專(zhuān)利名稱：一組新化合物及其組合物的制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽，及其制備方法和以該類(lèi)化合物為活性成分的藥物組合物，還涉及該化合物在治療心、腦缺血、心腦動(dòng)脈梗塞、抗血小板聚集、抗老年癡呆，改善腦微循環(huán)及改善記憶力、治療腦外傷等方面的應(yīng)用。
急性缺血性腦卒中是一種發(fā)病率高(119-180/10萬(wàn))，死亡率高(62-118/10萬(wàn))的疾病，幸存者往往留下難以恢復(fù)的后遺癥，既影響病人生活質(zhì)量，又增加患者家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)在人們對(duì)腦卒中發(fā)生后的病理變化過(guò)程的認(rèn)識(shí)雖然取得了很大進(jìn)步，提出了能量代謝、興奮毒、氧化損傷、鈣超載等學(xué)說(shuō)，僅涉及到了復(fù)雜病理變化過(guò)程的一個(gè)方面，以它們?yōu)橹笇?dǎo)開(kāi)發(fā)的化合物，自然難于收到理想的效果。目前t-PA僅美國(guó)批準(zhǔn)用于治療缺血性腦卒中(發(fā)病后3小時(shí)內(nèi)用藥)，雖收到較好效果，但有出血的危險(xiǎn)，且治療后死亡率并未下降。因此研發(fā)治療缺血性腦卒中的新藥一直是醫(yī)藥界的熱點(diǎn)所在。
冠心病是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病，由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及血栓的形成，引起心肌缺血性損傷。因而尋找防止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、阻止血栓形成及擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的新型藥物，一直是心血管藥物研發(fā)的前沿性工作。
本發(fā)明的目的在于提供一種具有明顯的抗血小板凝結(jié)及改善腦微循環(huán)，并對(duì)心、腦缺血，心腦動(dòng)脈梗塞具有藥物活性的新的化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽的合成方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種預(yù)防和治療心、腦血管疾病的藥物組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步是提供上述化合物和組合物在制備預(yù)防和治療心、腦缺血和心、腦動(dòng)脈梗塞及改善腦微循環(huán)等藥物中的應(yīng)用。
為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供的一組化合物，即(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽，它具有如下通式(I)的結(jié)構(gòu) 其中，M可以是一價(jià)金屬離子如K+、Na+、Li+等；也可以是二價(jià)金屬離子如Ca2+、Mg2+、Zn2+等；也可以是Al3+、Fe3+或是有機(jī)堿基如葡甲胺基、嗎啉基、苯甲氨基、苯胺基、二甲胺基、三甲胺基、二乙胺基、三乙胺基或其它生物堿基類(lèi)。
本發(fā)明化合物的制備方法如下1.通式(I)中M為一價(jià)金屬離子的本發(fā)明化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽制備方法將當(dāng)量的(S)-3-正丁基異并呋喃-1-(3H)-酮加入等當(dāng)量的或稍過(guò)量的一價(jià)堿，在-5～110℃的溫度條件下使(S)-3-正丁基異并呋喃-1-(3H)-酮發(fā)生開(kāi)環(huán)解離反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為0.5～8小時(shí)，即可制的通式(I)中M為一價(jià)金屬離子的本發(fā)明化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽。
其中，開(kāi)環(huán)解離反應(yīng)的溶劑介質(zhì)是水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中任一種或任意組合。
所使用的結(jié)晶溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、石油醚或以上結(jié)晶溶劑中的任一種或任意組合一價(jià)堿可以是無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，或有機(jī)醇金屬鹽如甲醇鈉(鉀)、乙醇鈉(鉀)等。
