專利名稱：新晶型的3,4’,5－三羥基茋－3－β－D－葡萄糖苷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有確定晶型的3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷(3，4’，5-trihydroxy-stilbene-3-β-D-glucoside；polydatin)，以及所述晶型的制備方法和在藥物制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷(3，4’，5-trihydroxy-stilbene-3-β-D-glucoside；polydatin)，又名虎杖苷、白藜蘆醇苷，為已知化合物。申請(qǐng)?zhí)枮?3117246的中國(guó)專利等對(duì)其制備均有敘述。然而，不同文獻(xiàn)報(bào)道的polydatin的理化參數(shù)存在較大差異，例如

根據(jù)已有公開出版物提供的polydatin，熔點(diǎn)存在極大差異，所報(bào)道的熔程也大多長(zhǎng)達(dá)5～10℃。對(duì)于不同文獻(xiàn)所報(bào)道的polydatin理化性質(zhì)差異，目前未見(jiàn)系統(tǒng)研究和/或解釋。本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)，polydatin存在復(fù)雜的多晶型現(xiàn)象，而按文獻(xiàn)常規(guī)制備的polydatin大多為復(fù)雜的多晶型結(jié)晶體和/或無(wú)定型粉末的混合體。因此所測(cè)得的熔程一般較長(zhǎng)，乃至出現(xiàn)雙熔點(diǎn)現(xiàn)象。
根據(jù)本發(fā)明人對(duì)polydatin所具有的多晶型現(xiàn)象的不斷深入研究，在首次發(fā)現(xiàn)其中之一種單一晶型并申請(qǐng)專利后，本發(fā)明人在隨后的研究中相繼發(fā)現(xiàn)了polydatin所具有的另外兩種單一晶型，并相應(yīng)命名為polydatin的II型晶型以及III型晶型。
一般說(shuō)來(lái)，活性物質(zhì)作為藥物應(yīng)用，尤其是以固體制劑形式應(yīng)用于藥物時(shí)，其前提是活性物質(zhì)應(yīng)當(dāng)具有確定、均勻的物理形態(tài)，理化性質(zhì)明確。活性物質(zhì)的物理理化性質(zhì)不一致，可導(dǎo)致其固體制劑乃至液體制劑的制劑成型技術(shù)方面的困難，并可致使制劑終產(chǎn)物由于性質(zhì)不均勻而難以應(yīng)用于臨床，因而能否提供具有確定理化性質(zhì)的polydatin對(duì)于制備其藥物制劑，尤其是固體制劑，具有重要的應(yīng)用價(jià)值和理論意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷的II型晶型，其具備制備藥物制劑所需要的確定的理化性質(zhì)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷的III型晶型，其具備制備藥物制劑所需要的確定的理化性質(zhì)。
本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷的II型/III型晶型的制備方法。
本發(fā)明還提供含有II型晶型和/或III型晶型的3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，II型晶型的3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷為片狀晶型。當(dāng)用Cu輻射源進(jìn)行X-射線粉末衍射(XRD)時(shí)，顯示其XRD圖譜至少包含晶面d-間距為約18.2-0.5、5.95±0.2、5.47±0.2、4.97±0.2、3.98±0.2()的特征衍射峰，這些峰的相對(duì)強(qiáng)度(I/Io)均約大于或等于60％。更進(jìn)一步地，本發(fā)明的II型晶型的3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷包含晶面d-間距為約4.75±0.2、4.43±0.2、4.33±0.2、3.77±0.2、3.70±0.2、3.52±0.2、3.23±0.2()的特征性衍射峰，這些特征峰的相對(duì)強(qiáng)度(I/Io)均約大于或等于40％。
