專利名稱：治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物及其在制備治療抑郁障礙或神經(jīng)衰弱藥物中的用途，該藥物組合物由藥物活性成分和可藥用載體或賦形劑組成，其中藥物活性成分由選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和喹硫平構(gòu)成。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)通過選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對5-羥色胺(5-HT)的再攝取，增加突觸間隙處的5-HT的有效濃度而在臨床上用于治療抑郁癥、精神分裂癥、驚恐發(fā)作和強(qiáng)迫癥。目前，SSRI包括氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertralin)和氟伏沙明(fluvoxamine)。
氟西汀(fluoxetine)的化學(xué)名稱是N-甲基-3-(對三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，該藥公開于美國專利4314081和美國專利4626549中，在此引入作參考。該藥適用于各型抑郁癥、強(qiáng)迫癥、恐怖癥以及抑郁癥的焦慮癥狀。氟西汀的代謝物去甲氟西汀具有活性。氟西汀目前以商品名百優(yōu)解(Prozac)、奧貝汀(Apo-Fluoxetine)、優(yōu)克(FluoxetineHydrochloride-Watson Pharm)等銷售。市售的氟西汀以鹽酸鹽的形式存在。氟西汀對抑郁癥的治療劑量是20mg/天，治療強(qiáng)迫癥的劑量是20-60mg/天，治療神經(jīng)性貪食癥是60mg/天。氟西汀的結(jié)構(gòu)式如下 帕羅西汀(paroxetine)的化學(xué)名稱是(-)-反式-4R-(4-氟苯基)-3S-{[3’，4’-(亞甲二氧基)苯氧基]甲基}-哌啶，該藥用于治療抑郁癥，其他適應(yīng)癥還有強(qiáng)迫癥、社交焦慮癥。市售的帕羅西汀商品名賽樂特(Seroxat)、鹽酸帕羅西汀片。中國專利99807148公開了帕羅西汀馬來酸鹽、99810281公開了帕羅西汀甲磺酸鹽、99805160公開了帕羅西汀抗壞血酸鹽、99807798公開了帕羅西汀樟腦磺酸鹽、99811643公開了帕羅西汀鹽酸鹽的制備方法，99804065.1公開帕羅西汀與硫酸、酒石酸、草酸、富馬酸、丙酸、甲酸、谷氨酸、琥珀酸、苯甲酸、檸檬酸、硝酸、磷酸、4-甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸、扁桃酸以及甘氨酸的酸形成鹽。帕羅西汀的治療抑郁癥的劑量是20-50mg/天。帕羅西汀的結(jié)構(gòu)式如下 西酞普蘭(citalopram)的化學(xué)名稱是1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-腈，德國專利2657271首次公開西酞普蘭。西酞普蘭的適應(yīng)癥是抑郁癥。近年來研究顯示，它對心境惡劣障礙、社交焦慮障礙等也有較好治療效果。在EP-A-474580中還進(jìn)一步公開了西酞普蘭在治療癡呆和腦血管疾病中所顯示的效果。S-西酞普蘭(escitalopram)是西酞普蘭(Citalopram)的S-對映異構(gòu)體。西酞普蘭以商品名喜普妙(Cipramil)在中國市場銷售，S-西酞普蘭目前尚未注冊進(jìn)入我國。市售的西酞普蘭是氫溴酸鹽，S-西酞普蘭是草酸鹽。西酞普蘭的臨床用量是20-60mg/天，S-西酞普蘭的臨床用量是10mg/天。氫溴酸西酞普蘭的結(jié)構(gòu)式如下 舍曲林(sertralin)的化學(xué)名稱是(1S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺。該藥用于治療抑郁癥、強(qiáng)迫癥。85％的舍曲林代謝成無活性物質(zhì)，但部分舍曲林脫甲基后成為仍有活性的去甲基舍曲林(王金城等.選擇性5-HT再攝取抑制藥的藥理和臨床.國外醫(yī)學(xué).麻醉學(xué)與復(fù)蘇分冊.2001，22(1)，22-23)。市售的舍曲林商品名左洛復(fù)(Zoloft)，并且市售的舍曲林以鹽酸鹽形式存在。舍曲林對抑郁癥的治療劑量是50-100mg/天。舍曲林結(jié)構(gòu)式如下。
氟伏沙明(fluvoxamine)的化學(xué)名稱是(E)-5-甲氧基-4-三氟甲基苯戊酮氧-2-氨乙酰基肟。適用于治療強(qiáng)迫癥和抑郁癥。市售氟伏沙明以馬來酸鹽存在。氟伏沙明以商品名蘭釋(Luvox)銷售。臨床上，氟伏沙明治療劑量是100-300mg/天。
喹硫平(quetiapine)的化學(xué)名稱是11-{4-[2-(2-羥乙氧基)-乙基-1-哌嗪]二苯駢[b，f][1，4]硫噻平，是一種非典型抗精神病藥物，對多種神經(jīng)遞質(zhì)受體有相互作用。在腦中，喹硫平對五羥色胺2(5-HT2)受體具有高度親和力，且大于對腦中多巴胺D2和多巴胺D1受體的親和力。喹硫平對組織胺H1受體、5-HT6受體、腎上腺素能Alpha1和Alpha2受體親和力高，但對膽堿能毒蕈堿樣M1受體或苯二氮卓受體基本沒有親和力。喹硫平對抗精神病藥物活性測定如條件回避反射呈陽性結(jié)果，在臨床上用作抗精神病藥或神經(jīng)安定劑。市售的喹硫平以富馬酸鹽存在，以商品名思瑞康銷售。喹硫平結(jié)構(gòu)式如下 抑郁障礙是一種常見的心境障礙，可由各種病因引起，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，且心境低落與其處境不相稱，臨床表現(xiàn)可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，甚至發(fā)生木僵部分病例有明顯的焦慮和運(yùn)動(dòng)性激越；嚴(yán)重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。多數(shù)病例有反復(fù)發(fā)作的傾向，每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。
抑郁障礙主要包括抑郁癥、惡劣心境、心因性抑郁癥、腦或軀體疾病患者伴發(fā)抑郁癥、精神活性物質(zhì)或非成癮性物質(zhì)所致精神障礙伴發(fā)抑郁、精神病后抑郁等。
神經(jīng)衰弱(neurasthenia)是一種常見的精神障礙。國際疾病分類1992年第十版(ICD-10)第五章有神經(jīng)衰弱(F48.0)的描述和診斷標(biāo)準(zhǔn)。2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神科分會(huì)修訂的中國精神障礙分類第三版(CCMD-3)中對神經(jīng)衰弱的定義如下神經(jīng)衰弱(CCMD-3編碼43.5；ICD-10編碼F48.0)指一種以腦和軀體功能衰弱為主的神經(jīng)癥，以精神易興奮卻又易疲勞為特征，表現(xiàn)為緊張、煩惱、易激惹等情感癥狀，及肌肉緊張性疼痛和睡眠障礙等生理功能紊亂癥狀。這些癥狀不是繼發(fā)于軀體或腦的疾病，也不是其他任何精神障礙的一部分。多緩慢起病，就診時(shí)往往已有數(shù)月的病程，并可追溯導(dǎo)致長期精神緊張、疲勞的應(yīng)激因素。偶有突然失眠或頭痛起病，卻無明顯原因者。病程持續(xù)或時(shí)輕時(shí)重。
神經(jīng)衰弱是患病率最高的精神障礙之一。1982年國內(nèi)12地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)其患病率為1.3％。近年來，隨著抗抑郁藥物、抗焦慮藥物的發(fā)展，神經(jīng)衰弱病人中存在顯著抑郁、焦慮癥狀的病人被診斷為抑郁癥、焦慮癥顯著增加，但神經(jīng)衰弱做為一個(gè)診斷類別依然存在，并且在精神神經(jīng)科臨床上仍十分常見。