2.通式(I)中M為二價(jià)或三價(jià)金屬離子的本發(fā)明化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽制備方法將通式(I)中M為一價(jià)金屬離子的本發(fā)明化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽(如鉀鹽、鈉鹽)溶于溶劑介質(zhì)中后，加入等量，例如化學(xué)純的二價(jià)或三價(jià)金屬鹽，在室溫條件下使其發(fā)生交換反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為0.5～10小時(shí)，再經(jīng)過(guò)常規(guī)操作處理和結(jié)晶純化，即可得通式(I)中M為二價(jià)或三價(jià)金屬離子的本發(fā)明化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽。
其中，溶劑介質(zhì)可以是是水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中任一種或任意組合。所使用的二價(jià)金屬鹽可以是氯化鎂、氯化鋅、硫酸鎂、硫酸鋅等二價(jià)金屬鹽中的任一種；三價(jià)金屬鹽可以是氯化鋁、氯化鐵、硫酸鋁、硫酸鐵等三價(jià)金屬鹽中的任一種。所使用的結(jié)晶溶劑可以是水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、氯仿、乙醚、二氯甲烷或以上結(jié)晶溶劑中的任一種或任意組合。
3.通式(I)中M為有機(jī)堿基的化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽制備方法(1)將本發(fā)明化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽(如鉀鹽、鈉鹽)溶于溶劑介質(zhì)后，加入無(wú)機(jī)酸調(diào)溶液的PH值至2.0～6.0，在-30～+30℃、優(yōu)選在-20～+20℃的溫度條件下，使(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽與無(wú)機(jī)酸發(fā)生酸化反應(yīng)，生成(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸；(2)向上述溶液中加入有機(jī)提取溶劑，在-20～10℃的條件下，利用上文中所描述的提取分離技術(shù)，提取游離的(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸，得游離的(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸的有機(jī)溶液，將該溶液在-20～10℃的溫度條件下保存，優(yōu)選的溫度條件為-20～0℃之間，備用；(3)在-10～0℃的溫度條件下，向(2)中所得的溶液中加入與(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸等當(dāng)量或稍微過(guò)量的一價(jià)堿溶液，如氫氧化鉀溶液，反應(yīng)生成M為一價(jià)金屬離子的本發(fā)明化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽，如鉀鹽，待其充分反應(yīng)后，采用與制備方法1相同的提純方法，即可得到M為一價(jià)金屬離子本發(fā)明化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽；(4)在-10～0℃的溫度條件下，向步驟(2)中所得含游離(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸的溶液中，加入含有與(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸等當(dāng)量或稍過(guò)量的二價(jià)無(wú)機(jī)堿或二價(jià)金屬鹽溶液；三價(jià)金屬鹽溶液，如氫氧化鋅水溶液，反應(yīng)生成M為二價(jià)或三價(jià)金屬離子的本發(fā)明化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽，如鋅鹽，待其充分反應(yīng)后，采用與制備方法2相同的提純方法，即可制得M為有機(jī)堿基的本發(fā)明化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽；(5)在-10～0℃的溫度條件下，向步驟(2)中所得含游離(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸的溶液中，加入含有與(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸等當(dāng)量或稍過(guò)量的有機(jī)堿，如苯胺，反應(yīng)生成M為有機(jī)堿基的本發(fā)明化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽，如苯胺鹽，待其充分反應(yīng)后，采用與制備方法2相同的提純方法，即可制得M為有機(jī)堿基的本發(fā)明化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸有機(jī)堿鹽。
