專利名稱：五元環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的五元環(huán)化合物或其鹽以及其臨床用途。更確切地說，本發(fā)明涉及新的五元環(huán)化合物或其鹽，該五元環(huán)化合物或其鹽在體內(nèi)結(jié)合L-蘇-3-(3，4-二羥基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]絲氨酸吡咯烷酰胺的特異性結(jié)合位點(diǎn)并通過白細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞抑制浸潤(rùn)，從而用于治療多種炎癥，以及涉及該五元環(huán)化合物或其鹽的藥用組合物。
背景技術(shù)：
通過患有變應(yīng)性哮喘的病人吸入變應(yīng)原誘發(fā)速發(fā)性哮喘反應(yīng)(IAR)的方法已用作支氣管哮喘中呼吸窘迫的實(shí)驗(yàn)性模型。即，當(dāng)患有變應(yīng)性哮喘的病人吸入變應(yīng)原后，大約20分鐘后病人出現(xiàn)哮喘反應(yīng)(支氣管縮小)，2小時(shí)以后所述癥狀恢復(fù)到原來狀態(tài)。然后繼續(xù)觀察有速發(fā)性哮喘反應(yīng)的病人，確定大約有一半速發(fā)性哮喘反應(yīng)的病人在6-10小時(shí)后又出現(xiàn)支氣管縮小，此稱為遲發(fā)性哮喘反應(yīng)(LAR)(參閱Booji-Noord，H，等，J.Allergy Clin.Immunol.，48，344-354，1971)。在遲發(fā)性哮喘反應(yīng)中，支氣管縮小持續(xù)長(zhǎng)的時(shí)間并伴隨有肺過度擴(kuò)張，但是皮質(zhì)類固醇可以強(qiáng)烈地抑制此反應(yīng)。從以上實(shí)事中已公認(rèn)以上由變應(yīng)原誘發(fā)的上述支氣管哮喘是對(duì)于嚴(yán)重支氣管哮喘的類固醇依賴性呼吸窘迫重要的臨床模型。已認(rèn)為速發(fā)性哮喘反應(yīng)是由IgE抗體激活肥大細(xì)胞引起的I型變應(yīng)反應(yīng)，同樣認(rèn)為遲發(fā)性哮喘反應(yīng)是T淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的變應(yīng)反應(yīng)(嗜酸細(xì)胞性炎癥)。很清楚在變應(yīng)性鼻炎或特應(yīng)性皮炎中也誘發(fā)這些速發(fā)性哮喘反應(yīng)和遲發(fā)性哮喘反應(yīng)(參閱OKUDAIRA Hirokazu，medicina 34，第200-203頁(1997))。另外，已有報(bào)道在患有支氣管哮喘的病人中，在過敏原誘導(dǎo)的遲發(fā)性哮喘反應(yīng)期間支氣管肺泡的嗜酸性粒細(xì)胞增多(參閱DeMonchy，J.G.，等，Am，Rev.Respir.Dis.，131，373-376(1985))。從許多患有支氣管哮喘的病人的末稍血和痰中嗜酸性粒細(xì)胞增加、在死于哮喘的病人肺組織內(nèi)嗜酸細(xì)胞大量浸潤(rùn)以及堿性大分子蛋白(MBP)在支氣管壁和病人的粘液團(tuán)塊(其是由嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生的組織毒性蛋白)中沉積中得知一些由嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生的產(chǎn)物在伴隨有遲發(fā)性哮喘反應(yīng)的支氣管上皮損傷中起重要的作用(參閱Filley，W.V.，等，Lancet.2(8288)，11-6(1982))。
目前，認(rèn)為發(fā)生支氣管哮喘的概念已從單純可逆性支氣管痙孿擴(kuò)展為慢性炎性疾病，根據(jù)這個(gè)概念的改變，治療其的方法也發(fā)生了變化。在1995年，國(guó)家衛(wèi)生心、肺、血液協(xié)會(huì)的美國(guó)國(guó)立研究所(NIH/NHLBI)和WHO宣布了Global Initiative for Asthma(GINA)用于控制和預(yù)防哮喘，它是用于支氣管哮喘病人治療的國(guó)際化指導(dǎo)原則。正如以上所提及的，一直到最近，認(rèn)為支氣管哮喘是其中有IgE抗體參與的I型變應(yīng)反應(yīng)，根據(jù)在其病因機(jī)理中肥大細(xì)胞的作用已開發(fā)出治療其的藥物。然而，目前正如在NIH/NHLBI中敘述的觀點(diǎn)，將支氣管哮喘定義為氣管的炎性疾病并認(rèn)為支氣管哮喘作為主要由嗜酸性粒細(xì)胞/T淋巴細(xì)胞的炎性細(xì)胞誘導(dǎo)的氣管炎癥，是“慢性上皮脫皮的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的支氣管感染”(參閱Miwa MISAWA，F(xiàn)oliaPharmacologica Japonica，111，193-194(1998))。在以上所提及的GINA中，在歐洲和美國(guó)已主要使用常規(guī)的方法治療哮喘，通常將吸入皮質(zhì)類固醇作為主要選擇。根據(jù)這個(gè)指導(dǎo)原則，在日本制定了以吸入皮質(zhì)類固醇為基礎(chǔ)療法的治療哮喘的指導(dǎo)原則(參閱Sohei MAKINO編輯的Japanese Society of Allergology，治療變應(yīng)性疾病的指導(dǎo)原則，第3-65頁，生命科學(xué)醫(yī)學(xué)(1995))。
認(rèn)為皮質(zhì)類固醇是對(duì)于嚴(yán)重的支氣管哮喘和特應(yīng)性皮炎的唯一藥物，它們顯示出其很強(qiáng)的療效以及付作用如高血壓、糖尿病、肥胖、免疫抑制、白內(nèi)障、精神紊亂、皮膚松馳等。為了減少此類類固醇的全身性付作用，已研制出了吸入性皮質(zhì)類固醇，但是很難證實(shí)通過吸入給予的皮質(zhì)類固醇不在全身循環(huán)并擔(dān)心不能消除皮質(zhì)類固醇固有的付作用。最近在歐洲和美國(guó)已報(bào)道了吸入皮質(zhì)類固醇后的付作用，美國(guó)FDA發(fā)文警告用于治療支氣管哮喘的吸入皮質(zhì)類固醇和用于治療變應(yīng)性鼻炎的鼻吸入皮質(zhì)類固醇的危險(xiǎn)的付作用(Konig，P.，Allergol.Int.，49，1-6(2000))。
如上所述，由嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)到損壞部位不僅在支氣管哮喘的遲發(fā)性反應(yīng)中，也在變應(yīng)性皮炎或鼻炎的發(fā)作和加重中起重要作用。但是，僅有皮質(zhì)類固醇是通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化用于治療變應(yīng)性疾病，如支氣管哮喘的特效藥物，在臨床上希望開發(fā)抗炎藥物，該藥物可以代替皮質(zhì)類固醇，有較少的付作用并且可以口服。例如已經(jīng)進(jìn)行了開發(fā)用于抑制嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的藥物，抗體中和白細(xì)胞介素-5-(抗-IL-5中和抗體)，其誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞前體的增殖.分化、成熟嗜酸性粒細(xì)胞殘余物的擴(kuò)散(參閱，Garlisi，C.G.，Pulm.Pharmacol.Ther.，12，81-85(1999))，極遲抗原4(VLA-4)的低分子抑制劑，其是一種對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞有特異性的粘著因子(參閱，Haworth，D.，等，Br.J.Pharmacol.，126，1751-1760(1999))，對(duì)抗CCR3的低分子拮抗劑，eotaxin受體，其是對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞有特異性的趨化因子并誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞遷移(參閱，Wells，T.N.C.，等，Inflammation Res.，48，353-62(1999))的試驗(yàn)，但是它們?nèi)圆荒艽嫫べ|(zhì)類固醇。