由于神經(jīng)衰弱病人常常伴有輕度的焦慮、抑郁癥狀，所以，某些抗焦慮藥(如安定，阿普唑侖，等)和具有抗焦慮作用的抗抑郁藥(如多慮平，阿米替林等)，也可用于神經(jīng)衰弱病人的對癥治療。但這些藥物或者不能長期應(yīng)用(如安定類藥物)，或者副作用大(如多慮平，阿米替林等)，因此不能作為治療神經(jīng)衰弱的首選藥物。采用抗抑郁藥物治療神經(jīng)衰弱是應(yīng)用最為廣泛的治療方法之一。其中最為常用的是氟西汀。由于氟西汀具有顯著影響睡眠、導(dǎo)致激越增加、胃腸道反應(yīng)明顯以及性功能障礙發(fā)生率高等缺陷，以氟西汀做為神經(jīng)衰弱的常用治療藥物尚需改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供了一種用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥用組合物，由藥物活性成分和可藥用載體或賦形劑組成，其中藥物活性成分由選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和喹硫平組成。
在本發(fā)明提供的藥物組合物中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的主要藥理作用是選擇性抑制5-HT再攝取，使突觸間5-HT含量升高而達(dá)到治療目的，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包含氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、S-西酞普蘭、舍曲林和氟伏沙明。
其中，氟西汀的含量為2mg-60mg，氟西汀可脫甲基代謝成有活性的去甲氟西汀，去甲氟西汀的含量可以通過與氟西汀的等價(jià)換算求得。氟西汀的可藥用鹽優(yōu)選為鹽酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的氟西汀可藥用鹽均屬于本專利保護(hù)的范圍，氟西汀可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)氟西汀可藥用鹽和氟西汀分子量比換算。
其中，帕羅西汀的含量為2.5mg-50mg。帕羅西汀可藥用鹽可以選自甲磺酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、4-甲基苯磺酸鹽、次磷酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽以及甘氨酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽，需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的帕羅西汀可藥用鹽均屬于本專利保護(hù)的范圍。帕羅西汀可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)帕羅西汀可藥用鹽和帕羅西汀分子量比換算。
其中，舍曲林的含量為5mg-150mg，舍曲林可脫甲基代謝成有活性的去甲基舍曲林，去甲舍曲林的含量可以通過與舍曲林的等價(jià)換算求得。舍曲林的可藥用鹽優(yōu)選為鹽酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的舍曲林可藥用鹽均屬于本專利保護(hù)的范圍。舍曲林可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)舍曲林可藥用鹽和舍曲林分子量比換算。
其中，氟伏沙明的含量為5-300mg。氟伏沙明可藥用鹽優(yōu)選為馬來酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的氟伏沙明可藥用鹽均屬于本專利保護(hù)的范圍，氟伏沙明可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)氟伏沙明可藥用鹽和氟伏沙明分子量比換算。
其中，西酞普蘭的含量為5-60mg，S-西酞普蘭是西酞普蘭的S-對映異構(gòu)體，做為本專利組合物中組成成分的S-西酞普蘭的含量為2.5-30mg。西酞普蘭可藥用鹽優(yōu)選為氫溴酸鹽，S-西酞普蘭可藥用鹽優(yōu)選草酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的西酞普蘭可藥用鹽或S-西酞普蘭可藥用鹽均屬于本專利保護(hù)的范圍。西酞普蘭可藥用鹽或S-西酞普蘭可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)相應(yīng)的分子量比換算。
在本發(fā)明中，喹硫平的含量是25-400mg。喹硫平可藥用鹽優(yōu)選為富馬酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的喹硫平可藥用鹽均屬于本專利保護(hù)的范圍，喹硫平可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)喹硫平可藥用鹽和喹硫平分子量比換算。
在本發(fā)明提供的藥物組合物的藥物活性成分中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與喹硫平以一定的重量比結(jié)合，其中，帕羅西汀和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
上述的藥物組合物中，帕羅西汀和喹硫平的含量是5mg和25mg、10mg和50mg、20mg和100mg、10mg和75mg、20mg和150mg、5mg和50mg、10mg和100mg、20mg和200mg、10mg和150mg、20mg和300mg、10mg和200mg、15mg和300mg或20mg和400mg。
在本發(fā)明提供的藥物組合物的藥物活性成分中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與喹硫平以一定的重量比結(jié)合，其中，氟西汀和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
上述的藥物組合物中，氟西汀和喹硫平的含量是10mg和50mg、20mg和100mg、10mg和75mg、20mg和150mg、5mg和50mg、10mg和100mg、20mg和200mg、10mg和150mg、20mg和300mg、10mg和200mg、15mg和300mg或20mg和400mg。
在本發(fā)明提供的藥物組合物的藥物活性成分中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與喹硫平以一定的重量比結(jié)合，其中，舍曲林和喹硫平的重量比是1/1、1/2、1/4或1/8。
上述的藥物組合物中，舍曲林和喹硫平的含量是25mg和25mg、50mg和50mg、25mg和50mg、50mg和100mg、25mg和100mg、50mg和200mg、12.5mg和100mg、25mg和200mg或50mg和400mg。
在本發(fā)明提供的藥物組合物的藥物活性成分中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與喹硫平以一定的重量比結(jié)合，其中，西酞普蘭和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
上述的藥物組合物中，西酞普蘭和喹硫平的含量是10mg和50mg、20mg和100mg、10mg和75mg、20mg和150mg、5mg和50mg、10mg和100mg、20mg和200mg、10mg和150mg、20mg和300mg、10mg和200mg、15mg和300mg或20mg和400mg。
在本發(fā)明提供的藥物組合物的藥物活性成分中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與喹硫平以一定的重量比結(jié)合，其中，S-西酞普蘭和喹硫平的重量比是1/10、1/15、1/20、1/30或1/40。
上述的藥物組合物中，S-西酞普蘭和喹硫平的含量是5mg和50mg、10mg和100mg、5mg和75mg、10mg和150mg、5mg和100mg、10mg和200mg、5mg和150mg、10mg和300mg、2.5mg和100mg、5mg和200mg、7.5mg和300mg或10mg和400mg。
在本發(fā)明提供的藥物組合物的藥物活性成分中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與喹硫平以一定的重量比結(jié)合，其中，氟伏沙明和喹硫平的重量比是3/2、1/1、1/2、1/4或1/6。