其中酸化反應(yīng)所使用的酸可以是任意濃度的鹽酸或硫酸；酸化反應(yīng)的溫度控制在-20～+20℃之間；用于提取(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸的有機(jī)溶劑可以是乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、石油醚、正己烷、環(huán)己烷中的任一種或任意組合；一價(jià)堿可以是氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、甲醇鈉(鉀)、乙醇鈉(鉀)中的任一種；二價(jià)無(wú)機(jī)金屬鹽和二價(jià)無(wú)機(jī)堿可以是氯化鎂、碳酸鎂、氯化鈣、碳酸鈣、氯化鋅、碳酸鋅、硫酸鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋅、氫氧化鎂中的任意一種；三價(jià)無(wú)機(jī)金屬鹽可以是氯化鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁中的任意一種；有機(jī)堿可以是葡甲胺基、嗎啉基、苯甲氨基、苯胺基、二甲胺基、三甲胺基、二乙胺基、三乙胺基或其它生物堿基類(lèi)中的任一種；溶解M為一價(jià)金屬離子的本發(fā)明化合物2-(a-羥基戊基)苯甲酸苯鹽所使用的溶劑介質(zhì)可以是水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的任一種或任意組合。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對(duì)心、腦缺血具有很好的預(yù)防和治療作用，并具有抗血小板聚集，治療心、腦動(dòng)脈梗塞，改善心、腦微循環(huán)、改善記憶力、抗老年癡呆等藥理作用。
本發(fā)明的化合物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出優(yōu)異的心臟缺血性損傷的保護(hù)作用、抗血小板聚集作用和減輕腦動(dòng)脈梗塞引起的腦組織損傷作用，而且沒(méi)有興奮和導(dǎo)致出血等副作用。
本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物為活性成分，以及含有一種或多種藥學(xué)上可以接受的載體。
本發(fā)明的化合物和藥物組合物可用于制備預(yù)防和治療心、腦缺血性疾病，心、腦動(dòng)脈阻塞，改善心、腦微循環(huán)障礙等疾病的藥物。
上文所述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，如稀釋劑或賦型劑如淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇等；黏合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯醇吡咯烷酮；濕潤(rùn)劑如甘油；崩解劑如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、碳酸鈣和碳酸氫鈉等；表面活性劑如十六烷醇、SDS等；潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、聚乙二醇；另外還可在組合物中加入其他輔助劑如香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明化合物可以組合物的形式通過(guò)口服、靜脈注射等方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成相應(yīng)的片劑、粒劑、膠囊劑等；用于注射給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液、或粉針劑。優(yōu)選的形式是片、膠囊劑和注射劑。
本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發(fā)明的藥物組合化合物優(yōu)選含有重量比為3∶2的活性成分，最優(yōu)選的重量比為1∶1的活性成分。
本發(fā)明化合物的使用量可根據(jù)用藥途徑、患者年齡、體重、所治療的疾病的類(lèi)型和嚴(yán)重程度等變化，其日劑量可以是10～800毫克，優(yōu)選50～400毫克，可一次或分多次使用。
下面的實(shí)施例可以幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鈉鹽的制備將12.0g(63mmol)(S)-3-正丁基異并呋喃-1-(3H)-酮溶于25ml甲醇中，加入15ml溶有2.5g(63mmol)NaOH的甲醇溶液，不斷攪拌下加熱回流1.5小時(shí)，薄板層析檢測(cè)(展開(kāi)劑石油醚∶丙酮＝10∶1)，碘蒸汽顯色，至反應(yīng)液中沒(méi)有原料。將反應(yīng)液減壓濃縮得黃色粘稠物，加入二氯甲烷約25ml，置2℃環(huán)境中放置結(jié)晶。所得粗品以甲醇-二氯甲烷重結(jié)晶，得白色泡沫狀鈉鹽固體11.9g，此固體物極易吸潮，產(chǎn)率82.0％。