另一方面，已知L-蘇-3-(3，4-二羥基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]絲氨酸吡咯烷酰胺已顯示出對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞遷移的抑制作用(參閱，Sugasawa，T.和Morooka，S.，細(xì)胞和分子生物學(xué)最新生進(jìn)展，3，223-227，Peeters Press，Leuven，Belgium(1992)，Sugasawa，T.等，J.Biol.Chem.，272，21244-21252(1997)，WO 98/26065)。所述L-蘇-3-(3，4-二羥基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]絲氨酸吡咯烷酰胺在體內(nèi)的特異性結(jié)合位點(diǎn)是受體樣膜蛋白并稱為SMBS蛋白(SMBP)(參閱，Sugasawa T.等，J.Biol.Chem.，267，21244-21252(1997)，WO 98/26065)。
因此，如果通過連接到所述SMBS蛋白可以抑制嗜酸性粒細(xì)胞的遷移，它將可能治療變應(yīng)性疾病如哮喘等。
本發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供用作通過抑制白細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等的浸潤(rùn)治療各種炎癥的藥物的化合物，并提供含有該化合物的藥用組合物。
為了解決以上問題，本發(fā)明人已進(jìn)行了深入細(xì)致地研究并已發(fā)現(xiàn)SMBS出現(xiàn)在大鼠的肺粘膜上。結(jié)合此事實(shí)以及L-蘇-3-(3，4-二羥基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]絲氨酸吡咯烷酰胺和[125I]碘代氰基pindorole可以結(jié)合在一起的報(bào)道(參閱，Sugasawa T.等，J.Biol.Chem.，272，21244-21252(1997)，WO 98/26065)，本發(fā)明人已經(jīng)創(chuàng)立了新的用于測(cè)定對(duì)遲發(fā)性反應(yīng)發(fā)作抑制作用的方法并使用所述方法篩選了許多化合物，最后發(fā)現(xiàn)某些五元環(huán)化合物可以結(jié)合到SMBS上并可以抑制白細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等的浸潤(rùn)而最終完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及[1]一種下式的五元環(huán)化合物 其中X是氧原子或硫原子，R1是氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜單環(huán)或雜雙環(huán)基團(tuán)，R2是氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜單環(huán)或雜雙環(huán)基團(tuán)或-CON(R6)R7，
R6是氫原子，或取代或未取代的烷基，R7是取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜單環(huán)基團(tuán)，或取代或未取代的烷基，或者-N(R6)R7可以是環(huán)亞氨基，Y1是直接鍵、取代或未取代的亞烷基、-CO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-或-COO(CH2)n-，n是從0-5的一個(gè)整數(shù)，波浪線是指(E)-構(gòu)型或(Z)-構(gòu)型，R3是氫原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜單環(huán)基團(tuán)、取代或未取代的雜雙環(huán)基團(tuán)，或取代或未取代的環(huán)烷基，Y2是取代或未取代的亞烷基或亞鏈烯基，R4是氫原子、取代或未取代的鏈烷?；?、取代或未取代的烷基、-COOR8、-SO2R9、-COR10、-CON(R11)R12、-CSN(R13)R14、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜單環(huán)基團(tuán)、-C(＝NH)N(R15)R16，R5是氫原子，或取代或未取代的烷基，或者-N(R4)R5可以是環(huán)亞氨基，R8是取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜單環(huán)基團(tuán)，R9是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜單環(huán)基團(tuán)，R10是環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜單環(huán)基團(tuán)，R11是氫原子或烷基，R12是氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或取代或未取代的雜單環(huán)基團(tuán)，或者-N(R11)R12可以是環(huán)亞氨基，R13是氫原子或烷基，R14是氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或取代或未取代的雜單環(huán)基團(tuán)，或者-N(R13)R14可以是環(huán)亞氨基，R15是氫原子或烷基，R16是氫原子或取代或未取代的烷基，或者-N(R15)R16可以是環(huán)亞氨基，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物。
根據(jù)以上[1]的五元環(huán)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，條件是當(dāng)Y1是直接鍵時(shí)，則-N(R4)R5既不是氨基，也不是二烷基氨基，也不是乙酰氨基。
根據(jù)以上[1]的五元環(huán)化合物，它是下式的化合物 其中X是氧原子或硫原子，R1是氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜雙環(huán)基團(tuán)，R2是氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜雙環(huán)基團(tuán)，Y1是直接鍵、取代或未取代的亞烷基、-CO(CH2)n-或-SO2(CH2)n-(n是0-5的一個(gè)整數(shù))，波浪線指(E)-構(gòu)型或(Z)-構(gòu)型，R3是取代或未取代的芳基、取代或未取代的5-或6-元雜單環(huán)基團(tuán)，或取代或未取代的雜雙環(huán)基團(tuán)，Y2是取代或未取代的亞烷基或亞鏈烯基，R4是氫原子、鏈烷?；?、芳?；?、取代或未取代的烷基、烷基氨基甲?；?、烷氧基羰基、烷基氨基硫代羰基、烷基磺?；?，或取代或未取代的芳基磺?；?，
R5是氫原子、取代或未取代的烷基，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物。