上述的藥物組合物中，氟伏沙明和喹硫平的含量是75mg和50mg、150mg和100mg、50mg和50mg、100mg和100mg、25mg和50mg、50mg和100mg、25mg和100mg、50mg和200mg、25mg和150mg或50mg和300mg。
本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物以相同的制劑形式可以同時(shí)施與患病個(gè)體，也可分別地相繼施與患病個(gè)體。若是相繼施與患病個(gè)體，則第二個(gè)(或附加的)活性成分施與的延遲不應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致活性成分聯(lián)合帶來的有益效果的損失。若是同時(shí)施與患病個(gè)體，組合物中的化合物可以混合存在于同一個(gè)藥物制劑形式中，也可以以同樣的制劑形式分別獨(dú)立存在。若是以同樣的制劑形式分別獨(dú)立存在，則藥物組合物可以變通的以“組合藥盒”形式存在?！敖M合藥盒”是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明書。
本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物以不相同的制劑形式可以同時(shí)施與患病個(gè)體，也可分別地相繼施與患病個(gè)體。若是相繼施與患病個(gè)體，則第二個(gè)(或附加的)活性成分施與的延遲不應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致活性成分聯(lián)合帶來有益效果的損失。若是同時(shí)施與患病個(gè)體，組合物中的化合物以不同的制劑形式獨(dú)立存在，藥物組合物可以變通的以“組合藥盒”形式存在?！敖M合藥盒”是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明書。
根據(jù)本發(fā)明，該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、胃腸復(fù)合膠囊、口服液、膜劑或貼劑等劑型，應(yīng)該特別指出的是，將藥物組合物制成片劑或膠囊。
在本發(fā)明中，術(shù)語可藥用載體或賦形劑是指在本領(lǐng)域已知的可在片劑、丸劑、膠囊等中充當(dāng)充填劑或載體原料的那些物質(zhì)。通常這些物質(zhì)是獲得衛(wèi)生行政機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于此目的的，而且作為藥學(xué)試劑它們是無活性的?！端帉W(xué)賦形劑手冊》(A.Wade和P.J.Weller主編，第二版，美國藥學(xué)會(huì)、華盛頓和藥學(xué)出版社，倫敦出版，1994年)編輯了可藥用載體和賦形劑。特別是，乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等，以及它們的混合物可用作本發(fā)明組合物活性組分的載體。
在本發(fā)明中，藥劑學(xué)可接受的載體可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時(shí)所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識。
在本發(fā)明中，藥劑學(xué)可接受的載體可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基纖維素和/或其他起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、乳化劑、膜材料、發(fā)泡劑、助漂劑、溶劑或其他輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合劑可采用乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。
在本發(fā)明中，藥劑學(xué)可接受的載體可制成控釋制劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤濕劑可采用無水乙醇、水、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用氧化鐵紅、氧化鐵黃等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。
在本發(fā)明中，藥劑學(xué)可接受的載體可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料由低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂以及甘露醇、乳糖等。
在本發(fā)明中，藥劑學(xué)可接受的載體可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。
在本發(fā)明中，藥劑學(xué)可接受的載體可制成延遲釋放片或定時(shí)(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，所述的起延遲釋放或定時(shí)(位)釋放的包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。
在本發(fā)明中，藥劑學(xué)可接受的載體可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。
在本發(fā)明中，藥劑學(xué)可接受的載體可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。制成貼劑膜劑時(shí)所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護(hù)膜等的一種或幾種物質(zhì)的組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供藥物組合物在制備治療抑郁障礙的藥物中的用途，其中，藥物組合物由藥物活性成分和可藥用載體或賦形劑組成，其中藥物活性成分由選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和喹硫平構(gòu)成。在該用途中，抑郁癥是指符合CCMD-3、ICD-10、DSM-IV或其他全國性或國際學(xué)術(shù)團(tuán)體的診斷分類系統(tǒng)或其更新版本對抑郁癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥病癥。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供藥物組合物在制備治療神經(jīng)衰弱的藥物中的用途，其中，藥物組合物由藥物活性成分和可藥用載體或賦形劑組成，其中藥物活性成分由選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和喹硫平構(gòu)成。在該用途中，神經(jīng)衰弱是指符合CCMD-3、ICD-10或其他全國性或國際學(xué)術(shù)團(tuán)體的診斷分類系統(tǒng)或其更新版本對神經(jīng)衰弱的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)衰弱病癥。
在組合物用于制備治療抑郁障礙或神經(jīng)衰弱的藥物的用途中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包含氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、S-西酞普蘭、舍曲林和氟伏沙明。
其中，氟西汀的含量為2mg-60mg，氟西汀可脫甲基代謝成有活性的去甲氟西汀，去甲氟西汀的含量可以通過與氟西汀的等價(jià)換算求得。氟西汀的可藥用鹽優(yōu)選為鹽酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的氟西汀可藥用鹽均屬于本專利保護(hù)的范圍，氟西汀可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)氟西汀可藥用鹽和氟西汀分子量比換算。