實(shí)施例2(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鈉鹽的制備將1.3g(68mmol)(S)-3-正丁基異并呋喃-1-(3H)-酮加入10ml溶有2.7g(68mmol)NaOH的水溶液，攪拌下加熱回流1.5小時(shí)，薄板層析檢測(cè)(展開(kāi)劑石油醚∶丙酮＝10∶1)，碘蒸汽顯色，至反應(yīng)液中沒(méi)有原料。將反應(yīng)液減壓濃縮得黃色粘稠物，加入二氯甲烷約8ml，置2℃環(huán)境中放置結(jié)晶。所得粗品以甲醇-二氯甲烷重結(jié)晶，得白色泡沫狀鈉鹽固體1.22g，此固體物極易吸潮，產(chǎn)率78.0％。
實(shí)施例3(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鈉鹽的制備將5.6g(23mmol)(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽溶于15ml水中，冷卻至0℃左右。用0.6N鹽酸酸化至PH2.0～3.0，用冷乙醚快速提取(4×25ml)。合并乙醚液，乙醚溶液用冷水(0～5℃)洗滌(2×10ml)，乙醚相用無(wú)水硫酸鈉0～2℃環(huán)境下干燥2小時(shí)，低溫下迅速過(guò)濾。向?yàn)V液中加入溶有1.22g(11.5mmol)粉末狀無(wú)水碳酸鈉的20ml甲醇溶液，攪拌下逐漸升溫至室溫。反應(yīng)液中出現(xiàn)白色固體，靜置過(guò)夜，過(guò)濾得白色粉末狀鈉鹽固體3.0g，產(chǎn)率65.2％。
實(shí)施例4(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鈉鹽的制備將2.8g(12mmol)(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽溶于10ml水中，冷卻至0℃左右。用0.6N鹽酸酸化至PH2.0～3.0，用冷乙醚快速提取(4×20ml)。合并乙醚液，乙醚溶液用冷水(0～5℃)洗滌(2×10ml)，乙醚相用無(wú)水硫酸鈉0～2℃環(huán)境下干燥2小時(shí)，低溫下迅速過(guò)濾。向?yàn)V液中加入溶有0.48g(12mmol)氫氧化鈉的10ml甲醇溶液，攪拌下逐漸升溫至室溫。減壓濃縮后用甲醇-二氯甲烷重結(jié)晶，過(guò)濾得白色泡沫狀鈉鹽固體1.73g，此固體物極易吸潮，產(chǎn)率70.5％。
由實(shí)施例1，2，3，4所得(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鈉鹽為白色粉末狀結(jié)晶。
由于固體物極易吸潮，其熔點(diǎn)難于測(cè)定。D＝+18.3(C＝1.2，甲醇)IR(KBr)3396cm-1(υO(shè)H)，2970cm-1(υCH3)，1558，1395cm-1(υO(shè)-O)1H-NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)7.71(dd，J＝6.8Hz，1.8Hz，1H)，7.16-7.07(m，3H)，4.39(t，1H)，
1.65-1.49(m，2H)，1.40-1.10(m，4H)，0.83(t，3H)元素分析 C12H15O3Na(FW230.23)C(％)H(％)Na(％)理論值62.606.57 9.99測(cè)定值62.576.60 10.00實(shí)施例5(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽的制備將1.63g(8.5mmol)(S)-3-正丁基異并呋喃-1-(3H)-酮加入10ml溶有0.49(8.8mmol)KOH的水溶液，不斷的攪拌下加熱回流1.5小時(shí)，薄層層析檢測(cè)(展開(kāi)劑石油醚∶丙酮＝10∶1)，碘蒸汽顯色，至反應(yīng)液中沒(méi)有原料。將反應(yīng)液減壓濃縮得黃色粘稠物，加入二氯甲烷約8ml，置2℃環(huán)境中放置結(jié)晶。所得粗品以甲醇-二氯甲烷重結(jié)晶，得白色顆粒狀結(jié)晶1.65g，產(chǎn)率78.6％。
實(shí)施例6(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽的制備將17.0g(90mmol)(S)-3-正丁基異并呋喃-1-(3H)-酮溶于30ml甲醇中，加入10ml溶有5.1g(91mol)KOH的甲醇溶液，不斷攪拌下加熱回流1.5小時(shí)，薄層層析檢測(cè)(展開(kāi)劑石油醚∶丙酮＝10∶1)，碘蒸汽顯色，至反應(yīng)液中沒(méi)有原料。將反應(yīng)液減壓濃縮得黃色粘稠物，加入二氯甲烷約35ml，置2℃環(huán)境中放置結(jié)晶。所得粗品以甲醇-二氯甲烷重結(jié)晶，得白色顆粒狀結(jié)晶19.8g，產(chǎn)率89.3％。