根據(jù)以上[1]的五元環(huán)化合物，它是下式的化合物 其中X是氧原子或硫原子，R1是氫原子；烷基；由羥基、鹵原子或氨基取代的烷基；芳基；由一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基烷氧基、鹵素取代的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、任選具有氧原子或氮原子作為形成環(huán)的雜原子的5-或6-元環(huán)亞氨基、硝基、烷基、由鹵原子或羥基取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基取代的烷基、亞甲二氧基、亞乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；⒍?烷基)氨基甲?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；被酋；⑼榛被酋；⒍?烷基)氨磺?；?、芳基和由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的芳基；由苯環(huán)與含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的雜雙環(huán)基團(tuán)；或由苯環(huán)與由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的并含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的雜雙環(huán)基團(tuán)，R2是氫原子；烷基；由羥基、鹵原子或氨基取代的烷基；芳基；由一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基烷氧基、鹵素取代的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、任選具有氧原子或氮原子作為形成環(huán)的雜原子的5-或6-元環(huán)亞氨基、硝基、烷基、由鹵原子或羥基取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基取代的烷基、亞甲二氧基、亞乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；⒍?(烷基)氨基甲?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；被酋；?、烷基氨磺酰基、二-(烷基)氨磺?；⒎蓟陀赏榛?、烷氧基、鹵原子或羥基取代的芳基；由苯環(huán)與含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的雜雙環(huán)基團(tuán)；或由苯環(huán)與由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的并含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的雜雙環(huán)基團(tuán)，Y1是直接鍵；直鏈或支鏈C1-C5亞烷基；由羥基、鹵原子或氨基取代的直鏈或支鏈C1-C5亞烷基；-CO(CH2)n-；-SO2(CH2)n-(n是0-5的一個(gè)整數(shù))，R3是芳基；由一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基烷氧基、鹵素取代的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、硝基、烷基、由鹵原子或羥基取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基取代的烷基、亞甲二氧基、亞乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；?、二-(烷基)氨基甲酰基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨磺?；⑼榛被酋；⒍?(烷基)氨磺?；?、芳基和由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的芳基；含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜單環(huán)基團(tuán)；由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的并含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜單環(huán)基團(tuán)；由苯環(huán)與含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的雜雙環(huán)基團(tuán)；或由苯環(huán)與由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的并含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的雜雙環(huán)基團(tuán)，Y2是直鏈或支鏈C2-C5亞烷基；由羥基、烷氧基、鹵原子、氨基或鏈烷?；被〈闹辨溁蛑ф淐2-C5亞烷基；或直鏈或支鏈C3-C5亞鏈烯基，R4是氫原子；鏈烷酰基；芳?；?；烷基；由羥基、烷氧基、鹵原子或氨基取代的烷基；烷基氨基甲酰基；烷氧基羰基；烷基氨基硫代羰基；烷基磺?；环蓟酋；?；或烷基取代的芳基磺?；琑5是氫；烷基；或由羥基、鹵原子或氨基取代的烷基，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物。
根據(jù)以上[1]-[4]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，其中X是硫原子。
根據(jù)以上[1]-[5]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，其中R1是氫原子。
根據(jù)以上[1]-[6]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，其中R2是取代的或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜單環(huán)或雜雙環(huán)基團(tuán)、-CON(R6)R7，或取代或未取代的雜環(huán)羰基。
根據(jù)以上[1]-[6]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，其中R2是取代或未取代的芳基。
根據(jù)以上[1]-[8]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，其中Y1是取代的或未取代的亞烷基、-CO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-或-COO(CH2)n-。
根據(jù)以上[1]-[8]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，其中Y1是直接鍵、-CO-、-SO2-、-CONH-或-COO-。
根據(jù)以上[1]-[8]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，其中Y1是直接鍵或-CO-。
根據(jù)以上[1]-[11]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，其中R3是取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜單環(huán)基團(tuán)。
根據(jù)以上[1]-[12]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，其中波浪線指(Z)-構(gòu)型。
根據(jù)以上[1]-[13]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，其中Y2是亞乙基或三亞甲基。
根據(jù)以上[1]-[14]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，其中R4是取代或未取代的鏈烷?；?、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氨基甲?；?、取代或未取代的烷基氨基硫代羰基，或取代或未取代的烷氧基羰基。
根據(jù)以上[1]-[14]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，其中R4是取代或未取代的鏈烷酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氨基甲?；?。