其中，帕羅西汀的含量為2.5mg-50mg。帕羅西汀可藥用鹽可以選自甲磺酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、4-甲基苯磺酸鹽、次磷酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽以及甘氨酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽，需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的帕羅西汀可藥用鹽均屬于本專利保護(hù)的范圍。帕羅西汀可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)帕羅西汀可藥用鹽和帕羅西汀分子量比換算。
其中，西酞普蘭的含量為5-60mg，S-西酞普蘭是西酞普蘭的S-對映異構(gòu)體，做為本專利組合物中組成成分的S-西酞普蘭的含量為2.5-30mg。西酞普蘭可藥用鹽優(yōu)選為氫溴酸鹽，S-西酞普蘭可藥用鹽優(yōu)選草酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的西酞普蘭可藥用鹽或S-西酞普蘭可藥用鹽均屬于本專利保護(hù)的范圍。西酞普蘭可藥用鹽或S-西酞普蘭可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)相應(yīng)的分子量比換算。
其中，舍曲林的含量為5mg-150mg，舍曲林可脫甲基代謝成有活性的去甲基舍曲林，去甲舍曲林的含量可以通過與舍曲林的等價(jià)換算求得。舍曲林的可藥用鹽優(yōu)選為鹽酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的舍曲林可藥用鹽均屬于本專利保護(hù)的范圍。舍曲林可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)舍曲林可藥用鹽和舍曲林分子量比換算。
其中，氟伏沙明的含量為5-150mg。氟伏沙明可藥用鹽優(yōu)選為馬來酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的氟伏沙明可藥用鹽均屬于本專利保護(hù)的范圍，氟伏沙明可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)氟伏沙明可藥用鹽和氟伏沙明分子量比換算。
在組合物用于制備治療抑郁障礙或神經(jīng)衰弱的藥物的用途中，喹硫平的含量是100-400mg。喹硫平可藥用鹽優(yōu)選為富馬酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸堿結(jié)合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的喹硫平可藥用鹽均屬于本專利保護(hù)的范圍，喹硫平可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)喹硫平可藥用鹽和喹硫平分子量比換算。
在本發(fā)明提供的藥物組合物在制備治療抑郁障礙或神經(jīng)衰弱的藥物中的用途中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與喹硫平可以以一定的重量比結(jié)合，其中，帕羅西汀和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
上述的藥物組合物中，帕羅西汀和喹硫平的含量是5mg和25mg、10mg和50mg、20mg和100mg、10mg和75mg、20mg和150mg、5mg和50mg、10mg和100mg、20mg和200mg、10mg和150mg、20mg和300mg、10mg和200mg、15mg和300mg或20mg和400mg在本發(fā)明提供的藥物組合物在制備治療抑郁障礙或神經(jīng)衰弱的藥物中的用途中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與喹硫平可以以特定的重量比結(jié)合，其中，氟西汀和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
上述的藥物組合物中，氟西汀和喹硫平的含量是10mg和50mg、20mg和100mg、10mg和75mg、20mg和150mg、5mg和50mg、10mg和100mg、20mg和200mg、10mg和150mg、20mg和300mg、10mg和200mg、15mg和300mg或20mg和400mg。
在本發(fā)明提供的藥物組合物在制備治療抑郁障礙或神經(jīng)衰弱的藥物中的用途中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與喹硫平可以以特定的重量比結(jié)合，其中，舍曲林和喹硫平的重量比是1/1、1/2、1/4或1/8。
上述的藥物組合物中，舍曲林和喹硫平的含量是25mg和25mg、50mg和50mg、25mg和50mg、50mg和100mg、25mg和100mg、50mg和200mg、12.5mg和100mg、25mg和200mg或50mg和400mg。
在本發(fā)明提供的藥物組合物在制備治療抑郁障礙或神經(jīng)衰弱的藥物中的用途中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與喹硫平可以以特定的重量比結(jié)合，其中，西酞普蘭和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
上述的藥物組合物中，西酞普蘭和喹硫平的含量是10mg和50mg、20mg和100mg、10mg和75mg、20mg和150mg、5mg和50mg、10mg和100mg、20mg和200mg、10mg和150mg、20mg和300mg、10mg和200mg、15mg和300mg或20mg和400mg。
在本發(fā)明提供的藥物組合物在制備治療抑郁障礙或神經(jīng)衰弱的藥物中的用途中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與喹硫平可以以特定的重量比結(jié)合，其中，S-西酞普蘭和喹硫平的重量比是1/10、1/15、1/20、1/30或1/40。
上述的藥物組合物中，S-西酞普蘭和喹硫平的含量是5mg和50mg、10mg和100mg、5mg和75mg、10mg和150mg、5mg和100mg、10mg和200mg、5mg和150mg、10mg和300mg、2.5mg和100mg、5mg和200mg、7.5mg和300mg或10mg和400mg。
在本發(fā)明提供的藥物組合物在制備治療抑郁障礙或神經(jīng)衰弱的藥物中的用途中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與喹硫平可以以特定的重量比結(jié)合，其中，氟伏沙明和喹硫平的重量比是3/2、1∶1、1/2、1/4或1/6。
上述的藥物組合物中，氟伏沙明和喹硫平的含量是75mg和50mg、150mg和100mg、50mg和50mg、100mg和100mg、25mg和50mg、50mg和100mg、25mg和100mg、50mg和200mg、25mg和150mg或50mg和300mg。
SSRI類抗抑郁藥的直接作用位點(diǎn)是5-HT神經(jīng)元突觸前膜上的5-HT再攝取載體。這個(gè)載體的主要生理學(xué)作用是將在神經(jīng)沖動(dòng)過程中釋放到突觸間隙中的5-HT重新攝回到突觸前神經(jīng)元中，終止神經(jīng)沖動(dòng)所帶來的生理學(xué)效應(yīng)。SSRI類藥物能夠阻斷再攝取載體，進(jìn)而一過性的提高5-HT在突觸間隙中的濃度，加強(qiáng)5-HT神經(jīng)沖動(dòng)所導(dǎo)致的生理學(xué)效應(yīng)。但是，抗抑郁藥之阻斷5-HT再攝取的作用是在給藥后即刻發(fā)生的，而抗抑郁療效則需要經(jīng)過3-4周左右的時(shí)間才能出現(xiàn)。這一時(shí)間上的延擱促使了對抗抑郁藥長期應(yīng)用的藥理學(xué)研究。這些研究發(fā)現(xiàn)，在抗抑郁藥，包括SSRI，服用一段時(shí)間(約10-14天)后，5-HT的某些受體功能會(huì)出現(xiàn)顯著改變，包括受體功能的上調(diào)或下調(diào)。這種受體功能改變在時(shí)間上跟抗抑郁療效的出現(xiàn)比較吻合。受影響的受體主要有5-HT2a、5-HT2c(功能下調(diào))，突觸前膜HTR1A(功能下調(diào))。由此可以推論，這類受體功能在藥物治療過程中的變化，有可能決定了抗抑郁治療的效果。而作為蛋白質(zhì)的受體功能以及密度的調(diào)節(jié)，受到DNA調(diào)控機(jī)制的左右。這種調(diào)控機(jī)制受制于DNA轉(zhuǎn)錄，翻譯過程的調(diào)節(jié)。某種單核苷酸多態(tài)性(SNP)的存在也就有可能明顯影響到抗抑郁藥物的療效。