實(shí)施例7(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽的制備將3.92g(17.0mmol)(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鈉鹽溶于15ml水中，冷卻至0℃左右。用0.6N鹽酸酸化至PH2.0～3.0，用冷乙醚快速提取(4×25ml)。合并乙醚液，乙醚溶液用冷水(0～5℃)洗滌(2×10ml)，乙醚相用無(wú)水硫酸鈉0～2℃環(huán)境下干燥2小時(shí)，低溫下迅速過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加溶有1.18g(8.5mmol)粉末狀無(wú)水碳酸鉀的25ml甲醇溶液，攪拌下逐漸升溫至室溫。反應(yīng)液中出現(xiàn)白色固體，繼續(xù)靜置過(guò)夜，過(guò)濾得白色固體2.97g，產(chǎn)率71.0％。
實(shí)施例8(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽的制備將4.6g(20mmmol)(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鈉鹽溶于20ml水中，冷卻至0℃左右。用0.6N鹽酸酸化PH2.0～3.0，用冷乙醚快速提取(4×30ml)。合并乙醚液，乙醚溶液用冷水(0～5℃)洗滌(2×10ml)，乙醚相用無(wú)水硫酸鈉0～2℃環(huán)境下干燥2小時(shí)，低溫下迅速過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加溶有1.12g(20mmol)氫氧化鉀的15ml甲醇溶液，攪拌下逐漸升溫至室溫。減壓濃縮后用甲醇-二氯甲烷結(jié)晶，過(guò)濾得白色固體4.0g，產(chǎn)率80.5％。
由實(shí)施例5，6，7，8所得(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽為白色顆粒狀結(jié)晶。
mp152-153℃[α]D＝+16.2(C＝1.1，甲醇)IR(KBr)3197cm-1(νoH)，2935cm-1(νcH3)，1576，1560(νco-o)1H-NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)7.66(dd，J＝6.3Hz，2.7Hz，1H)，7.18-7.04(m，
3H)，4.31(t，1H)，3.41(s，1H)，1.81-1.54(m，2H)，1.40-1.02(m，4H)，0.80(t，3H)元素分析 C12H15O3K(FW246.34)C(％)H(％) K(％)理論值58.516.1415.87測(cè)定值58.306.1815.80實(shí)施例9(S)-2-(α-羥基戊基)苯甲酸鈣鹽的制備將3.2g(17mmol)(S)-3-正丁基異苯并呋喃-1-(3H)-酮溶于25ml甲醇中，加入20ml溶有0.68g(17mmol)NaOH的水溶液，攪拌下加熱回流3小時(shí)，薄板層析檢測(cè)(展開(kāi)劑石油醚∶丙酮＝10∶1)，碘蒸汽顯色，至反應(yīng)液中沒(méi)有原料。將0.94g氯化鈣(8.5mmol)的水溶液滴加入上述反應(yīng)液中，在60℃水浴中反應(yīng)3小時(shí)，用0.6N鹽酸酸化至PH7左右，過(guò)濾。濾液減壓濃縮至15ml，即析出白色固體，靜置1小時(shí)后過(guò)濾，濾餅分別用冷的(0～5℃)甲醇-水(11)混合溶液洗滌至檢測(cè)不到氯離子，烘干，得白色固體重1.18g，產(chǎn)率30.5％。
實(shí)施例10(S)-2-(α-羥基戊基)苯甲酸鈣鹽的制備將4.2g(22mmol)(S)-3-正丁基異并呋喃-1-(3H)-酮溶于20ml甲醇中，加入15ml溶有0.88g(22mmol)NaOH的甲醇溶液，不斷攪拌下加熱回流1.5小時(shí)，薄板層析檢測(cè)(展開(kāi)劑石油醚∶丙酮＝10∶1)，碘蒸汽顯色，至反應(yīng)液中沒(méi)有原料。減壓蒸除溶劑后，將固體物溶于20ml水中，冷卻至0℃左右。用0.6N鹽酸酸化PH2.0～3.0，用冷乙醚快速提取(4×30ml)。合并乙醚液，乙醚溶液用冷水(0～5℃)洗滌(2×10ml)，乙醚相用無(wú)水硫酸鈉0～2℃環(huán)境下干燥2小時(shí)，低溫下迅速過(guò)濾。攪拌下，于0℃向?yàn)V液中緩緩加入混有0.74g(10mmol)氫氧化鈣和10ml水的混合物，攪拌下逐漸升溫至室溫。減壓濃縮后用甲醇-二氯甲烷結(jié)晶，過(guò)濾得白色固體3.3g，產(chǎn)率72.3％。
實(shí)施例11(S)-2-(α-羥基戊基)苯甲酸鈣鹽的制備將1.2g(11mmol)CaCl2溶于25ml水中，加熱至55℃左右。將含有5.1g(22mmol)(S)-2-(α-羥基戊基)苯甲酸鈉鹽的水溶液15ml加入，在55℃左右，不斷攪拌下反應(yīng)2.5小時(shí)，減壓濃縮至約10ml，室溫放置過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅用水洗滌后烘干，得白色固體重3.26g，產(chǎn)率65.2％。
由實(shí)施例9，10，11所得白色固體為產(chǎn)物(S)-2-(α-羥基戊基)苯甲酸鈣鹽。