根據(jù)以上[1]-[15]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，其中R5是氫原子。
根據(jù)以上[1]的五元環(huán)化合物，它是下式(2)的化合物 其中環(huán)A是苯環(huán)或吡啶環(huán)，m是2或3，Y3是直接鍵或羰基，R17的數(shù)目是1或2，并且各R17獨(dú)立選自鹵原子、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、嗎啉代和亞甲二氧基，R18的數(shù)目是1或2，并且各R18獨(dú)立選自鹵原子、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基和羥基，R19是C1-C4烷基；由羥基、C1-C4烷氧基、一-或二(C1-C4烷基)氨基、嗎啉代或羧基取代的C1-C4烷基；C1-C4烷基氨基；或由羥基、C1-C4烷氧基、一-或二(C1-C4烷基)氨基、嗎啉代或羧基取代的C1-C4烷基氨基，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物。
根據(jù)以上[18]的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，條件是當(dāng)Y3是直接鍵時(shí)，則R19不是甲基。
根據(jù)以上[8]的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，其中環(huán)A是苯環(huán)，(i)Y3是直接鍵并且R19是C1-C4烷基氨基，或(ii)Y3是羰基并且R19是C1-C4烷基。
一種藥物，該藥物包含以上[1]-[20]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物。
一種白細(xì)胞浸潤(rùn)抑制劑，該制劑包含以上[1]-[20]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物。
一種治療炎癥的藥物，該藥物包含以上[1]-[20]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物。
一種治療自身免疫炎癥或變應(yīng)反應(yīng)炎癥的藥物，該藥物包含以上[1]-[20]中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物。
實(shí)施本發(fā)明的最好的方式在本說明書中，每一個(gè)取代基的術(shù)語的意義如下術(shù)語“烷基”包括例如直鏈或支鏈的C1-C6烷基基團(tuán)如甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、2-丁基、3-甲基-2-丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、正己基等。
“取代的烷基”的取代基包括例如羥基、鹵原子、氨基、一-或二(烷基)氨基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基甲?；?、一-或二(烷基)氨基甲?；h(huán)亞氨基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、羧基烷氧基、鏈烷?；趸?、芳氧基、芳基、芳基羰基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、鏈烷?；被?、烷硫基、環(huán)烷基、芳基烷氧基、芳基烷基(烷基)氨基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基烷氧基、一-或二(烷基)氨基甲?；檠趸?、芳基磺酰基氨基、芳基氨基甲酰基氨基等(這里所使用的烷基可以由烷氧基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基、羥基取代，這里所使用的芳基可以由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代)。所述取代的烷基可以具有一個(gè)或更多個(gè)相同或不相同的取代基。例如取代的烷基可以是由相同或不相同的1-3個(gè)基團(tuán)、優(yōu)選1-2個(gè)以上取代基的基團(tuán)取代的烷基。特別優(yōu)選的對(duì)于R4的取代的烷基的取代基是羥基、烷氧基、一-或二(烷基)氨基、嗎啉代、羧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、羧基烷氧基等。
“由鹵原子或羥基取代的烷基”是由1或3個(gè)選自鹵原子如氟、氯、溴、碘等，以及羥基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基如氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基、氟代乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟代-1-丙基、3-氟代-2-丙基、4-氟代-1-丁基、4-氟代-2-丁基、3-氟代甲基-2-丙基、1，1-二(氟代甲基)乙基、5-氟代-1-戊基、6-氟代-1-己基、羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、2-羥基-1-丙基、2，3-二羥基-1-丙基、4-羥基-1-丁基、5-羥基-1-戊基、6-羥基-1-己基等。
“烷氧基”是直鏈或支鏈C1-C6烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、2-丙氧基、正-丁氧基、1，1-二甲基乙氧基、正-戊氧基、正-己氧基等。
“取代的烷氧基”的取代基是例如對(duì)于取代的烷基相同的取代基。
“鹵素-取代的烷氧基”是直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，它由1-3個(gè)選自氟原子、氯原子、溴原子等鹵原子取代，例如氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氧代甲氧基、氯代甲氧基、溴代甲氧基、2-氟代乙氧基、3-氟代丙氧基、4-氟代丁氧基等。
“烷基氨基”是例如由直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、正-丙基氨基、2-丙基氨基、正-丁基氨基、2-丁基氨基、1-甲基丙基氨基、1，1-二甲基乙基氨基、正-戊基氨基、正-己基氨基等。
“二烷基氨基”包括例如由1或2個(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二-正-丙基氨基、二-正-丁基氨基等。
“鹵原子”是氟、氯、溴和碘，優(yōu)選的鹵原子是氟、氯和溴。
“環(huán)烷基”包括例如C3-C8環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
“取代的環(huán)烷基”的取代基是例如烷基、烷氧基、羥基等。
“環(huán)烷基烷基”包括由C3-C8環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基丙基等。
“烷氧基羰基”包括例如直鏈或支鏈C1-C6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、2-丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、2-丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基、正-戊基氧基羰基、正-己基氧基羰基等。
“鏈烷?；卑ɡ缰辨溁蛑ф淐1-C7鏈烷酰基，如甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊?；⑿挛祯；?、己?；?、庚?；?。