我們的藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，以氟西汀為代表的SSRI類抗抑郁藥的臨床療效與5-HT突觸前膜5-HT1A受體的基因多態(tài)性有關(guān)。在761例采用氟西汀治療的抑郁癥病人中，5-HT1A受體C-1019G位點(diǎn)突變對氟西汀抗抑郁療效具有明顯修飾作用。而喹硫平是現(xiàn)有抗精神病藥物中唯一一個(gè)具有5-HT1A阻斷作用的藥物。與SSRI類藥物合并應(yīng)用，發(fā)揮5-HT1A阻斷作用，進(jìn)而增強(qiáng)SSRI類抗抑郁藥物的臨床療效。另外，喹硫平單獨(dú)應(yīng)用對于雙相情感障礙抑郁發(fā)作具有一定的治療效果Calabrese JR，Keck PE Jr，Macfadden W，Minkwitz M，Ketter TA，Weisler RH，Cutler AJ，McCoy R，Wilson E，Mullen J.A randomized，double-blind，placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression.Am J Psychiatry.2005 Jul；162(7)1351-60.。而作為一種非典型抗精神病藥，喹硫平所具有的鎮(zhèn)靜、抗焦慮等藥理學(xué)活性在與SSRI類藥物合并應(yīng)用時(shí)都能發(fā)揮良好的輔助作用，在治療初期改善病人的睡眠和焦慮癥狀，提高治療信心，進(jìn)而增強(qiáng)最終療效。
基于以上的藥物作用機(jī)理，我們發(fā)明了由SSRI和喹硫平為藥物活性成分的藥物組合物。該組合物具有以下特點(diǎn)1.提高SSRI類抗抑郁藥的總體療效；2.縮短SSRI類抗抑郁藥的起效時(shí)間；3.增強(qiáng)SSRI類抗抑郁藥對伴有精神病性癥狀的抑郁癥病人的療效。通常這類病人對于抗抑郁藥治療反應(yīng)較差；4.增強(qiáng)SSRI類抗抑郁藥對伴有明顯焦慮失眠的抑郁癥病人的療效。通常SSRI類藥物對焦慮失眠癥狀療效較差；5.提高喹硫平單獨(dú)治療雙相情感障礙抑郁發(fā)作的療效，減少用藥劑量；6.降低SSRI類抗抑郁藥的治療劑量，減少不良反應(yīng)。
SSRI類抗抑郁藥物的主要不良反應(yīng)為胃腸道不適、性功能障礙、焦慮失眠癥狀加重等。這些癥狀出現(xiàn)的主要機(jī)理是5-HT系統(tǒng)被激活。在合并應(yīng)用喹硫平時(shí)，SSRI的治療劑量可以明顯降低，因此減少其不良反應(yīng)的發(fā)生率和強(qiáng)度，尤其是減少焦慮失眠癥狀的加重。同時(shí)，合并應(yīng)用喹硫平還有可能減少SSRI所導(dǎo)致的性功能障礙癥狀。此外，本發(fā)明提供的藥物組合物在治療抑郁癥或神經(jīng)衰弱的作用中起效快、病人依從性好、作用穩(wěn)定持久。由于本藥物組合物易于制成一種服用、攜帶方便的藥物制劑，因而極大的簡化了抑郁癥或神經(jīng)衰弱患者的治療操作程序，提高了依從性，進(jìn)而也會(huì)提高治療成功率。
具體實(shí)施例方式
以下藥物制劑實(shí)施例的制劑過程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍，具體的實(shí)驗(yàn)方法可參考藥物制劑常用參考書，如《藥劑輔料應(yīng)用與制備》、《藥劑學(xué)》、《生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)》等。
實(shí)施例1制備含有5mg帕羅西汀和25mg喹硫平的帕羅西汀喹硫平復(fù)方片劑(1000片)。
配方帕羅西汀 5g喹硫平 25g乳糖 50g微晶纖維素 50g淀粉 10g
羧甲基淀粉鈉 60g硬脂酸鎂 1g制備方法將含有5g帕羅西汀、25g喹硫平、50g乳糖、50g維晶纖維素和10g淀粉粉碎后均勻混合，用10％聚維酮乙醇溶液制成軟材，制粒、干燥、整粒，將含水量為3％左右的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，用壓片機(jī)壓制成片。制成的復(fù)方片劑中每片含帕羅西5mg、喹硫平25mg，其質(zhì)量比為1∶5。
實(shí)施例2制備含有10mg帕羅西汀和100mg喹硫平的帕羅西汀喹硫平復(fù)方片劑(1000片)。
配方帕羅西汀 10g喹硫平 100g乳糖 50g微晶纖維素 50g淀粉 10g羧甲基淀粉鈉 100g硬脂酸鎂 1g制備方法如實(shí)施例1配制方法，制成的復(fù)方片劑中每片含帕羅西汀10mg、喹硫平100mg，其質(zhì)量比為1∶10。
實(shí)施例3制備含有10mg帕羅西汀和400mg喹硫平的帕羅西汀喹硫平復(fù)方片劑(1000片)。
配方帕羅西汀 10g喹硫平 400g乳糖 80g微晶纖維素 80g淀粉 10g羧甲基淀粉鈉 60g硬脂酸鎂 1g制備方法如實(shí)施例1配制方法，制成的復(fù)方片劑中每片含帕羅西汀10mg、喹硫平400mg，其質(zhì)量比為1∶40。
實(shí)施例4制備含有10mg西酞普蘭和50mg喹硫平的西酞普蘭喹硫平復(fù)方片劑(1000片)。
配方西酞普蘭 10g喹硫平 50g乳糖 50g
微晶纖維素 50g淀粉 30g羧甲基淀粉鈉 100g硬脂酸鎂 1g制備方法如實(shí)施例1配制方法，制成的復(fù)方片劑中每片含西酞普蘭10mg、喹硫平50mg，其質(zhì)量比為1∶5。
實(shí)施例5制備含有20mg氟西汀和100mg喹硫平的氟西汀喹硫平復(fù)方片劑(1000片)。
配方氟西汀 20g喹硫平 100g乳糖 50g微晶纖維素 50g淀粉 10g羧甲基淀粉鈉 30g硬脂酸鎂 1g制備方法如實(shí)施例1配制方法，制成的復(fù)方片劑中每片含氟西汀20mg、喹硫平100mg，其質(zhì)量比為1∶5。
實(shí)施例6制備含有10mg帕羅西汀和100mg喹硫平的帕羅西汀喹硫平復(fù)方膠囊(1000個(gè))。
配方帕羅西汀 10g喹硫平 100g微晶纖維素 15g淀粉 35g羧甲基淀粉鈉 50g制備方法將10g帕羅西汀、100g喹硫平、15g維晶纖維素、35g淀粉粉碎后均勻混合，與聚維酮水溶液混合制成軟材后制粒、干燥、加入硬脂酸鎂混合均勻，按常規(guī)方法裝膠囊粒。每個(gè)膠囊含帕羅西汀10mg、喹硫平100mg，其質(zhì)量比為1∶10。
實(shí)施例7制備制備含有10mg帕羅西汀和100mg喹硫平的復(fù)方帕羅西汀喹硫平緩釋雙層片劑。
帕羅西汀普通片層組成帕羅西汀 10mg淀粉 20mg
羧甲基淀粉鈉 20mg磷酸氫鈣 40mg硬脂酸鎂 1％喹硫平緩釋片層組成喹硫平 100mgHPMC K4M 100mg磷酸氫鈣 40mg乳糖 20mg硬脂酸鎂 1％將上述物質(zhì)過80目篩，通過等量遞加法混合均勻，用10％PVP無水乙醇溶液制粒，過20目篩，60℃干燥2h，以過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻后壓雙層片，包防潮衣，鋁塑包裝，即得含有10mg帕羅西汀和100mg喹硫平的復(fù)方帕羅西汀喹硫平緩釋雙層片劑。
實(shí)施例8帕羅西汀喹硫平復(fù)方對小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)的影響昆明種小白鼠，體重20-22g，試驗(yàn)前分組，分籠飼養(yǎng)，每盒5只。動(dòng)物飼養(yǎng)在潔凈通風(fēng)，12小時(shí)明暗循環(huán)的安靜環(huán)境中，自由進(jìn)食飲水。動(dòng)物分組溶媒對照組、帕羅西汀0.65mg/kg組、帕羅西汀1.3mg/kg組、喹硫平3.25mg/kg組、喹硫平13mg/kg組、帕羅西汀∶喹硫平(1∶5)組(帕羅西汀0.65mg/kg+喹硫平3.23mg/kg)、帕羅西汀∶喹硫平(1∶10)組(帕羅西汀1.3mg/kg+喹硫平13mg/kg)、帕羅西汀∶喹硫平(1∶20)組(帕羅西汀2.6mg/kg+喹硫平52mg/kg)。每組動(dòng)物經(jīng)口給藥，給藥量0.1ml/10g。給藥后將每只動(dòng)物輕輕放置在游泳裝置中(有機(jī)玻璃缸，直徑18cm，高30cm，水深10cm，水溫23±2℃，每只動(dòng)物游泳后更換游泳裝置里面的水)，小鼠游泳6分鐘，記錄后4分鐘內(nèi)累計(jì)的不動(dòng)時(shí)間(秒，s)。數(shù)據(jù)采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。單因素方差分析。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1帕羅西汀喹硫平復(fù)方對小鼠強(qiáng)迫游泳的影響(n＝10，X±S)