該化合物在mp255℃以上分解。D＝+21.5(C＝1.2，甲醇)IR(KBr)3322cm-1(υO(shè)H)，2931cm-1(υCH3)，1606，1401cm-1(υO(shè)-O)1H-NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)7.56(d，1H)，7.25-7.05(m，3H)，4.56(t，1H)，1.70-1.50(m，2H)，1.25-1.05(m，4H)，0.80(t，3H)元素分析 C24H30O6Ca(FW454.57)C(％)H(％)K(％)理論值63.416.65 8.82
測(cè)定值63.326.678.80實(shí)施例12(S)-2-(α-羥基戊基)苯甲酸芐胺鹽的制備將3.2g(17mmol)(S)-3-正丁基異并呋喃-1-(3H)-酮溶于20ml甲醇中，加入10ml溶有0.68g(17mmol)NaOH的甲醇溶液，不斷攪拌下加熱回流1.5小時(shí)，薄板層析檢測(cè)(展開(kāi)劑石油醚∶丙酮＝10∶1)，碘蒸汽顯色，至反應(yīng)液中沒(méi)有原料。減壓蒸除溶劑后，將固體物溶于20ml水中，冷卻至0℃左右。用0.6N鹽酸酸化PH2.0～3.0，用冷乙醚快速提取(4×30ml)。合并乙醚液，乙醚溶液用冷水(0～5℃)洗滌(2×10ml)，乙醚相用無(wú)水硫酸鈉0～2℃環(huán)境下干燥2小時(shí)，低溫下迅速過(guò)濾。攪拌下，于0℃向?yàn)V液中緩緩滴加苯甲胺2.3g(21mmol)，攪拌下，逐漸升至室溫，靜置過(guò)夜。減壓濃縮后得黃色粘稠物，用石油醚-乙醚結(jié)晶得白色固體2.6g，用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色結(jié)晶1.88g，產(chǎn)率35.1％。
由實(shí)施例12所得白色結(jié)晶為產(chǎn)物(S)-2-(α-羥基戊基)苯甲酸芐胺鹽。
mp88-90℃IR(KBr)3397cm-1(υNH)，2926cm-1(br，υO(shè)H)，1605 1638(υO(shè)-O)，1516cm-1(υc＝c)1HNMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)7.65-7.14(m，9H)，4.66(t，1H，CH)，3.90(d，2H，CH2)1.60-1.65(m，2H，CH2)，1.13-1.35(m，4H，CH2CH2)，0.81(t，3H，CH3)元素分析 C19H25NO3(FW315.41)C(％)H(％)N(％)理論值72.357.99 4.44測(cè)定值72.308.01 4.66實(shí)施例13藥用組合物的制備方法(片劑)
制備方法分別將活性成分、淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉磨粉過(guò)100目篩，混勻，用適量的水均勻潤(rùn)濕，制粒，過(guò)篩并干燥，再過(guò)篩，加入硬脂酸鎂，然后將混合物壓片，包薄膜衣即得(可以選用羥丙基甲基纖維素或同類(lèi)產(chǎn)品)。
實(shí)施例14藥用組合物的制備方法(膠囊劑)
制備方法按處方量稱取上述成分，混勻后制粒，過(guò)篩，裝入普通硬膠囊中，活性成分含量為50毫克。
實(shí)施例15注射用凍干粉制備方法
制備方法按處方稱取活性成分及甘露醇溶于注射用水，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH8.0-9.0，濾過(guò)，灌裝后凍干即得。用時(shí)加入0.9％生理鹽水靜脈滴注。
實(shí)施例16注射液的制備方法
制備方法將活性成分溶于適量的注射用水或生理鹽水中，過(guò)濾所得溶液，用適量氫氧化鈉或鹽酸將pH調(diào)至7.5-9.0之間，無(wú)菌灌裝。
實(shí)施例17本發(fā)明化合物對(duì)局部腦缺血大鼠腦梗塞面積的影響(1)試驗(yàn)材料與方法雄性Wistar大鼠，體重250～280g；(S)-2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽，用雙蒸水配制；紅四氮唑(TTC)。
大腦中動(dòng)脈阻斷術(shù)(MCAO)用水合氯醛(350mg/kg，ip)將大鼠麻醉后，沿頸正中切口，剝離左側(cè)頸內(nèi)、頸外動(dòng)脈，將長(zhǎng)3.0cm、直徑0.26mm的尼龍線由頸外動(dòng)脈插入頸內(nèi)動(dòng)脈約2.0mm，直至顱內(nèi)大腦中動(dòng)脈口處?？p合傷口后放回原籠。全部過(guò)程保持室溫24～25℃。
動(dòng)物分組①給藥組缺血前30min灌胃，折合活性成分100mg/kg；②對(duì)照組手術(shù)前30min灌胃雙蒸水，體積與給藥組相當(dāng)。
MCAO術(shù)后大鼠行為評(píng)分法行左側(cè)MCAO的大鼠，待其麻醉后2、24小時(shí)進(jìn)行行為觀察，按以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分①提鼠尾離開(kāi)地面1尺，手術(shù)對(duì)側(cè)肩內(nèi)旋、前肢內(nèi)收者，評(píng)1分；②將大鼠置平滑地板上，分別推雙肩向?qū)?cè)移動(dòng)，檢查抵抗推動(dòng)的阻力。向手術(shù)對(duì)側(cè)推動(dòng)時(shí)阻力下降者，評(píng)為2分；③將大鼠置平滑地板上，圍繞手術(shù)對(duì)側(cè)轉(zhuǎn)圈者，評(píng)為3分。
