專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含有克霉唑的陰道片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)了一種無(wú)局部刺激作用，具有良好融變時(shí)限的克霉唑陰道片，用于治療真菌通常是念珠菌或霉菌引起的陰道炎和由酵母菌引起的膿性白帶。
背景技術(shù)：
克霉唑是最早用于臨床的廣譜抗真菌藥，抗菌作用和抗菌作用原理是選擇性抑制真菌的細(xì)胞色素P450依賴(lài)性的14-a脫甲基酶，使14-a甲基固醇蓄積，細(xì)胞麥角固醇不能合成，細(xì)胞膜通透性改變，引起細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)丟失，導(dǎo)致真菌死亡。克霉唑應(yīng)用于完整皮膚吸收低于0.5％，陰道吸收為3％-10％，藥物應(yīng)用后陰道內(nèi)抗菌濃度可持續(xù)3天。目前僅局部用于治療淺表真菌病和皮膚粘膜的念珠菌感染，如體蘚、手足蘚、耳道及陰道霉菌病。陰道用的局部抗菌藥物的制劑現(xiàn)在常有乳膏、凝膠、栓劑、洗劑、陰道泡騰片和陰道片等。
美國(guó)專(zhuān)利US4,775,678公開(kāi)了制備克霉唑水包油型乳膏的處方，其中包含0.1～100mg克霉唑、100-300mg凡士林，50-120mg十六醇、50-200mg聚乙二醇、15-30mg司盤(pán)20和其它藥學(xué)上可以接受的溶劑。但當(dāng)克霉唑作為陰道炎婦科疾病治療，屬于腔道給藥，制備成乳膏屬于多劑量，重復(fù)給藥是非常不方便的并且會(huì)引起交叉感染。且每次給藥后由于重力的作用，軟膏和乳膏較容易從陰道中泄露出來(lái)，病人順應(yīng)性不好。乳膏不利于存儲(chǔ)，溫度過(guò)高和過(guò)低均容易變質(zhì)。
栓劑塞入腔道后，首先要使藥物從熔化的基質(zhì)中釋放出來(lái)，并溶解于分泌液，才能被粘膜吸收而產(chǎn)生療效。因此栓劑需要有一定硬度和韌性，以便塞入腔道，進(jìn)入腔道后應(yīng)在一定時(shí)間內(nèi)液化，這也會(huì)因重力的作用，而從腔道能泄露出來(lái)，使得病人只能在晚上睡覺(jué)之前給藥治療，這樣的治療方式對(duì)病人是很不方便的。由于栓劑本身的熔化性，當(dāng)室溫的變化時(shí)栓劑有可能會(huì)被破壞，造成運(yùn)輸?shù)睦щy，尤其是在常年氣溫較高的南方地區(qū)，栓劑的質(zhì)量難以保證。
陰道泡騰片在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)濕度要求高，壓片過(guò)程中容易粘沖，不利于儲(chǔ)存，尤其是在濕度較高的南方地區(qū)。
陰道片對(duì)濕度要求不高，能用普通的片劑生產(chǎn)線(xiàn)就可以實(shí)現(xiàn)大工業(yè)生產(chǎn)，對(duì)儲(chǔ)存的濕度和溫度要求不苛刻，且屬于單劑量給藥，能防止多劑量給藥帶來(lái)的交叉感染。但陰道片由于要吸水融變，而陰道中的分泌液較少，故陰道片為了減少的陰道粘膜的刺激要求，必須提高融變時(shí)限。因此開(kāi)發(fā)一種刺激性小，具有良好融變時(shí)限，方便臨床使用的克霉唑陰道片是必要的。申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)大量的研究試驗(yàn)，出乎意料的加入適量的乳酸或其可藥用鹽就能夠能使克霉唑陰道片刺激性明顯減少，同時(shí)具有良好的融變時(shí)限特征，顯著提高殺菌力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種無(wú)局部刺激作用，具有良好融變時(shí)限的克霉唑陰道片，用于治療真菌通常是念珠菌或霉菌引起的陰道炎和由酵母菌引起的膿性白帶。
本發(fā)明中提供一種含有克霉唑的陰道片，含有治療有效量的克霉唑，無(wú)局部刺激作用，具有良好的融變時(shí)限。
本發(fā)明中提供一種含有克霉唑的陰道片，其融變時(shí)限按照中國(guó)藥典2000年版附錄XXIIB融變時(shí)限檢查法檢查，低于15分鐘。
本發(fā)明中提供一種含有克霉唑的陰道片，其pH值按照中國(guó)藥典2000年版附錄VIH檢查，為3.8～4.5。
本發(fā)明中提供一種含有克霉唑的陰道片，含有重量百分比0.5％-15％，優(yōu)選2％-10％的乳酸。
本發(fā)明中提供一種含有克霉唑的陰道片，含有重量百分比0.5％-15％，優(yōu)選2％-10％的乳酸鈣。
作為適合本發(fā)明組合物進(jìn)一步含有填充劑或稀釋劑，可選自乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素、和磷酸氫鈣中的一種或幾種，用量為10％～90％重量份，優(yōu)選20％～80％；作為適合本發(fā)明組合物進(jìn)一步含有崩解劑，可選自低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和交聯(lián)羧甲淀粉鈉中的一種或幾種，用量為1％～10％重量份，優(yōu)選3％～8％。
作為適合本發(fā)明組合物進(jìn)一步制備成制劑的粘合劑或潤(rùn)濕劑，可以特別提及的有淀粉，例如馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉；聚維酮，例如聚維酮K30；纖維素，例如羥丙纖維素，羥乙纖維素和羥丙甲纖維素，特別是羥丙基含量為5至16％重量且分子量為80000至1150000的羥丙基纖維素。水、各種不同比例的醇水混合物。優(yōu)選水及各種不同比例的醇水混合物作為潤(rùn)濕劑。
作為適合本發(fā)明組合物進(jìn)一步制備成制劑的潤(rùn)滑劑，可以特別提及的有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁；具有分子量為4000至8000的聚乙二醇(PEG)；菜籽油、棕櫚油酰硬脂酸甘油酯、氫化植物油、氧化鎂、礦物油、泊洛沙姆、月桂醇硫酸鎂。最優(yōu)選的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁，用量0.1％～2.0％重量份，優(yōu)選0.5％～1％。
本發(fā)明提供了一種制備克霉唑陰道片的適合大生產(chǎn)化的制備方法，即將主藥與填充劑、崩解劑、助溶劑等混合后，通過(guò)普通濕法制粒工藝或一步造粒工藝制粒，干燥。干燥顆粒加入助流劑，潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片即可。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，但并不局限于下述的實(shí)施例。其中“％”是指“重量％”。
實(shí)施例1