本發(fā)明還采用差示掃描量熱(DSC)技術(shù)對(duì)II型晶型的3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷進(jìn)行表征具有差示掃描量熱的吸熱最大值在約237±2℃，該吸熱過(guò)程在DSC譜圖上表現(xiàn)在為一尖銳的吸熱峰；對(duì)于充分干燥的樣品，該吸熱峰為DSC譜圖上唯一顯著的吸熱峰，譜圖中沒(méi)有明顯放熱峰。
3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷的II型晶型是采用乙醇、丙酮混合溶劑作為結(jié)晶溶劑，經(jīng)重結(jié)晶獲得。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，III型晶型的3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷為針狀晶型。當(dāng)用Cu輻射源進(jìn)行X-射線粉末衍射(XRD)時(shí)，其XRD圖譜至少包含晶面d-間距為約22.4±0.5、11.3±0.5()的特征衍射峰，這些峰的相對(duì)強(qiáng)度(I/Io)均約大于或等于20％。
從本發(fā)明III型結(jié)晶得到的差示掃描量熱結(jié)果顯示其具有溫度約為160℃～170℃的放熱轉(zhuǎn)變峰以及溫度約為237±2℃的吸熱最大值。
3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷的III型晶型是采用丙酮、乙酸乙酯、正己烷混合溶劑作為結(jié)晶溶劑，經(jīng)重結(jié)晶獲得。
將本發(fā)明之III型結(jié)晶，經(jīng)氮?dú)獯祾咴诩s170℃加熱，產(chǎn)物真空冷卻(室溫)，行XRD、DSC檢測(cè)。試驗(yàn)結(jié)果顯示III型結(jié)晶的晶體常態(tài)由針狀結(jié)晶轉(zhuǎn)變?yōu)槠瑺睿黄銬SC譜圖上，III型結(jié)晶的160℃～170℃的特征放熱轉(zhuǎn)變峰完全消失，僅顯示具有237±2℃的吸熱最大值，該吸熱過(guò)程在DSC譜圖上表現(xiàn)為一尖銳的吸熱峰，譜圖中沒(méi)有其他吸熱峰及放熱轉(zhuǎn)變峰，與II型結(jié)晶的DSC譜圖完全一致；此外，所述產(chǎn)物的XRD譜圖中，III型結(jié)晶的d-間距為約22.4±0.5、11.3±0.5()的特征衍射峰未見(jiàn)顯示，而表現(xiàn)為d-間距為約18.2±0.5、5.95±0.2、5.47±0.2.4.97±0.2、3.98±0.2()的特征衍射峰，與II型結(jié)晶的XRD譜圖特征完全一致。提示，III型結(jié)晶為單一晶型，通過(guò)吸熱反應(yīng)(表現(xiàn)為III型結(jié)晶DSC譜圖上溫度約為160℃～170℃的吸熱轉(zhuǎn)變峰)，吸收一定能量后可經(jīng)熔變轉(zhuǎn)化為一新的晶型，這一新晶型的特征表征參數(shù)與II型結(jié)晶的完全一致。表明，III型結(jié)晶可經(jīng)特定吸熱反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型結(jié)晶。
本發(fā)明用于表征晶型的X-射線粉末衍射譜圖，采用RIGAKU X-射線衍射儀(D/Max-IIIA，Cu靶)測(cè)得。差示掃描量熱測(cè)定譜圖，采用Netzsch差示掃描量熱儀(DSC204)測(cè)得。
本發(fā)明通過(guò)XRD譜圖確認(rèn)polydatin的II型晶型以及III型晶型為結(jié)晶性產(chǎn)物，結(jié)合DSC譜圖可確認(rèn)II型晶型及III型晶型為單一晶型。進(jìn)一步，通過(guò)吸熱反應(yīng)，經(jīng)DSC、XRD特征表征參數(shù)綜合解析，確認(rèn)III型晶型可經(jīng)特定吸熱反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型晶型。
本發(fā)明II型晶型和/或III型晶型polydatin所具有的明確的結(jié)晶形態(tài)以及理化性質(zhì)，使其適于制成藥物制劑，尤其是片劑或其它固體制劑甚至半固體或液體制劑，使polydatin所期望具有的應(yīng)用價(jià)值得到必要的保證。
在藥物應(yīng)用領(lǐng)域，II型晶型以及III型晶型polydatin的應(yīng)用范圍與polydatin相一致。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供含有II型晶型和/或III型晶型polydatin的藥物組合物，該組合物含有II型晶型和/或III型晶型的polydatin以及任選的藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
