專利名稱：一種銀杏萜內(nèi)酯干混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種干混懸劑及其制備方法，具體地說是涉及到一種以銀杏萜內(nèi)酯為主要活性成分的干混懸劑及制備工藝。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是當(dāng)今世界上威脅人類最嚴(yán)重的疾病之一，其發(fā)病率和死亡率已超過腫瘤性疾病而躍居世界第-。人民生活水平的逐步提高、人口老齡化的加速、生活節(jié)奏加快、飲食習(xí)慣向高熱、高脂化發(fā)展，諸多因素導(dǎo)致冠心病、高血壓、高血酯等疾病成為威脅人體健康最嚴(yán)重的疾病，而且其發(fā)病率和死亡率還有逐年上升的趨勢。
心腦血管疾病是人類健康的頭號(hào)殺手，其中腦卒中的致死率位居世界第三位，致殘率居世界第一位?；幵诖朔矫嫔袩o突破性的治療方法鈣離子阻斷劑具有一定的療效，但其神經(jīng)毒副作用嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用；溶栓藥物雖有一定的作用，但其有一定的致出血風(fēng)險(xiǎn)，中藥在治療心腦血管病方面具有耐受性好，副作用小的特點(diǎn)，在用藥上易為患者接受，因此，開發(fā)新的、起效迅速，療效好的中藥將會(huì)具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
銀杏葉提取物及其制劑現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療，在歐美草藥銷售中排行首位，其對心腦血管的療效得到世界的公認(rèn)，僅德國許瓦茲藥廠和法國益普生藥廠的銀杏制劑每年的銷售量就超過10億美元。
銀杏葉的主要活性成分為黃酮類和萜內(nèi)酯類化合物，銀杏萜內(nèi)酯為血小板活化因子(PAF)受體拮抗劑，對心腦血管疾病具有獨(dú)特的藥理作用，被廣泛用作治療和預(yù)防心腦血管疾病藥物。銀杏萜內(nèi)酯包括銀杏內(nèi)酯(ginkgolide)和白果內(nèi)酯(bilobalide)。血小板活化因子是血小板和多種炎癥組織分泌產(chǎn)生的一種內(nèi)源性磷脂，是迄今發(fā)現(xiàn)的最有效的血小板聚集誘導(dǎo)劑，它與許多疾病的產(chǎn)生、發(fā)展密切相關(guān)，而銀杏內(nèi)酯目前被認(rèn)為是最有臨床應(yīng)用前景的天然PAF受體拮抗劑，銀杏萜內(nèi)酯是血小板活化因子(PAF)受體專一、高效的強(qiáng)抑制劑?？梢赃x擇性的拮抗由PAF誘導(dǎo)的血小板聚集，可有效的防止血小板聚集和血栓的形成。對降低腦血管阻力、增加腦血流量、促進(jìn)腦血循環(huán)有著很好的功效。臨床上用于清除有害自由基，提高免疫功能，保護(hù)腦細(xì)胞免受缺血損傷，對預(yù)防和治療腦血栓等心腦血管疾病有較好療效。此外，銀杏萜內(nèi)酯還應(yīng)用于敗血癥休克、器官移植、腦動(dòng)脈硬化、頑固性哮喘等疾病的治療。
目前尚無單獨(dú)的銀杏萜內(nèi)酯制劑上市，進(jìn)行臨床試驗(yàn)的以銀杏萜內(nèi)酯為活性成分的制劑包括銀杏萜內(nèi)酯凍干粉針、銀杏萜內(nèi)酯分散片、口崩片以及軟膠囊等，上市的杏靈顆粒主要為銀杏黃酮與銀杏萜內(nèi)酯的混合有效部位，與傳統(tǒng)的銀杏葉提取物相比，銀杏萜內(nèi)酯的治療作用更加專一，毒副成分更低。上述的銀杏萜內(nèi)酯藥物制劑，注射劑使用起來不方便，須由專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員注射，患者順應(yīng)性較差，并且成本較高，不利于心腦血管病人的長期用藥；銀杏葉片起效遲緩；顆粒受本身劑型影響，制劑工藝要制粒，粒度主要在以通過一號(hào)篩與不能通過五號(hào)篩為主，在水中粒度較大，影響其在體內(nèi)的吸收，從而影響其療效的發(fā)揮。分散片、口崩片等速釋制劑因受制劑工藝及劑型所限，對輔料的要求較高，因此價(jià)格相對較高，所以成本較高，另外受壓片影響，分散片、口崩片崩解時(shí)粒度仍較大，影響了藥物的吸收與療效，其中分散片的粒度藥典規(guī)定應(yīng)通過710μm的篩網(wǎng)。