制備工藝1、克霉唑主藥粉碎過(guò)100目篩，除乳酸外，其余輔料過(guò)80目篩2、將克霉唑、乳糖、微晶纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮xl-10、乳酸鈣，在快速攪拌制粒機(jī)中混合均勻，得混合物I；3、乳酸加入配制好的2％的HPMC E5-LV水溶液中，攪勻，作為粘合劑。
4、粘合劑加入混合物I中制軟材，過(guò)18目篩制粒，濕顆粒在60℃烘箱中干燥，用20目篩整粒；5、干顆粒加入硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻；用《24.6mm×10.1mm×6mm》異型淺凹沖壓片；
實(shí)施例2

制備工藝1、霉唑主藥粉碎過(guò)100目篩，其余輔料過(guò)80目篩；2、克霉唑、乳糖、微晶纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮xl-10、枸櫞酸、枸櫞酸鈉，在快速攪拌制粒機(jī)中混合均勻，得混合物I；3、配制的2％的HPMC E5-LV水溶液，作為粘合劑；4、將粘合劑加入混合物I中制軟材，過(guò)18目篩制粒，濕顆粒在60℃烘箱中干燥，用20目篩整粒；5、干顆粒加入硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻；用《24.6mm×10.1mm×6mm》異型淺凹沖壓片。
實(shí)施例3


制備工藝1、霉唑主藥粉碎過(guò)100目篩，其余輔料過(guò)80目篩；2、克霉唑、乳糖、微晶纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮xl-10、醋酸鈉，在快速攪拌制粒機(jī)中混合均勻，得混合物I；3、將醋酸加入配制好的2％的HPMC E5-LV水溶液中，攪勻溶解，作為粘合劑；4、將粘合劑加入混合物I中制軟材，過(guò)18目篩制粒，濕顆粒在60℃烘箱中干燥，用20目篩整粒；5、顆粒加入硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻；用《24.6mm×10.1mm×6mm》異型淺凹沖壓片。
實(shí)施例4

制備工藝1、主藥粉碎過(guò)100目篩，除乳酸外，其余輔料過(guò)80目篩2、將克霉唑、乳糖、微晶纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮xl-10、乳酸鈣，在快速攪拌制粒機(jī)中混合均勻，得混合物I；3、將乳酸加入配制好的2％的HPMC E5-LV水溶液中，攪勻，作為粘合劑。
4、將粘合劑加入混合物I中制軟材，過(guò)18目篩制粒，濕顆粒在60℃烘箱中干燥，用20目篩整粒；5、干顆粒加入硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻；用《24.6mm×10.1mm×6mm》異型淺凹沖壓片；
實(shí)施例5

制備工藝1、克霉唑主藥粉碎過(guò)100目篩，除乳酸外，其余輔料過(guò)80目篩。
2、將克霉唑、乳糖、微晶纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮xl-10、乳酸鈣，在快速攪拌制粒機(jī)中混合均勻，得混合物I；3、將乳酸加入配制好的2％的HPMC E5-LV水溶液中，攪勻，作為粘合劑。
4、將粘合劑加入混合物I中制軟材，過(guò)18目篩制粒，濕顆粒在60℃烘箱中干燥，用20目篩整粒；5、干顆粒加入硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻；用《24.6mm×10.1mm×6mm》異型淺凹沖壓片；pH值測(cè)定按中國(guó)藥典2000年版附錄VIH進(jìn)行，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1各實(shí)施例的pH值