上述藥物組合物可進(jìn)一步按照常規(guī)制劑方法配制成可供給藥的形式，包括經(jīng)口或胃腸外給藥形式。在可供給藥的形式中，應(yīng)包含治療有效量的II型晶型和/或III型晶型polydatin。所謂“治療有效量”是指在該劑量下，本發(fā)明的II型晶型和/或III型晶型polydatin能夠改善或減輕疾病癥狀，或能夠抑制或阻斷疾病的發(fā)展。
可供給藥的組合物可以為片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、貼劑、凝膠劑等固體制劑形式以及半固體或液體制劑形式。優(yōu)選的制劑形式為片劑和膠囊劑。這些可供給藥的組合物還可以根據(jù)需要制備成緩控釋制劑或靶向制劑。
口服給藥的劑型可以為片劑和膠囊劑，它們可以含有常規(guī)賦形劑如粘合劑像糖漿、糊精、淀粉漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、交聚維酮、羥乙酸淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素或微晶纖維素或藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑如十二烷基硫酸鈉、水、乙醇等。并且也可用任何藥學(xué)上可接受的著色劑上色，以改善它們的外觀、和/或便于患者辨認(rèn)產(chǎn)品及單位劑量水平。
根據(jù)經(jīng)驗(yàn)并考慮本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法和參考文獻(xiàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地選擇上述各種載體和/或賦形劑并確定其用量。
本發(fā)明之II型晶型和/或III型晶型3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷，具有確定的物理形態(tài)和理化性質(zhì)，這種新形態(tài)的3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷具備了制備藥物制劑所需要的確定的理化性質(zhì)，可壓性好、易成型，使得在工業(yè)上制備藥物時(shí)原料成本大大降低，且貯存方便，生產(chǎn)操作更為簡(jiǎn)便，質(zhì)量更易控制。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是實(shí)施例1樣品的XRD圖譜；圖2是實(shí)施例1樣品的DSC圖譜；圖3是實(shí)施例2樣品的XRD圖譜；圖4是實(shí)施例2樣品的DSC圖譜。
實(shí)施例樣品的測(cè)試條件XRD采用RIGAKU X-射線衍射儀D/Max-IIIA測(cè)定，Cu-Ka輻射，2θ＝2-60℃；DSC采用NETZSCH差示掃描量熱儀DSC204測(cè)定，測(cè)量范圍0-250℃。更為詳細(xì)的測(cè)試參數(shù)詳見(jiàn)說(shuō)明書附圖所示。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1II型晶型3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷的制備3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷(polydatin)原料化合物可以采用中國(guó)專利申請(qǐng)03117246中描述的方法制備；溶劑乙醇、丙酮分別經(jīng)重蒸得精制乙醇、精制丙酮。將300g polydatin，加入約1L精制乙醇溶劑中，溶解后過(guò)濾，濾液減壓濃縮(0.1Mpa，55℃)至約0.5L，趁熱加入約1L精制丙酮，混合溶液于4℃冷藏放置，析出固形物抽濾后真空干燥(0.1Mpa，室溫)，得II型晶型polydatin約226g。
其XRD譜圖如圖1所示，DSC譜圖如圖2所示。
實(shí)施例2III型晶型3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷的制備3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷(polydatin)原料化合物可以采用中國(guó)專利申請(qǐng)03117246中描述的方法制備；溶劑丙酮、乙酸乙酯、正己烷分別經(jīng)精制得精制丙酮、乙酸乙酯及精制正乙烷。將100g polydatin，加入約1.5L精制丙酮溶劑中，溶解后過(guò)濾，濾液減壓濃縮(0.1Mpa，55℃)至約0.8L，趁熱加入精制乙酸乙酯約0.3L，充分混勻后，加入精制正己烷約1L，混合溶液于4℃冷藏放置，析出固形物抽濾后真空干燥(0.1Mpa，室溫)，得III型晶型polydatin約69g。
