小鼠肉瘤S180的生長抑制作用

注與正常對照組比較**P＜0.01。
2、對移植性肝癌H22的抑瘤作用無菌抽取接種后第7天的H22荷瘤雄性小鼠腹水，加4倍量生理鹽水混勻，接種于小鼠右前肢腋窩處皮下，每只接種0.2ml，接種后24小時(shí)隨機(jī)分組。腹腔注射給藥，給藥劑量同上，每日給藥1次，連續(xù)給藥10天，于末次給藥后24小時(shí)脫頸處死小鼠，剝?nèi)∧[瘤稱重，按照公式(對照組平均瘤重-給藥組平均瘤重)×100％/對照組瘤重，求出抑瘤率。結(jié)果見表2。
表2對移植性肝癌H22的抑瘤作用

注與正常對照組比較**P＜0.01。
由上述藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，含幾丁糖酯藥物制劑具有很好的抗腫瘤作用。
權(quán)利要求
1.幾丁糖酯在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
2.含幾丁糖酯藥物制劑在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了幾丁糖酯及其藥物制劑在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P35/00GK101053575SQ200610073000
公開日2007年10月17日 申請日期2006年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月10日
發(fā)明者魏海關(guān) 申請人:北京天新園醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司