“取代的鏈烷酰基”的取代基是例如對(duì)于取代的烷基相同的取代基，優(yōu)選是羥基、烷氧基、環(huán)亞氨基、羧基、烷氧基烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基羰基、鏈烷?；趸⒎蓟趸?、芳基、芳基羰基氨基、芳基氨基、氨基、一-或二(烷基)氨基、芳基烷基氨基、芳酰基氨基、鏈烷?；被⑼榱蚧?、鹵原子等。特別優(yōu)選的取代基是羥基、烷氧基、二烷基氨基、嗎啉代、羧基等。“取代的鏈烷酰基”具有1或3個(gè)取代基、優(yōu)選1或2個(gè)選自以上取代基的取代基。
“烷基氨基甲?；卑ɡ缰辨溁蛑ф淐1-C6烷基-取代的氨基甲?；?，例如甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；⒄?丙基氨基甲?；?-丙基氨基甲?；⒄?丁基氨基甲?；?、2-丁基氨基甲?；?-甲基-2-丙基氨基甲?；?、1，1-二甲基乙基氨基甲?；?、正-戊基氨基甲?；?、正-己基氨基甲?；?。
“二烷基氨基甲?；卑ɡ?或2個(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的氨基甲?；?，例如二甲基氨基甲?；?、二乙基氨基甲?；?、乙基甲基氨基甲?；?、二-正-丙基氨基甲酰基、二-正-丁基氨基甲?；?。
“烷硫基”包括例如直鏈或支鏈C1-C6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、2-丙硫基、正-丁硫基、2-丁硫基、1-甲基丙硫基、1，1-二甲基乙硫基、正-戊硫基、正-己硫基等。
“烷基亞磺?；卑ɡ缰辨溁蛑ф淐1-C6烷基亞磺酰基，例如甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；⒄?丙基亞磺?；?、2-丙基亞磺?；⒄?丁基亞磺?；?、2-丁基亞磺酰基、1-甲基丙基亞磺?；?、1，1-二甲基乙基亞磺?；?、正-戊基亞磺酰基、正-己基亞磺?；?。
“烷基磺?；卑ɡ缰辨溁蛑ф淐1-C6烷基磺?；缂谆酋；?、乙基磺?；?、正-丙基磺?；?、2-丙基磺?；?、正-丁基磺?；?、2-丁基磺?；?-甲基丙基磺酰基、1，1-二甲基乙基磺酰基、正-戊基磺酰基、正-己基磺?；取?br> “烷基氨磺?；卑ɡ缰辨溁蛑ф淐1-C6烷基氨磺酰基，例如甲基氨磺?；⒁一被酋；?、正-丙基氨磺?；?-丙基氨磺?；⒄?丁基氨磺?；?、2-丁基氨磺?；?、1-甲基丙基氨磺?；?、1，1-二甲基乙基氨磺?；?、正-戊基氨磺?；?、正-己基氨磺酰基等。
“二烷基氨磺?；卑ɡ缬蓛蓚€(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的磺?；缍谆被酋；⒍一被酋；⒁一谆被酋；⒍?正-丙基氨磺?；⒍?正-丁基氨磺?；?。
“烷基氨基硫代羰基”包括例如直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的氨基硫代羰基，例如甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、正-丙基氨基硫代羰基、正-丁基氨基硫代羰基、正-戊基氨基硫代羰基、正-己基氨基硫代羰基等。
“亞烷基”包括例如直鏈或支鏈C1-C6亞烷基基團(tuán)，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、四亞甲基、1，5-亞戊基、甲基亞乙基、2-甲基亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、亞己基等。對(duì)于Y2合適的亞烷基的實(shí)例是直鏈或支鏈C2-C6亞烷基，更優(yōu)選直鏈或支鏈C2-C4亞烷基，更優(yōu)選亞乙基或亞丙基。
“取代的亞烷基”的取代基是例如羥基、烷氧基、鹵原子、氨基、鏈烷?；被龋叭〈膩喭榛笨梢跃哂?-3個(gè)取代基，優(yōu)選1-2個(gè)選自以上的取代基?？梢砸匀鐚?duì)于取代的亞烷基、2-羥基亞丙基等的實(shí)例作為例子。
“亞鏈烯基”包括例如直鏈或支鏈C3-C6亞鏈烯基，例如亞丙烯基、亞丁烯基、2-亞丁烯基、亞戊烯基、2-亞戊烯基、3-亞戊烯基等。
“芳基”包括例如C6-C10芳基，例如苯基、萘基等，優(yōu)選的芳基是苯基。
“取代的芳基”包括例如由烷基取代的芳基、烷氧基、鹵素取代的烷氧基、羥基、環(huán)亞氨基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、鹵原子、羧基、氰基、氨基、一-或二(烷基)氨基、硝基、由鹵原子或羥基取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、亞甲二氧基、亞乙基二氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、一-或二(烷基)氨基甲?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；被酋；?、烷基氨磺?；?、二烷基氨磺?；⒎蓟蛴赏榛?、烷氧基、鹵原子或羥基取代的芳基等。優(yōu)選的取代基是烷基、烷氧基、鹵素取代的烷氧基、羥基、環(huán)亞氨基基團(tuán)、雜單環(huán)基團(tuán)、鹵原子、由鹵原子或羥基取代的烷基、亞甲二氧基等，特別優(yōu)選的取代基是烷基、烷氧基、鹵素取代的烷氧基、羥基、環(huán)亞氨基基團(tuán)、鹵原子、亞甲二氧基等。對(duì)于R1、R2和R3取代的芳基的合適的取代基是烷氧基、二(烷基)氨基、鹵素取代的烷氧基、環(huán)亞氨基、鹵原子、由鹵原子或羥基取代的烷基、亞甲二氧基等，更優(yōu)選的取代基是C1-C4烷氧基、三氟代甲氧基、嗎啉代、鹵原子、亞甲二氧基等。這些取代的芳基可以具有1-3個(gè)取代基，優(yōu)選1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同。
“由選自烷基、烷氧基、鹵原子和羥基取代的芳基”包括由一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)、優(yōu)選1-3個(gè)基團(tuán)、更優(yōu)選1-2個(gè)基團(tuán)(所述基團(tuán)可以相同可不相同)取代的C6-C10芳基(例如苯基、萘基)，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈C1-C6烷基如甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、2-丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、正-己基等，直鏈或支鏈C1-C6烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、正-丁氧基、1，1-二甲基乙氧基、正-戊氧基、正-己氧基等，鹵原子如氟、氯、溴、碘等以及羥基。特別是4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-(正-丙基)苯基、4-(2-丙基)苯基、4-(正-丁基)苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-(正-丙氧基)苯基、4-(正-丁氧基)苯基、4-溴代苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基、2-羥基苯基等可以作為實(shí)例。
“環(huán)亞氨基”包括例如任選具有另一個(gè)氧原子或氮原子作為形成環(huán)的雜原子的5-或6-元環(huán)亞氨基基團(tuán)，例如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代等。對(duì)于-N(R6)R7的環(huán)亞氨基可以是任選具有另一個(gè)氧原子或氮原子作為形成環(huán)(所述環(huán)可以與苯環(huán)稠合)的雜原子的5-或6-元環(huán)亞氨基基團(tuán)，例如苯并哌啶子基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉代等。