從表1可以看出處方中加入乳酸及乳酸鈣后克霉唑陰道片的pH范圍較穩(wěn)定。
融變時(shí)限測(cè)定按中國(guó)藥典2000年版附錄XXIIB融變時(shí)限檢查法進(jìn)行，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2各實(shí)施例的融變時(shí)限

從表1可以看出處方中加入乳酸及乳酸鈣后明顯提高克霉唑陰道片的融變時(shí)限。
粘膜刺激試驗(yàn)依照《新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行的粘膜刺激試驗(yàn)，雌性健康家兔12只，隨機(jī)分為3組。第一組為空白對(duì)照組，第二組為基質(zhì)對(duì)照組，第三組為克霉唑陰道片組，連續(xù)用藥7天。每日給藥前、后動(dòng)物的一般體征，包括食量、水量、毛色、步態(tài)、精神狀況、有無(wú)異常分泌物等，各組動(dòng)物均未見(jiàn)明顯異?，F(xiàn)象。試驗(yàn)期間及末次給藥后24小時(shí)取出的陰道組織，肉眼觀察粘膜均光滑，無(wú)充血、水腫、出血、潰瘍或糜爛等反應(yīng)，并作病理學(xué)檢查。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3各實(shí)施例的粘膜刺激性結(jié)果

注++刺激性強(qiáng)，+刺激性一般，-無(wú)刺激性上述結(jié)果表明加入乳酸后，克霉唑陰道片刺激性大大降低，多次給藥后，病理學(xué)檢查表明陰道粘膜組織無(wú)糜爛及潰瘍形成，表面無(wú)炎性滲出物。固有膜層無(wú)充血及炎性滲出，未見(jiàn)炎性改變，其深部肌肉組織未見(jiàn)異常。
抗菌效果比較試驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)前取動(dòng)物做培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)全部為陰性，說(shuō)明陰道內(nèi)沒(méi)有感染白色念珠菌，然后誘導(dǎo)動(dòng)物感染白色念珠菌后做瓊脂培養(yǎng)，使感染數(shù)為5.0×105，感染后的真菌數(shù)為4.88到4.96log10c.fu/ml。給藥7天后，再測(cè)定真菌數(shù)，比較各個(gè)實(shí)施例的抗菌效果。
表4各實(shí)施例的抗菌結(jié)果

注+++抗菌很強(qiáng)，++抗菌強(qiáng)，+抗菌一般，-無(wú)抗菌效果上述結(jié)果表明處方中加入乳酸后抗菌作用均增強(qiáng)。
加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)根據(jù)上述結(jié)果我們優(yōu)選實(shí)施例1作為最佳處方，制備一批樣品，按中國(guó)藥典2000年版附錄XIXC藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表5和表6。
表5加速試驗(yàn)結(jié)果

表6長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果

加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明按實(shí)施例1制備的克霉唑陰道片穩(wěn)定性良好。
權(quán)利要求
1.一種克霉唑陰道片，其特征在于含有生理有效量的克霉唑，無(wú)局部刺激作用，具有良好的融變時(shí)限。
2.如權(quán)利要求1所述的陰道片，其特征在于所述融變時(shí)限按照XXII B融變時(shí)限檢查法檢查，低于15分鐘。
3.如權(quán)利要求1所述的陰道片，其特征在于其pH值按照中國(guó)藥典2000年版附錄VI H檢查，為3.8～4.5。
4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的陰道片，其特征在于含有重量百分比0.5％-15％，優(yōu)選2％-10％的乳酸。
5.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的陰道片，其特征在于含有重量百分比0.5％-15％，優(yōu)選2％-10％的乳酸鈣。
6.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的陰道片，其特征在于包含作為填充劑的乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素、和磷酸氫鈣中的一種或幾種，用量為10％～90％重量份，優(yōu)選20％～80％；
7.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的陰道片，其特征在于包含作為崩解劑的低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和交聯(lián)羧甲淀粉鈉中的一種或幾種，用量為1％～10％重量份，優(yōu)選3％～8％。
8.如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的陰道片，適用于真菌通常是念珠菌或霉菌引起的陰道炎和由酵母菌引起的膿性白帶的治療，也可用于治療克霉唑敏感菌引起的雙重感染等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種無(wú)局部刺激作用，具有良好融變時(shí)限的克霉唑陰道片，用于治療真菌通常是念珠菌或霉菌引起的陰道炎和由酵母菌引起的膿性白帶。
文檔編號(hào)A61P15/02GK101053565SQ20061007307
公開(kāi)日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2006年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月12日
發(fā)明者莫良侃 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司