強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中，小鼠的不動(dòng)時(shí)間(絕望狀態(tài))的縮短，反映藥物的抗抑郁作用。本試驗(yàn)中，帕羅西汀0.65mg/kg組和喹硫平3.25mg/kg組，與溶媒對照組比較對小鼠的不動(dòng)時(shí)間沒有顯著性影響，帕羅西汀∶喹硫平(1∶5)組與溶媒對照組比較顯著縮短小鼠的不動(dòng)時(shí)間，提示帕羅西汀∶喹硫平(1∶5)具有抗抑郁作用。帕羅西汀1.3mg/kg組和喹硫平13mg/kg組與溶媒對照組比較對小鼠的不動(dòng)時(shí)間沒有顯著影響，帕羅西汀∶喹硫平(1∶10)組與溶媒對照組比較顯著縮短小鼠的不動(dòng)時(shí)間，提示帕羅西汀∶喹硫平(1∶10)具有抗抑郁作用。
實(shí)施例9西肽普蘭喹硫平復(fù)方對小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)的影響。
試驗(yàn)動(dòng)物、試驗(yàn)方法、統(tǒng)計(jì)方法參見實(shí)施例8。動(dòng)物分組溶媒對照組、西酞普蘭0.65mg/kg組、西酞普蘭1.3mg/kg、喹硫平3.25mg/kg組、喹硫平13mg/kg組、西酞普蘭∶喹硫平(1∶5)組(西酞普蘭0.65mg/kg+喹硫平3.23mg/kg)、西酞普蘭∶喹硫平(1∶10)組(西酞普蘭1.3mg/kg+喹硫平13mg/kg)、西酞普蘭∶喹硫平(1∶20)組(西酞普蘭2.6mg/kg+喹硫平52mg/kg)。試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2西酞普蘭喹硫平復(fù)方對小鼠強(qiáng)迫游泳的影響(n＝10，X±S)

強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中，小鼠的不動(dòng)時(shí)間(絕望狀態(tài))的縮短，反映藥物的抗抑郁作用。本試驗(yàn)中，西酞普蘭0.65mg/kg組和喹硫平3.25mg/kg組，與溶媒對照組比較對小鼠的不動(dòng)時(shí)間沒有顯著性影響，西酞普蘭∶喹硫平(1∶5)組與溶媒對照組比較顯著縮短小鼠的不動(dòng)時(shí)間，提示復(fù)方西酞普蘭∶喹硫平(1∶5)具有抗抑郁作用。西酞普蘭1.3mg/kg組和喹硫平13mg/kg組與溶媒對照組比較對小鼠的不動(dòng)時(shí)間沒有顯著影響，西酞普蘭∶喹硫平(1∶10)組與溶媒對照組比較顯著縮短小鼠的不動(dòng)時(shí)間，提示復(fù)方西酞普蘭∶喹硫平(1∶10)具有抗抑郁作用。
實(shí)施例10S-西肽普蘭喹硫平復(fù)方對小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)的影響。
試驗(yàn)動(dòng)物、試驗(yàn)方法、統(tǒng)計(jì)方法參見實(shí)施例8。動(dòng)物分組溶媒對照組、S-西酞普蘭0.33mg/kg組、S-西酞普蘭0.65mg/kg、喹硫平3.25mg/kg組、喹硫平13mg/kg組、S-西酞普蘭∶喹硫平(1∶10)組(S-西酞普蘭0.33mg/kg+喹硫平3.23mg/kg)、S-西酞普蘭∶喹硫平(1∶20)組(S-西酞普蘭0.65mg/kg+喹硫平13mg/kg)、S-西酞普蘭∶喹硫平(1∶40)組(S-西酞普蘭1.3mg/kg+喹硫平52mg/kg)。試驗(yàn)結(jié)果見表3。
表3S-西酞普蘭喹硫平復(fù)方對小鼠強(qiáng)迫游泳的影響(n＝10，X±S)

強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中，小鼠的不動(dòng)時(shí)間(絕望狀態(tài))的縮短，反映藥物的抗抑郁作用。本試驗(yàn)中，S-西酞普蘭0.33mg/kg組和喹硫平3.25mg/kg組，與溶媒對照組比較對小鼠的不動(dòng)時(shí)間沒有顯著性影響，S-西酞普蘭∶喹硫平(1∶10)組與溶媒對照組比較顯著縮短小鼠的不動(dòng)時(shí)間，提示復(fù)方S-西酞普蘭∶喹硫平(1∶10)具有抗抑郁作用。S-西酞普蘭0.65mg/kg組和喹硫平13mg/kg組與溶媒對照組比較對小鼠的不動(dòng)時(shí)間沒有顯著影響，S-西酞普蘭∶喹硫平(1∶20)組與溶媒對照組比較顯著縮短小鼠的不動(dòng)時(shí)間，提示復(fù)方S-西酞普蘭∶喹硫平(1∶20)具有抗抑郁作用。
實(shí)施例11帕羅西汀或西酞普蘭與喹硫平組合物對抑郁癥的治療作用病例1男性，20歲，大學(xué)生，近半年來出現(xiàn)失眠，食欲下降，學(xué)習(xí)無法集中注意力，并對學(xué)習(xí)和生活失去興趣，情緒低落，曾經(jīng)想到跳樓來結(jié)束生命。HAMD量表評分26分，診斷為重型抑郁癥。給予每日20mg帕羅西汀加100mg喹硫平治療，1周后情緒明顯好轉(zhuǎn)，6周后達(dá)到臨床痊愈。
病例2女性，48歲，抑郁癥病史5年，曾5次住院治療，本次復(fù)發(fā)3周。主要癥狀為情緒抑郁，將兒子沒有考上大學(xué)的責(zé)任全部怪罪到自己身上，認(rèn)為是自己之前工作太忙沒有對兒子的學(xué)習(xí)照顧到家，食欲不振，體重減輕入睡困難并且半夜醒來難以入睡，終日沒有精力，HAMD評分22分。采用每日20mg帕羅西汀和100mg喹硫平治療，10日后開始緩解，3周顯著好轉(zhuǎn)，5周后達(dá)臨床痊愈。此后采用10mg帕羅西汀和100mg喹硫平鞏固治療3個(gè)月隨訪療效維持良好。
病例3男性，33歲，1年前由于工作壓力過大，情緒抑郁，對工作提不起興趣，對未來感到絕望，失眠，納差，易激惹，與同事關(guān)系不合，性欲減退。到精神病?？漆t(yī)院就診，診斷為重型抑郁癥。采用每日20mg西酞普蘭治療1月無顯著好轉(zhuǎn)，仍然感覺無法承受工作壓力，工作效率很低，加用每日200mg喹硫平，4周后癥狀顯著改善。
病例4女性，19歲，大學(xué)二年級。患者從小性格內(nèi)向，膽小，不善于言談，不愿意與其他人交往，不合群。半年前因?qū)W習(xí)壓力大導(dǎo)致精神異常，入睡困難，有時(shí)通宵失眠，精神狀態(tài)越來越差，繼而出現(xiàn)注意力不集中、記憶力減退，大腦反映遲鈍、思路閉塞、上課時(shí)不能安心聽講，無法集中精神，總感覺“腦子不頂用”，心情經(jīng)常抑郁、沉重，常獨(dú)自一人哭泣，學(xué)習(xí)感到力不從心，并有自殺的念頭，雖然每天看書時(shí)間長達(dá)十余小時(shí)，但收效甚微，學(xué)習(xí)成績明顯下降。有時(shí)會(huì)產(chǎn)生激動(dòng)情緒，時(shí)常與同學(xué)發(fā)生爭吵，同學(xué)關(guān)系不融洽。單獨(dú)給予每日20mg帕羅西汀治療3周后未見明顯療效，加用每日100mg的喹硫平治療，2周后癥狀開始緩解。將喹硫平劑量增加到每月200mg，2月后癥狀基本消失。
病例5男性，34歲，因患抑郁癥8年余，曾自殺2次未果?；颊哂?年前，因?yàn)槭?，受到精神打擊，一直閉門不出，不與外界接觸，甚至不與家里人說話。據(jù)家人觀察，患者經(jīng)常是呆坐一處，苦思凝想，還自笑，自言自語?？梢圆怀燥?，獨(dú)坐一整天。家人強(qiáng)行將其帶出散步，走一會(huì)兒，自行逃回家中，將房門上鎖。精神病?？漆t(yī)院診斷為抑郁癥伴有精神病癥狀，服用多種抗精神病藥物治療，癥狀曾有好轉(zhuǎn)。近半年來，病情加重，患者內(nèi)心痛苦、悲觀、絕望，感到生活是負(fù)擔(dān)，不值得留戀，以死求解脫，產(chǎn)生強(qiáng)烈的自殺想法，在自己房中，企圖割斷腕部血管自殺，被家人及時(shí)發(fā)現(xiàn)送到醫(yī)院住院治療。采用每日20mg帕羅西汀加200mg喹硫平進(jìn)行治療，1周后劑量增加到40mg帕羅西汀和400mg喹硫平，又2周后癥狀有所緩解，4周明顯好轉(zhuǎn)，2個(gè)月后達(dá)臨床痊愈。