“雜單環(huán)基團(tuán)”包括含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，條件是不同時(shí)含有氧原子和硫原子，例如芳族雜環(huán)基團(tuán)如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基等，以及非芳族雜環(huán)基團(tuán)如二氧戊環(huán)基、吡喃基、二烷基等。雜單環(huán)基團(tuán)優(yōu)選是芳族雜環(huán)基團(tuán)，特別優(yōu)選吡啶基。
“雜雙環(huán)基團(tuán)”是稠合的雜環(huán)基團(tuán)，其中含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子(其中不應(yīng)同時(shí)含有氧原子和硫原子)的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)和苯環(huán)被稠合，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基等。
“取代的雜單環(huán)基團(tuán)”和“取代的雜雙環(huán)基團(tuán)”的取代基是烷基、烷氧基、鹵原子、羥基等。所述被取代的雜單環(huán)基團(tuán)可以具有1-3個(gè)、優(yōu)選1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不相同。
“芳?；卑ɡ鏑7-C11芳?；绫郊柞；?、萘甲?；取?br> “前體藥物”表示一種化合物，該化合物可以在生物體內(nèi)水解并轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的五元環(huán)化合物。本發(fā)明的前體藥物包括任何可以通過本領(lǐng)域制備前體藥物的常規(guī)方法制備的化合物。例如，當(dāng)本發(fā)明的五元環(huán)化合物具有在生物體內(nèi)容易水解的羧基或氨基時(shí)，則其中這些基團(tuán)被衍生為酯基或酰胺基的化合物就是其前體藥物。當(dāng)所述五元環(huán)化合物具有羧基時(shí)，則其中所述羧基轉(zhuǎn)變?yōu)橥榛缂谆?、乙基等，烷基氧基烷基如甲基氧基甲基、乙基氧基甲基?-甲基氧基乙基、2-甲基氧基乙基氧基甲基等，酰氧基甲基如新戊酰氧基甲基、乙酰基氧基甲基、環(huán)己基乙?；趸谆?-甲基環(huán)己基羰基氧基甲基等，烷氧基羰基烷基如乙基氧基羰基氧基-1-乙基等，或環(huán)烷基氧基羰基烷基如環(huán)己基氧基羰基氧基-1-乙基等的化合物是其前體藥物。當(dāng)所述五元環(huán)化合物具有氨基時(shí)，則其中所述氨基轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴０坊鶊F(tuán)的化合物就是其前體藥物。
本發(fā)明的式(1)五元環(huán)化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)上可接受的鹽。所述藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽。所述酸加成鹽可以是例如與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等所成的鹽，與有機(jī)酸如檸檬酸、草酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸所成等的鹽，堿加成鹽可以是例如與無機(jī)堿所成的鹽如鈉鹽、鉀鹽等，與有機(jī)堿所成的鹽如與麥格魯明或三羥甲基氨基甲烷等所成的鹽。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物有時(shí)可以存在分子不對(duì)稱因素或含有具有不對(duì)稱原子的取代基并且可以具有旋光異構(gòu)體。在這些情況下，本發(fā)明的化合物也包括各異構(gòu)體或其混合物。本發(fā)明的化合物和其藥學(xué)上可以接受的鹽可以是其溶劑合物如水合物的形式。
可以通過以下的方法或其改進(jìn)的方法制備本發(fā)明的式(I)五元環(huán)化合物。
方法1通過以下方法制備其中X是硫原子的化合物(1)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、Y1和Y2如以上所定義，X1是鹵原子如氯原子、溴原子等。
使硫脲化合物(3)和α-鹵代酮化合物(4)在存在或不存在堿的溶劑中反應(yīng)，得到其中X是硫原子的化合物(1)。所述溶劑可以是醇類(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚類(例如乙醚、四氫呋喃(THF)等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶劑(例如甲苯等)等。所述堿可以是有機(jī)胺如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等或無機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉等。所述反應(yīng)在室溫到溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
方法2也可以通過以下方法制備其中X是硫原子的化合物(I)。該方法在導(dǎo)入R4和R5的步驟中需要有保護(hù)基的情況下是有效的。所述保護(hù)基團(tuán)可以是任何常規(guī)用于氨基的保護(hù)基團(tuán)，以下說明其中2-甲基-2-丙基氧基羰基用作保護(hù)基團(tuán)的情況。
其中R1、R2、R3、Y1、Y2和X1如上所定義；R20是取代的或未取代的鏈烷酰基、取代或未取代的烷基、-COOR8、-SO2R9、-COR10、-CON(R11)R12、-CSN(R13)R14、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜單環(huán)基團(tuán)、-C(＝NH)N(R15)R16等；R21是取代的或未取代的烷基等；Boc是2-甲基-2-丙基氧基羰基；R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16如上所定義。
使硫脲化合物(5)和α-鹵代酮化合物(4)在存在或不存在堿的溶劑中反應(yīng)，得到化合物(6)。所述溶劑可以是醇類(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚類(例如乙醚、THF等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶劑(例如甲苯等)等。所述堿可以是有機(jī)胺如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等或無機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉等。所述反應(yīng)在室溫到溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
然后，將化合物(6)在酸存在下，在溶劑中脫保護(hù)得到化合物(7)。所述酸可以是無機(jī)酸如鹽酸等或有機(jī)酸如三氟乙酸等。所述溶劑可以是醚類(例如乙醚、THF、二烷等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)等。所述反應(yīng)在0℃到溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
使化合物(7)與相應(yīng)的化合物如烷基鹵、酯、酰氯、酸酐、氯甲酸酯、磺酰氯、磺酸酯、異氰酸酯或異硫氰酸酯等在堿存在或不存在下，在溶劑中反應(yīng)，得到化合物(8)。所述化合物的實(shí)例是取代或未取代的鏈烷酰鹵、取代或未取代的芳酰鹵、取代或未取代的烷基鹵、烷基氨基甲酰鹵、鹵代甲酸烷基酯、烷基磺酰鹵、取代或未取代的芳基磺酰鹵、烷基羧酸酐、芳基羧酸酐、烷基羧酸烷基酯、芳基羧酸烷基酯、烷基異氰酸酯、烷基硫代異氰酸酯等。所述溶劑可以是醚類(例如乙醚、THF等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺等)或芳族溶劑(例如甲苯等)。所述堿包括有機(jī)胺(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、無機(jī)堿(如碳酸鉀、碳酸鈉等)等。所述反應(yīng)在室溫到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