TTC染色測(cè)量腦梗塞面積大鼠一側(cè)MCAO術(shù)后24小時(shí)，斷頭取腦，將腦置于0～4℃生理鹽水中，10min后，去除嗅球、小腦及低位腦干后，冠狀切成5片。第一刀在大腦前極與視交叉連線中點(diǎn)處；第二刀在視交叉部位；第三刀在漏斗柄部位；第四刀在漏斗柄與后葉尾極之間。然后迅速將腦片置于5ml染色液中(含TTC(4％)0.5ml及K2HPO4(1M)0.1ml的水溶液)，37℃避光溫孵30min，其間每隔7-8min翻動(dòng)一次，經(jīng)染色后，正常腦組織呈玫瑰紅色，而腦梗塞組織呈白色，且界限分明。溫孵完畢后，將白色腦梗塞組織挖下稱重，根據(jù)“由重量求面積法”計(jì)算其占大腦半球總面積的百分比。
(2)試驗(yàn)結(jié)果(S)-2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽(1-PHPB)對(duì)永久性MCAO大鼠腦梗塞面積的影響
由表1可見(jiàn)給藥組腦梗塞面積為19.89±3.19％，對(duì)照組腦梗塞面積為27.65±3.12％，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，二者有顯著性差異。
表1
n＝7(3)結(jié)論(S)-2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽(1-PHPB)可明顯減輕大鼠腦動(dòng)脈阻塞引起的腦組織損傷，減輕腦梗塞面積。
權(quán)利要求
1.一組如通式I的化合物 名稱(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸M鹽。其中，M是一價(jià)金屬離子，或是二價(jià)金屬離子，或三價(jià)金屬離子，或是有機(jī)堿基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中n＝1，或n＝2，或n＝3。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中M為鉀離子、鈉離子或鋰離子。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中M為鈣離子、鎂離子或鋅離子。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中M為鋁離子、鐵離子。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其中M為葡甲胺基、嗎啉基、苯甲氨基、苯胺基、二甲胺基、三甲胺基、二乙胺基、三乙胺基或其它生物堿基類(lèi)。
7.如權(quán)利要求1通式(I)中的M為一價(jià)金屬離子化合物的制備方法將當(dāng)量的(S)-3-正丁基異苯并呋喃-1-(3H)-酮溶于水解開(kāi)環(huán)溶劑介質(zhì)中，加入等量的或稍過(guò)量的一價(jià)堿，在-5～110℃的溫度條件下使(S)-3-正丁基異苯并呋喃-1-(3H)-酮發(fā)生開(kāi)環(huán)解離反應(yīng)，得到M為一價(jià)金屬離子的化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于該方法所使用的開(kāi)環(huán)解離反應(yīng)的溶劑介質(zhì)可以是水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的任一種或其任意組合；一價(jià)堿可以是無(wú)機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的任一種，或有機(jī)堿如甲醇鈉(鉀)、乙醇鈉(鉀)中的任一種。
9.如權(quán)利要求1的通式(I)中M為二價(jià)或三價(jià)金屬離子化合物的制備方法將通式(I)中M為一價(jià)金屬離子的化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽(如鉀鹽、鈉鹽)溶于溶劑介質(zhì)后，加入等當(dāng)量或稍過(guò)量的二價(jià)或三價(jià)金屬鹽，在室溫條件下使其發(fā)生交換反應(yīng)，經(jīng)適當(dāng)精制，得到通式I中M為二價(jià)或三價(jià)金屬離子的化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于該方法所使用的溶劑介質(zhì)可以是水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的任一種或其任意組合；所使用的金屬鹽可以是鎂、鈣、鋅、鋁、鐵的可溶性鹽中的任一種。