其XRD譜圖如圖3所示，DSC譜圖如圖4所示。
將0.5g III型晶型的3，4’，5-三羥基茋-3-β-D-葡萄糖苷(polydatin)以氮?dú)獯祾?，?70±2℃加熱0.5hr，真空冷卻至室溫(0.1Mpa，室溫)，產(chǎn)物約0.4g，行XRD及DSC檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果顯示，產(chǎn)物的XRD及DSC譜圖與II型晶型polydatin的XRD譜圖及DSC譜圖完全一致。
實(shí)施例3固體藥物制劑的配制處方

制法上述處方成分按照常規(guī)制劑方法進(jìn)行混合、直接壓片。
處方

制法II型晶型polydatin(實(shí)施例1)與淀粉、乳糖、糊精按等量倍增法混合均勻，加入預(yù)先配好的HPMC溶液制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥約30分鐘，18目篩整粒，加入微粉硅膠，混合均勻，裝2#膠囊即可。
處方

制法上述處方成分按照常規(guī)制劑方法進(jìn)行混合、制粒并壓制成片劑。
以上對(duì)本發(fā)明較佳實(shí)施方式的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變或變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.3，4’，5-三羥基芪-3-β-D-葡萄糖苷的II型晶型，當(dāng)用Cu輻射源進(jìn)行粉末X-射線衍射時(shí)，其衍射圖譜包含晶面d-間距為18.2±0.5、5.95±0.2、5.47±0.2、4.97±0.2、3.98±0.2()的特征衍射峰。
2.權(quán)利要求1所述的II型晶型還包含晶面d-間距為4.75±0.2、4.43±0.2、4.33±0.2、3.77±0.2、3.70±0.2、3.52±0.2、3.23±0.2()的特征性衍射峰，這些特征峰的相對(duì)強(qiáng)度(I/Io)均大于或等于40％。
3.權(quán)利要求1或2所述的II型晶型，其特征在于具有差示掃描量熱的吸熱最大值在237.0±2℃。
4.3，4’，5-三羥基芪-3-β-D-葡萄糖苷的III型晶型，當(dāng)用Cu輻射源進(jìn)行粉末X-射線衍射時(shí)，其衍射圖譜包含晶面d-間距為22.4±0.5、11.3±0.5()的特征衍射峰。
5.權(quán)利要求4所述的III型晶型，其特征在于具有約160℃～170℃的放熱轉(zhuǎn)變峰以及236.2±2℃的吸熱最大值。
6.3，4’，5-三羥基芪-3-β-D-葡萄糖苷的II型晶型的制備方法所述制備方法是采用乙醇、丙酮混合溶劑作為結(jié)晶溶劑，經(jīng)重結(jié)晶獲得II型晶型的3，4’，5-三羥基芪-3-β-D-葡萄糖苷。
7.3，4’，5-三羥基芪-3-β-D-葡萄糖苷的III型晶型的制備方法所述制備方法是采用丙酮、乙酸乙酯、正己烷混合溶劑作為結(jié)晶溶劑，經(jīng)重結(jié)晶獲得III型晶型的3，4’，5-三羥基芪-3-β-D-葡萄糖苷。
8.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的II型晶型的3，4’，5-三羥基芪-3-β-D-葡萄糖苷以及藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
9.權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為固體制劑。
10.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求4所述的III型晶型的3，4’，5-三羥基芪-3-β-D-葡萄糖苷以及藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
11.權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物3，4’，5－三羥基芪－3－β－D－葡萄糖苷的兩種新晶型及其制備方法，及含有3，4’，5－三羥基芪－3－β－D－葡萄糖苷II型晶型或III型晶型的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1903867SQ200610078370
公開日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2006年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月15日
發(fā)明者趙金華, 康暉, 曾偉珍, 李靖, 于琳 申請(qǐng)人:深圳海王藥業(yè)有限公司