銀杏萜內(nèi)酯為銀杏葉提取物中主要的藥效成分，為二萜內(nèi)酯和倍半萜類化合物，包括銀杏內(nèi)酯A、B、C、J和M以及白果內(nèi)酯等，它們是血小板活化因子強(qiáng)有力的拮抗劑，是目前所有在售銀杏葉提取物制劑中最主要的藥效成分，銀杏萜內(nèi)酯主要用于治療血栓的形成，防治動(dòng)脈粥樣硬化，治療心肌梗塞和腦梗塞，防治心腦血管疾病，改善微循環(huán)，防治老年性癡呆。銀杏萜內(nèi)酯為萜類內(nèi)酯類化合物，其水溶性較差，因此，口服顆粒劑和片劑常因溶出度等原因影響藥物的吸收與療效，生物利用度低。
干混懸劑是指難溶性藥物與適宜輔料制成粉狀物或粒狀物，臨用時(shí)加水振搖即可分散成混懸液供口服的液體制劑。大多數(shù)混懸劑為液體制劑，干混懸劑是按混懸劑的要求將藥物用適宜的方法制成粉末狀或顆粒狀制劑，使用時(shí)加水迅速分散成混懸劑，有利于解決混懸劑在保存過程中的穩(wěn)定性問題。在混懸劑中藥物以微粒狀態(tài)分散，分散度較大，胃腸道吸收迅速，有利于提高生物利用度。干混懸劑同口服片劑、滴丸、膠囊、軟膠囊等劑型相比，具有口服時(shí)粒度小、分散均勻、分散度大、吸收快，生物利用度高的特點(diǎn)，所以結(jié)合銀杏萜內(nèi)酯的理化性質(zhì)，本發(fā)明人將其制成干混懸劑，具有顆粒細(xì)膩，口感良好、起效迅速的特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種起效迅速、生物利用高，制備簡單、服用方便的銀杏萜內(nèi)酯新劑型-銀杏萜內(nèi)酯干混懸劑。干混懸劑既具有液體藥物制劑吸收迅速、起效快，又具有固體制劑攜帶方便、貯存穩(wěn)定的特點(diǎn)。
本發(fā)明的銀杏萜內(nèi)酯干混懸劑，具有以下優(yōu)點(diǎn)1、制劑工藝簡便，使生產(chǎn)時(shí)限大為縮短，節(jié)約生產(chǎn)成本。
2、本發(fā)明的干混懸劑以混懸液形式服用，適合于吞咽有困難的患者，特別是老、弱病人。
3、本發(fā)明的干混懸劑加入矯味劑，口感良好，增加了患者用藥的順應(yīng)性。
本發(fā)明所述干混懸劑以銀杏萜內(nèi)酯為主要活性成分，并輔以其他藥用輔料制成。
本發(fā)明的銀杏萜內(nèi)酯干混懸劑以銀杏萜內(nèi)酯為主要活性成分，包括銀杏內(nèi)酯A、B、C及白果內(nèi)酯，總內(nèi)酯的含量不低于80％，其中單劑量包裝中含銀杏萜內(nèi)酯10-1000mg。
本發(fā)明的銀杏萜內(nèi)酯干混懸劑的輔料包括但不限于填充劑、助懸劑，助流劑，潤滑劑、表面活性劑和矯味劑。
本發(fā)明所述填充劑包括但不限于微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣、甘露醇、蔗糖、乳糖。
本發(fā)明所述的助懸劑包括但不限于阿拉伯膠、黃原膠、槐豆膠、瓜耳樹膠、果膠、海藻酸鈉、瓊脂、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或鈣、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、皂土硅酸鋁鎂。
所述助流劑包括但不限于微粉硅膠、滑石粉。
所述潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。
所述表面活性劑包括但不限于吐溫、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉。
所述矯味劑包括甜菊素、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴坦、木糖醇、甘露醇、檸檬酸、香蕉香精、橘子香精、薄荷香精、甜橙香精。
本發(fā)明的銀杏萜內(nèi)酯干混懸劑通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)取銀杏萜內(nèi)酯原料，微粉化處理(粒徑在10μm以下)，備用；其他輔料和矯味劑分別干燥，粉碎過100目篩。將活性成分與填充劑、助懸劑混合均勻，再加入助流劑，潤滑劑，矯味劑，充分混勻成固體粉末，分裝，即得。
本發(fā)明所述的銀杏萜內(nèi)酯干混懸劑固體粉末流動(dòng)性良好，加水?dāng)嚢韬螅⒓闯蔀榫鶆颉⒎€(wěn)定的混懸劑，符合藥典混懸劑的要求，放置4小時(shí)，仍分散均勻，口感良好，便于患者服用，增加了患者用藥的順應(yīng)性，因其活性成分微粉化處理(10μm以下，分散片崩解后粒度約為710μm)，并以此粒度形成均均分散的混懸液服用，所以吸收迅速，生物利用度良好。