使化合物(8)進(jìn)一步與式R21-X2(R21如上所定義，X2是鹵原子如氯原子、溴原子等)的化合物在堿存在下，在溶劑中反應(yīng)，得到化合物(9)。所述溶劑可以是醚(例如乙醚、THF等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶劑(例如甲苯等)等。所述堿可以是有機(jī)胺(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉等)、堿金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀等)、異丙基氨化鋰等。所述反應(yīng)在0℃到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在化合物(7)和化合物(8)的反應(yīng)中，可以將羧酸作為反應(yīng)試劑使用。在這種情況下，也可以使用縮合劑如N，N’-雙環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺等。
方法3也可以以下面的方法制備其中X是硫原子的化合物(1)。
其中R1、R2、R3、R21、Y1、Y2和Boc如上所定義。
使化合物(6)與式R21-X2(R21如上所定義，X2是鹵原子如氯原子、溴原子等)的化合物在堿存在下，在溶劑中反應(yīng)，得到化合物(10)。所述溶劑可以是醚(例如乙醚、THF等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶劑(例如甲苯等)等。所述堿包括堿金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀等，異丙基氨化鋰等。所述反應(yīng)在室溫到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
使所述化合物(10)在酸存在下，在溶劑中脫保護(hù)得到化合物(11)。所述酸可以是無機(jī)酸如鹽酸，有機(jī)酸如三氟乙酸等。所述溶劑是如醚(例如乙醚、THF、二烷等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)。所述反應(yīng)在大約0℃到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
通過以下方法制備以上方法1-3中所使用的原料化合物。
其中R3、R4、R5、Y1和Y2如上所定義，R22是烷基。
使胺化合物(12)和異氰酸酯化合物(13)或二硫代氨基甲酸酯(dithiocarbamide acid ester)(14)在溶劑中反應(yīng)得到硫脲化合物(3)。所述溶劑可以是醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚(例如乙醚、THF等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶劑(例如甲苯等)。所述反應(yīng)在室溫到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
其中R3、R4、R5、R22、Y1和Y2如上所定義。
使胺化合物(15)和異氰酸酯化合物(16)或二硫代氨基甲酸酯(17)在溶劑中反應(yīng)得到硫脲化合物(3)。所述溶劑可以是醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚(例如乙醚、THF等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶劑(例如甲苯等)。所述反應(yīng)在室溫到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
通過以下方法可以制備由2-甲基-2-丙基氧基羰基保護(hù)的硫脲化合物(5)。
其中R3、R22、Y1、Y2和Boc如上所定義。
使胺化合物(18)和異氰酸酯化合物(13)或二硫代氨基甲酸酯(14)在溶劑中反應(yīng)得到硫脲化合物(5)。所述溶劑可以是醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚(例如乙醚、THF等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶劑(例如甲苯等)。所述反應(yīng)在室溫到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
其中R3、R22、Y1、Y2和Boc如上所定義。
使胺化合物(15)和異氰酸酯化合物(19)或二硫代氨基甲酸酯(20)在溶劑中反應(yīng)得到硫脲化合物(5)。所述溶劑可以是醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚(例如乙醚、THF等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶劑(例如甲苯等)。所述反應(yīng)在室溫到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
所述異硫氰酸酯化合物(13)、(16)和(19)可以購買得到或可以例如通過在文獻(xiàn)如Synth.1997，773-774，J.Org.Chem.，1997，62，4539-4540或J.Med.Chem.，1984，27，1570-1574中公開的方法，由相應(yīng)的氨基化合物制備。另外，這些化合物也可以，例如通過在文獻(xiàn)如Synth.Commun.1997，27，751-756，或Indian，J.Chem.，1998，1153-1156中所述的方法，由相應(yīng)的羧酸制備所述二硫代氨基甲酸酯化合物(14)、(17)和(20)可以購買得到或可以由相應(yīng)的氨基化合物例如通過在文獻(xiàn)如J.Chem.Soc.，1956，1644-1649或Syn.Commun.，1984，537-546中公開的方法制備。
所述α-鹵代酮化合物(4)可以購買得到或可以由相應(yīng)的酮化合物例如通過在文獻(xiàn)如J.Med.Chem.1987，1497-1502，Tetrahedoron Lett.，1998，4987-4990，或Acta Chim.Scand.，1986，B40，700-702中公開的方法制備。
方法4通過以下方法制備其中X是氧原子的化合物(1)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、Y1和Y2如上所定義。
使式(21)的化合物與式R4(R5)N-Y2-X3(其中R4、R5、Y2如上所定義，X3是鹵原子如氯原子、溴原子等)的化合物在堿存在下，在溶劑中反應(yīng)，得到化合物(22)。所述溶劑可以是醚(例如乙醚、THF等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶劑(例如甲苯等)等。所述堿包括堿金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀等)等。所述反應(yīng)在室溫到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
使化合物(22)與硫化劑如phosphorus pentaphosphate等反應(yīng)得到化合物(23)。所述溶劑可以是醚(例如乙醚、THF等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶劑(例如甲苯等)等。所述反應(yīng)在室溫到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