病例6女性，40歲。由于下崗，患者感到悲傷、憤悶、郁郁寡歡，看什么也不順眼，甚至亂摔家里的東西，她把一切都看成是灰暗的，對什么也不感興趣，她感到生活非常寂寞、孤獨(dú)和無趣，還常常感到胸悶、頭暈、沒食欲、全身乏力，而且入睡困難，即使睡著了也會(huì)噩夢不斷，半夜驚醒。1個(gè)月后到醫(yī)院就診，診斷為抑郁癥。采用帕羅西汀(每日10mg)和喹硫平(每日150mg)治療，一周后癥狀開始好轉(zhuǎn)，3周顯著改善，6周后癥狀基本消失。
病例7女性，27歲。患者由于工作壓力大，工作效率低，常常出錯(cuò)，因此常遭到領(lǐng)導(dǎo)批評，心情一直很壓抑。后來又被男朋友甩了，患者出現(xiàn)嚴(yán)重失眠，納差，體重減輕。患者無法堅(jiān)持工作就辭了職?；颊咦约河X得活著就是多余的，已經(jīng)沒有任何價(jià)值，認(rèn)為已經(jīng)無路可走，對生活和未來沒有信心。精神病醫(yī)院診斷為抑郁癥，采用每日20mg的帕羅西汀和每日200mg的喹硫平治療，2周后癥狀開始緩解，6周明顯好轉(zhuǎn)，2個(gè)月后情緒基本穩(wěn)定，并找到了新的工作。
病例8男性，47歲，中學(xué)優(yōu)秀教師?；颊邚臒o心理疾病歷史，工作能力很強(qiáng)，重點(diǎn)中學(xué)任教已數(shù)十年，是一位優(yōu)秀骨干教師。2年前無原因地、突然出現(xiàn)睡眠不佳，早醒、難以入睡，每晚只能睡3～4小時(shí)。白天感到精力不足、疲乏無力。曾到綜合性醫(yī)院作過各種檢查，無陽性病變。以后又被醫(yī)生懷疑患“神經(jīng)衰弱”，轉(zhuǎn)到精神科診治，服用安定(地西泮)和較大劑量奮乃靜，不僅效果不明顯，而且出現(xiàn)藥物反應(yīng)。精神檢查發(fā)現(xiàn)患者比較呆遲，有痛苦的失眠征象，比較頑固難愈。自感頭腦不靈活，“像漿糊粘住”。工作能力極度低下，無法勝任簡單工作。對任何外界事物無興趣，不敢外出，整天呆坐在家中，已2～3月不能工作。自我感覺很差、精力、體力不足懶散疲乏無力，連簡單日常生活感到困難重重。性格迥然改變，一掃以往明朗、樂觀、好動(dòng)、能力很強(qiáng)的性格表現(xiàn)，變得無能、呆板、遲鈍、自卑的性格。經(jīng)過精神檢查和心理測定，明確為典型抑郁癥，給予帕羅西汀(最高劑量每日40mg)和喹硫平(最高劑量每日400mg)聯(lián)合治療，2個(gè)月后達(dá)臨床痊愈。
病例9女性，55歲，原為某單位部門領(lǐng)導(dǎo)。抑郁癥病史5年，反復(fù)發(fā)作過3次。本次由于退休后失去原有職位和權(quán)力，頓時(shí)感到空虛，郁悶，覺得生活沒有意義，什么事情都不想做，對以往的興趣愛好也提不起興趣。經(jīng)常失眠，需服用安眠藥才能入睡，早醒，易疲勞，頭痛，頭暈，肌肉酸疼，很容易和家人發(fā)生口角。入院后給予帕羅西汀20mg/日和喹硫平300mg/日聯(lián)合治療，2周后癥狀開始緩解，6周顯著好轉(zhuǎn)，之后將劑量分別下調(diào)到10mg/日和100mg/日進(jìn)行3個(gè)月的鞏固治療，2年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)。
病例10男性，40歲，出租車司機(jī)?；颊咂拮映３Ｘ?zé)怪他沒有本事，掙得少，沒有男人氣概?；颊吒械缴顗毫μ螅那椴缓?，覺得生活沒有意義，因此吃不下，睡不好，頭痛，頭暈，終日提不起精神，甚至沒有辦法開車，曾經(jīng)想通過自殺來解脫。來院后診斷為抑郁癥，進(jìn)行帕羅西汀每日20mg和喹硫平每日100mg進(jìn)行聯(lián)合治療，一周后病情開始好轉(zhuǎn)，3周癥狀明顯改善。2個(gè)月好基本痊愈。
病例11女性，48歲。主因情緒低落不想做事，伴心煩焦慮8個(gè)月，經(jīng)檢查診斷為抑郁癥。經(jīng)問病史患者曾于5個(gè)月前在某醫(yī)院住院，癥狀類似，經(jīng)中藥調(diào)理，及其他藥物治療(藥名用法不詳)，療效欠佳。本次根據(jù)經(jīng)DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)診斷符合重性抑郁癥單次發(fā)作。帕羅西汀20mg/次，一天一次進(jìn)行治療。用藥第二周情緒改善不明顯，仍有心煩，焦慮，伴有失眠。加用喹硫平(100mg/次，一天一次)進(jìn)行聯(lián)合治療，一周后癥狀開始好轉(zhuǎn)，4周后病情明顯改善，2個(gè)月癥狀基本消失。
病例12女性，33歲。由于與丈夫離婚，整日悶悶不樂，情緒極其低落，整天都足不出戶，不想見任何人，提不起精神工作，對任何事情都沒有興趣，食欲差，半夜醒來后就再也睡不著，內(nèi)心痛苦不已，覺得將來一點(diǎn)希望都沒有，曾想過服用安眠藥自殺。來院后診斷為抑郁癥，進(jìn)行西酞普蘭(20mg/日)和喹硫平(200mg/日)聯(lián)合治療，2周開始好轉(zhuǎn)，4周顯著好轉(zhuǎn)。隨訪3個(gè)月，病情無惡化。
病例13男性，45歲。患者3年前曾被診斷為重型抑郁癥。1個(gè)月前無明顯原因出現(xiàn)情緒低落，整天垂頭喪氣，對生活絕望，內(nèi)心痛苦，覺得自己沒有什么能力，也沒有什么未來。食欲差，需要家人反復(fù)勸說才肯進(jìn)食。來院就診經(jīng)檢查，HAMD評分為21分，診斷為抑郁癥復(fù)發(fā)。用帕羅西汀(20mg/日)單獨(dú)治療2周癥狀無明顯改善，將藥品劑量加至30mg/日，另加200mg/日的喹硫平進(jìn)行聯(lián)合治療，2周后患者癥狀明顯改善。
病例14男性，32歲。睡眠障礙，情緒低落，疲乏無力，食欲不振，性欲下降6個(gè)月。經(jīng)檢查診斷為抑郁癥。采用帕羅西汀20mg加喹硫平200mg治療4周好轉(zhuǎn)。
病例15女性，33歲。精神障礙病史超過5年。既往診斷過躁狂癥，現(xiàn)診斷為雙向情感障礙抑郁發(fā)作。采用每日西酞普蘭20mg加喹硫平200mg治療，1個(gè)月后癥狀有所改善。將西肽普蘭劑量增加至40mg，喹硫平日劑量增加到400mg，2周后癥狀改善。2個(gè)月后將西肽普蘭日劑量減少到每日20mg，喹硫平每日100mg，鞏固治療6個(gè)月，未再出現(xiàn)抑郁或躁狂發(fā)作。
病例16男性，35歲，在精神專科醫(yī)院診斷為神經(jīng)衰弱，病程2年?，F(xiàn)出現(xiàn)明顯的情緒低落，易激惹，睡眠困難，煩躁易怒，注意力不集中，精力減退，對任何事情都不感興趣，持續(xù)有1個(gè)月。采用氟西汀治療3個(gè)月療效不顯著，同時(shí)出現(xiàn)明顯的性功能障礙。加用喹硫平100mg并逐漸增加到每日300mg，臨床癥狀顯著改善，8周后達(dá)到臨床痊愈，性功能也顯著好轉(zhuǎn)。
病例17女性，42歲。心情不好，心煩易怒，食欲不振，失眠，頭痛頭暈，疲乏無力，感到生活沒有希望，持續(xù)4個(gè)月，臨床診斷為抑郁癥。采用舍曲林50mg加喹硫平100mg每日，治療3周后顯著好轉(zhuǎn)。
病例18女性，18歲?；颊邽槟趁拼髮W(xué)一年級學(xué)生，在一次期中考試失敗后覺得學(xué)習(xí)壓力特別大，對自己沒有信心，情緒低落，納差，少言寡語，不與同學(xué)來往，無心學(xué)習(xí)，經(jīng)常逃課，經(jīng)常一人躲在宿舍內(nèi)哭泣。精神病?？漆t(yī)院診斷為抑郁癥，采用每日帕羅西汀20mg和喹硫平300mg進(jìn)行治療，2周后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，將喹硫平劑量減至100mg/日，帕羅西汀減至10mg/日進(jìn)行維持治療，2個(gè)月后達(dá)到臨床痊愈，半年隨訪沒有再出現(xiàn)抑郁癥狀。
在上述18例抑郁癥病人中男性8例，女性10例，平均年齡36.1歲。其中5例曾經(jīng)一種抗抑郁藥或多種中西藥物治療效果不佳。服用本專利所提供的藥物組合物治療后9例痊愈，7例顯著緩解，2例好轉(zhuǎn)，沒有無效病例，說明本發(fā)明提供的藥物組合物具有顯著的治療抑郁癥的作用，臨床上未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。