藥效學(xué)試驗(yàn)例我們對本發(fā)明的銀杏萜內(nèi)酯干混懸劑與普通銀杏葉片在兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了比較，以銀杏萜內(nèi)酯中活性最強(qiáng)的銀杏內(nèi)酯B為指標(biāo)，采用氣相色譜法，對二者的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了比較研究。結(jié)果表明，兔口服本發(fā)明的干混懸劑，藥物吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間約為0.25-0.50h左右，普通片劑達(dá)峰時(shí)間為1.5-2.0h；與靜脈注射的絕對生物利用度相比，干混懸劑的絕對生物利用度約為25-50％。結(jié)果見附圖
。試驗(yàn)表明，表明本發(fā)明的制劑具有起效迅速，生物利用度高，且制備工藝簡單，服用方便。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1銀杏萜內(nèi)酯50g蔗糖438g檸檬酸1g檸檬酸鈉0.6g苯甲酸鈉1g黃原膠1g瓜耳膠1g甜橙香精5g硬脂酸鎂2g微粉硅膠0.4g制法(1)將銀杏萜內(nèi)酯原料經(jīng)微粉化處理(10μm以下)與蔗糖(100目)充分混勻；(2)用適量水溶解處方中檸檬酸鈉、檸檬酸、苯甲酸鈉，然后加入處方中的黃原膠與瓜耳膠，配成膠漿備用；(3)全量的膠漿與混合好的銀杏萜內(nèi)酯原料及蔗糖粉混合物制軟材，制粒，在50℃環(huán)境下通風(fēng)干燥，水分控制在1.5％以下，整粒，噴入甜橙香精，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，混勻，制成1000袋，每袋0.5g，含銀杏萜內(nèi)酯50mg。
實(shí)施例2銀杏萜內(nèi)酯100g乳糖372g檸檬酸2g檸檬酸鈉1g苯甲酸鈉1g黃原膠2g瓜耳膠2g甜菊素5g三氯蔗糖0.2g菠蘿香精10g硬脂酸鎂4g微粉硅膠0.8g制法(1)將銀杏萜內(nèi)酯原料經(jīng)微粉化處理(10μm以下)與乳糖(100目)充分混勻；(2)用適量水溶解處方中檸檬酸鈉、檸檬酸、苯甲酸鈉和甜菊素，然后加入處方中的黃原膠與瓜耳膠，配成膠漿備用；(3)全量的膠漿與混合好的銀杏萜內(nèi)酯原料及乳糖粉混合物制軟材，制粒，在50℃環(huán)境下通風(fēng)干燥，水分控制在1.5％以下，整粒，加入菠蘿香精，再加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，混勻，制成1000袋，每袋0.5g，含銀杏萜內(nèi)酯100mg。
實(shí)施例3
銀杏萜內(nèi)酯40g羥乙基纖維素100g微晶纖維素50g檸檬酸1.2g檸檬酸鈉1g黃原膠1g草莓香精1.5g微粉硅膠5g甘露醇 加至1000g制法取銀杏萜內(nèi)酯原料微粉化處理，與過100目篩的微晶纖維素和甘露醇混勻，再加入黃原膠、檸檬酸、檸檬酸鈉一起混合均勻，噴入草莓香精，加入微粉硅膠，混勻，制成1000袋，每袋1g。
實(shí)施例4銀杏萜內(nèi)酯20g檸檬酸2g檸檬酸鈉2g黃原膠1g桔子香精2g硬脂酸鎂2g乳糖加至200g制法(1)將銀杏萜內(nèi)酯原料經(jīng)微粉化處理(10μm以下)與乳糖(100目)充分混勻；(2)用適量水溶解處方中檸檬酸鈉、檸檬酸，然后加入處方中的黃原膠，配成膠漿備用；(3)全量的膠漿與混合好的銀杏萜內(nèi)酯原料及乳糖粉混合物制軟材，制粒，在50℃環(huán)境下通風(fēng)干燥，控制水分在1.5％以下，整粒，噴入桔子香精，加入硬脂酸鎂，混勻，制成1000袋，每袋0.2g，含銀杏萜內(nèi)酯20mg。
實(shí)施例5銀杏萜內(nèi)酯1000g羥乙基纖維素200g微晶纖維素50g檸檬酸10g檸檬酸鈉10g黃原膠2g草莓香精5g微粉硅膠5g甘露醇 加至2000g制法取銀杏萜內(nèi)酯原料微粉化處理，與過100目篩的微晶纖維素和甘露醇混勻，再加入黃原膠、檸檬酸、檸檬酸鈉、羥乙基纖維素，混合均勻，噴入草莓香精，加入微粉硅膠，混勻，制成1000袋，每袋2g，含銀杏萜內(nèi)酯1000mg。
實(shí)施例6銀杏萜內(nèi)酯10g羥乙基纖維素100g