11.一種制備如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的方法(1)將通式(I)化合物中M為一價(jià)金屬離子的(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽溶于溶劑介質(zhì)后，加入無(wú)機(jī)酸調(diào)溶液的PH值至2.0～6.0，在-30～30℃、優(yōu)選在-20～0℃的溫度條件下，使(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽與無(wú)機(jī)酸發(fā)生酸化反應(yīng)；(2)向上述所得溶液中加入有機(jī)提取溶劑，在-20～0℃條件下，提取得含游離2-(a-羥基戊基)苯甲酸的有機(jī)溶液，將該溶液在-20～10℃的溫度下保存，優(yōu)選在-20～0℃溫度范圍，保存，備用；(3)在-10～0℃的溫度條件下，向上述所得溶液中加入含有與(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸等當(dāng)量或稍過(guò)量的其它一價(jià)堿溶液，生成通式(I)中的M為一價(jià)金屬離子的化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽；(4)在-10～0℃的溫度條件下，向步驟(2)中制得的溶液中，加入含有與(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸等當(dāng)量或稍過(guò)量的二價(jià)無(wú)機(jī)堿或二價(jià)金屬鹽溶液、三價(jià)金屬鹽溶液，生成通式(I)中的M為二價(jià)或三價(jià)金屬離子的化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽；(5)在-10～0℃的溫度條件下，向步驟(2)中制得的溶液中，加入含有與(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸等當(dāng)量或稍過(guò)量的有機(jī)堿，生成通式(I)中的M為有機(jī)堿基的化合物(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于酸化反應(yīng)所使用的酸可以是任意濃度的鹽酸或硫酸；酸化反應(yīng)的溫度控制在-30～+30℃之間；用于提取(S)-2-(a-羥基戊基)苯甲酸的有機(jī)溶劑可以是乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、石油醚、正己烷、環(huán)己烷中的任意一種或任意組合；一價(jià)堿可以是氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、甲醇鈉(鉀)、乙醇鈉(鉀)中的任意一種；二價(jià)無(wú)機(jī)金屬鹽和二價(jià)無(wú)機(jī)堿可以是氯化鎂、碳酸鎂、氯化鈣、碳酸鈣、氯化鋅、碳酸鋅、硫酸鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋅或氫氧化鈣中的任意一種；三價(jià)無(wú)機(jī)金屬鹽可以是氯化鐵、氯化鋁，硫酸鐵、硫酸鋁中的任意一種；有機(jī)堿可以是葡甲胺、苯胺、芐胺、嗎啉、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺中的任一種；所使用的溶劑介質(zhì)可以是水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、石油醚、正己烷、環(huán)己烷中任意一種或任意組合。
13.用于預(yù)防和治療心、腦缺血性疾病、腦動(dòng)脈梗塞；抗血小板聚集、抗老年癡呆，改善腦微循環(huán)及改善記憶力的藥物組合物，其特征在于含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物和藥學(xué)上可以接受的載體。
14.如權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)的化合物在制備預(yù)防和治療心、腦缺血性疾病，心、腦動(dòng)脈梗塞、癡呆、增強(qiáng)記憶、頭痛、眩暈、耳鳴藥物或藥物組合中的應(yīng)用。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于該化合物可制成片劑、膠囊劑、凍干劑或針劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類(lèi)新的化合物(S)－2－(α－羥基戊基)苯甲酸鹽和其制備方法以及該類(lèi)化合物在制備治療和預(yù)防心、腦血管疾病、癡呆、增強(qiáng)記憶、頭痛、眩暈、耳鳴等藥物或含有本發(fā)明活性成分的藥物組合物方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/185GK101054346SQ20061007307
公開(kāi)日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2006年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月13日
發(fā)明者溫建波 申請(qǐng)人:溫建波