實(shí)施例12帕羅西汀或西酞普蘭與喹硫平組合物對神經(jīng)衰弱的治療作用。
病例1男性，35歲，臨床診斷為神經(jīng)衰弱，病程2年。主要癥狀為情緒不穩(wěn)，易激惹，睡眠困難，煩躁易怒，注意力不集中，精力減退，無嚴(yán)重情緒低落。采用氟西汀治療3個(gè)月療效不顯著，同時(shí)出現(xiàn)明顯的性功能障礙。加用每日喹硫平100mg并逐漸增加到300mg，1周后臨床癥狀即顯著改善，8周后達(dá)到臨床痊愈，性功能也顯著好轉(zhuǎn)。
病例2女性，27歲，神經(jīng)衰弱癥狀存在6個(gè)月。主要癥狀為睡眠障礙和煩躁易怒。采用每日帕羅西汀20mg加喹硫平50mg，治療1周好轉(zhuǎn)。6周后癥狀基本消失。
病例3女性，33歲。精神障礙病史超過5年。既往診斷過抑郁性神經(jīng)癥，現(xiàn)診斷為神經(jīng)衰弱伴發(fā)抑郁癥狀。采用帕羅西汀20mg單獨(dú)應(yīng)用治療3個(gè)月，癥狀有所緩解，但仍不能恢復(fù)既往社會(huì)功能。加用喹硫平200mg，將帕羅西汀劑量減少到10mg，臨床癥狀顯著緩解。
病例4女性，44歲，在精神科專科醫(yī)院診斷為神經(jīng)衰弱8年。主要癥狀為睡眠障礙，煩躁，伴隨情緒低落，納差。曾經(jīng)服用多種抗焦慮，抗抑郁等藥物治療。病情時(shí)好時(shí)壞。給予每日西酞普蘭20mg加喹硫平300mg，2周開始好轉(zhuǎn)，4周顯著好轉(zhuǎn)。隨訪3個(gè)月，病情無惡化。
病例5男性，63歲。神經(jīng)衰弱20年。既往采用過中西藥治療。換用每日舍曲林50mg加用喹硫平100mg每日一次，癥狀在第2周開始顯著好轉(zhuǎn)。
病例6女性55歲。神經(jīng)衰弱病史15年以上?，F(xiàn)診斷為神經(jīng)衰弱伴更年期綜合癥。表現(xiàn)易激惹，情緒不穩(wěn)，陣發(fā)性潮熱。采用帕羅西汀20mg單獨(dú)治療效果不佳。加用喹硫平200mg/日，2周后病人癥狀顯著緩解。再加用倍美利每日一片，臨床癥狀基本消失。
病例7男性，32歲。睡眠障礙，情緒不穩(wěn)6個(gè)月。診斷神經(jīng)衰弱伴焦慮。采用帕羅西汀20mg加喹硫平100mg治療4周好轉(zhuǎn)。
病例8女性，42歲。心情不好，心煩易怒，食欲不振，4個(gè)月。采用帕羅西汀20mg加喹硫平200mg，治療3周后顯著好轉(zhuǎn)。
病例9男性，36歲。長期患神經(jīng)衰弱，失眠，無欲。采用西酞普蘭20mg治療4周效果不佳，加用喹硫平300mg，2周后顯著好轉(zhuǎn)。
病例10女性，66歲。神經(jīng)衰弱史30余年，主要表現(xiàn)失眠，注意力不集中，易疲勞等。多種中西藥物治療效果不持久。采用帕羅西汀40mg加喹硫平200mg治療8周療效顯著。此后劑量減半維持，半年內(nèi)未出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)。
病例11男性，35歲。神經(jīng)衰弱史10年。最近出現(xiàn)顯著的抑郁焦慮癥狀。臨床診斷神經(jīng)衰弱，伴抑郁焦慮狀態(tài)，雙重抑郁癥。在帕羅西汀40mg單獨(dú)治療無效的情況下，加用喹硫平100mg，臨床癥狀顯著改善。鞏固治療三個(gè)月，臨床痊愈。
在上述11例神經(jīng)衰弱病人中男性5例，女性6例，平均年齡42.5歲。其中8例曾經(jīng)一種抗抑郁藥或多種中西藥物治療效果不佳。服用本專利所提供的藥物組合物治療后3例痊愈，7例顯著緩解，1例好轉(zhuǎn)，沒有無效病例，說明本發(fā)明提供的藥物組合物具有顯著的治療神經(jīng)衰弱的作用，臨床上未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物，由藥物活性成分和可藥用載體或賦形劑組成，其中藥物活性成分由選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和喹硫平構(gòu)成。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑選自氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、S-西酞普蘭、舍曲林和氟伏沙明。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述的喹硫平的含量是25-400mg。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的帕羅西汀和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述的藥物活性成分中帕羅西汀和喹硫平的含量是5mg和25mg、10mg和50mg、20mg和100mg、10mg和75mg、20mg和150mg、5mg和50mg、10mg和100mg、20mg和200mg、10mg和150mg、20mg和300mg、10mg和200mg、15mg和300mg或20mg和400mg。
6.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的藥物活性成分中舍曲林和喹硫平的重量比是1/1、1/2、1/4或1/8。
7.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的藥物活性成分中西酞普蘭和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
8.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的藥物活性成分中S-西酞普蘭和喹硫平的重量比是1/10、1/15、1/20、1/30或1/40。
9.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的藥物活性成分中氟西汀和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
10.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的藥物活性成分中氟伏沙明和喹硫平的重量比是3/2、1∶1、1/2、1/4或1/6。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療抑郁障礙的藥物中的用途。
12.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療神經(jīng)衰弱的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物，該藥物組合物由藥物活性成分和可藥用載體或賦形劑組成，其中藥物活性成分由選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑和喹硫平構(gòu)成，本發(fā)明還涉及該藥物組合物在制備治療抑郁障礙或神經(jīng)衰弱藥物中的用途，屬于藥學(xué)領(lǐng)域。選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑選自氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、S－西酞普蘭、舍曲林和氟伏沙明。選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑與喹硫平合并應(yīng)用，發(fā)揮5－HT1A阻斷作用，進(jìn)而增強(qiáng)選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥物的臨床療效和起效時(shí)間，在減少藥物劑量的同時(shí)，降低了藥物的不良反應(yīng)，因而本發(fā)明提供的藥物組合物是一種有效的治療抑郁障礙或神經(jīng)衰弱的藥物。
文檔編號A61K31/343GK101062039SQ20061007866
公開日2007年10月31日 申請日期2006年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月30日
發(fā)明者劉平, 王玉, 張軼菁, 龍海珍, 于多, 李華, 戴成祥, 張鳳琴, 李勁彤, 徐希平 申請人:北京華安佛醫(yī)藥研究中心有限公司