微晶纖維素50g檸檬酸10g檸檬酸鈉10g黃原膠2g草莓香精5g微粉硅膠5g甘露醇加 至500g制法取銀杏萜內(nèi)酯原料微粉化處理，與過100目篩的微晶纖維素和甘露醇混勻，再加入黃原膠、檸檬酸、檸檬酸鈉、羥乙基纖維素，混合均勻，噴入草莓香精，加入微粉硅膠，混勻，制成1000袋，每袋0.5g，含銀杏萜內(nèi)酯10mg。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管病的干混懸劑，其特征在于其主要以銀杏萜內(nèi)酯為活性成分，加藥用輔料制成，藥用輔料包括稀釋劑、助懸劑、助流劑、潤滑劑、表面活性劑和矯味劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏萜內(nèi)酯干混懸劑，其特征在于所述的銀杏萜內(nèi)酯主要包括銀杏內(nèi)酯A、B、C及白果內(nèi)酯，總內(nèi)酯含量不低于80％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯干混懸劑，其特征在于所述的填充劑為微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣、甘露醇、蔗糖及乳糖中的一種或兩種以上的組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏萜內(nèi)酯干混懸劑，其特征在于所述的助懸劑為黃原膠、瓜耳膠、明膠、西黃蓍膠、白及膠、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥丙甲基纖維素、羥乙甲基纖維素、甲基纖維素、卡波普中的一種或者二種以上的組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯干混懸劑，其特征在于所述的助流劑為微粉硅膠和滑石粉中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏萜內(nèi)酯干混懸劑，其特征在于所述的潤滑劑包括硬脂酸鎂，聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的任意一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯干混懸劑，其特征在于所述的表面活性劑為吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉中的任意一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯干混懸劑，其特征在于所述的矯味劑包括但不限于甜菊素、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴坦、木糖醇、甘露醇、檸檬酸、香蕉香精、橘子香精、薄荷香精、菠蘿香精、檸檬香精、玫瑰香精、草莓香精。
9.權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯干混懸劑的制備方法，其特征在于通過以下A或者B方法中的一種制備制法A、取銀杏萜內(nèi)酯原料，微粉化處理(粒度小于10μm)，其他輔料和矯味劑分別干燥，粉碎過100目篩。將原料活性成分與填充劑、助懸劑混合均勻，再加入助流劑，潤滑劑，矯味劑，充分混勻成固體粉末，分裝，即得。制法B、(1)將銀杏萜內(nèi)酯原料經(jīng)微粉化處理(10μm以下)與稀釋劑(100目)充分混勻；(2)用適量水溶解處方中的矯味劑與表面活性劑，然后加入助懸劑，配成膠漿備用；(3)全量的膠漿與混合好的銀杏萜內(nèi)酯原料及稀釋劑混合物制軟材，制粒，低溫通風(fēng)干燥，控制水分在1.5％以下，整粒，噴入香精，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，混勻，分裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑發(fā)明領(lǐng)域，涉及一種用于治療心腦血管疾病的以銀杏萜內(nèi)酯為主要活性成分的干混懸劑及其制備方法。本發(fā)明以銀杏萜內(nèi)酯為活性成分，加藥劑輔料稀釋劑、助懸劑、助流劑、潤滑劑、表面活性劑和矯味劑，通過對活性成分微粉化處理，輔料粉碎后，混合制成干混懸劑。本發(fā)明的干混懸劑兼有液體制劑和固體制劑的優(yōu)點(diǎn)，口服吸收迅速、起效快、生物利用度高、攜帶運(yùn)輸方便，同明，本發(fā)明的干混懸劑特別適合于老人等有吞咽困難的患者，并且制備工藝簡單，服用方便。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1872051SQ20061007688
公開日2006年12月6日 申請日期2006年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日
發(fā)明者王愛民, 劉云, 劉文堯, 張曉青 申請人:北京卓越陽光醫(yī)藥科技有限公司