然后，使化合物(23)與式R3-Y1-NH2(R3和Y1如上所定義)的化合物在溶劑中反應(yīng)得到化合物(24)。所述溶劑可以是醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚(例如乙醚、THF等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺等)、芳族溶劑(例如甲苯等)等。所述反應(yīng)在室溫到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
方法5通過以下方法制備其中X是硫原子的化合物(1)。
其中R1、R2、R3、R4、R5和Y2如上所定義；Y4是取代或未取代的亞烷基、-CO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-或-COO(CH2)n-。
使亞胺化合物(25)與相應(yīng)的烷基鹵、酯、酰氯、酸酐、氯甲酸酯、磺酰氯、磺酸酯、異氰酸酯或異硫氰酸酯等在堿存在或不存在下，在溶劑中反應(yīng)，或與羧酸反應(yīng)得到化合物(26)。所述反應(yīng)以類似合成化合物(8)的方式進(jìn)行。
其中R1、R2、R4、R5、Y2和X1如上所定義。
在以上方法中，以使用由二苯基甲基作為保護(hù)基保護(hù)的硫脲化合物(27)來制備化合物(25)的方法作為實(shí)例。以與方法1相同的方式，使該被保護(hù)的硫脲化合物(27)和α-鹵代酮化合物(4)反應(yīng)得到化合物(28)。通過用酸性催化劑在溶劑中除去化合物(28)的保護(hù)基得到化合物(25)。所述酸可以是無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等)，磺酸如甲磺酸等。所述溶劑可以是醚(例如乙醚、THF等)、醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、乙酸和水。所述反應(yīng)在室溫到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在進(jìn)行以上方法時(shí)，如果需要可以使用保護(hù)或脫保護(hù)技術(shù)。在Greene等的文獻(xiàn)(T.W.Greene和P.G.M.Wuts“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，1991，JOHN WILEY & SONS，INC)中詳細(xì)敘述了保護(hù)或脫保護(hù)技術(shù)。
另外，形成五元環(huán)化合物以后，可以將其官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌墓倌軋F(tuán)。所述轉(zhuǎn)變反應(yīng)可以通過在有機(jī)化學(xué)中使用的常規(guī)方法進(jìn)行，在下文中公開了這些方法。
Jikken Kagaku Koza(即實(shí)驗(yàn)化學(xué)講義)，第19-26卷(1992，MARUZENCO.，LTD.)Seimitsu-Yuki-Gosei(即精細(xì)有機(jī)合成)，(1993，Nankodo，Co.，Ltd.)有機(jī)合成方法大全，第1-9卷(John Wiley & Sons)綜合有機(jī)合成，第1-9卷(1991，Pergamon Press)綜合有機(jī)轉(zhuǎn)變(1989，VCH Publishers)有機(jī)合成綜述(Survey of Organic syntheses)，第1-2卷(1970，1977，JohnWiley & Sons)特別是，酯基團(tuán)、羧基、氨基、羥基、醚基團(tuán)等可以互相轉(zhuǎn)變，鹵原子可以轉(zhuǎn)化為氨基，氨基可以轉(zhuǎn)化為脲基。
本發(fā)明的五元環(huán)化合物(1)或制備該化合物的中間體可以通過常規(guī)方法純化。當(dāng)本發(fā)明的五元環(huán)化合物(1)或制備該化合物的中間體有異構(gòu)體時(shí)，該異構(gòu)體可以同樣例如通過柱層析、重結(jié)晶等純化。用于重結(jié)晶的溶劑可以是醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚(例如乙醚等)、酯(例如乙酸乙酯等)、芳族烴(例如甲苯等)、酮(例如丙酮等)、烴(例如己烷等)或這些溶劑的混合物。
光學(xué)異構(gòu)體可以例如通過光學(xué)拆分分離純化。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其中間體有堿性取代基如氨基等時(shí)，通過用旋光活性酸(例如一元羧酸如扁桃酸、N-芐基氧基丙氨酸、乳酸、二羧酸如酒石酸、o-二異亞丙基(ditsopropylidene)酒石酸、蘋果酸)、磺酸(如樟腦磺酸、溴代樟腦磺酸)，在惰性溶劑(例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等、醚如乙醚等、酯如乙酸乙酯等、芳族烴如甲苯等、乙腈或其混合物)中處理本發(fā)明的化合物或其中間體，進(jìn)行光學(xué)拆分得到它的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其中間體有酸性取代基如羧基等時(shí)，本發(fā)明的化合物或其中間體與旋光活性胺(例如有機(jī)胺類如α-苯乙基胺、激肽、奎寧定、辛可尼定、辛可寧、士的寧等)形成鹽。在以上光學(xué)拆分方法中形成鹽的溫度可以在室溫到所使用溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)。為了提高產(chǎn)物的光學(xué)純度，希望提高反應(yīng)的溫度到溶劑沸點(diǎn)附近，在過濾收集沉淀的鹽之前，如果需要，將反應(yīng)混合物冷卻以提高產(chǎn)率。所使用的旋光活性的酸或胺的數(shù)量大約為0.5-2.0當(dāng)量，優(yōu)選量為大約1當(dāng)量/1當(dāng)量底物。如果需要，將得到的晶體從惰性溶劑如醇(如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚(例如乙醚等)、酯(例如乙酸乙酯等)、芳族烴(例如甲苯等)、乙腈或這些溶劑的混合物中重結(jié)晶，得到其高純度的旋光鹽。另外，如果需要，可以將得到的鹽用酸或堿以常規(guī)方法處理得到游離堿。
本發(fā)明的五元環(huán)化合物(1)或其鹽或其前體藥物可以用作為藥物，特別是顯示出對(duì)于白細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等浸潤(rùn)的抑制活性，基于其所述藥理活性，其用于治療自身免疫性炎癥、變應(yīng)性炎癥、急性炎癥或其它細(xì)胞浸潤(rùn)炎性疾病。自身免疫性炎癥包括例如風(fēng)濕病、多發(fā)性硬化、炎性腸道疾病、I型糖尿病等。變應(yīng)性炎癥包括例如支氣管哮喘、炎性腸道疾病、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、變應(yīng)性結(jié)膜炎等。在支氣管哮喘中，本發(fā)明的五元環(huán)化合物等特別用于遲發(fā)性哮喘發(fā)應(yīng)。急性炎癥包括例如急性肺疾病等。其它炎性疾病包括例如嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征、嗜酸性血管炎、嗜酸性肉芽腫、移植后的排斥反應(yīng)、腫瘤轉(zhuǎn)移等。當(dāng)本發(fā)明化合物作為抗炎藥物使用時(shí)，它可以與通常用于治療炎性疾病的類固醇聯(lián)合使用，以此增強(qiáng)其治療效果，另外，聯(lián)合使用可以減少具有強(qiáng)付作用的類固醇的量或完全不使用。當(dāng)使用本發(fā)明的化合物作為治療變應(yīng)性疾病的藥物時(shí)，它可以與抗變應(yīng)反應(yīng)藥(例如化學(xué)介質(zhì)釋放抑制劑、組胺拮抗劑、白細(xì)胞三烯拮抗劑、血栓烷拮抗劑等)聯(lián)合使用，當(dāng)它用作治療支氣管哮喘的藥物時(shí)，可以與支氣管擴(kuò)張藥(例如黃嘌呤類如茶堿、β-興奮劑等)或抗膽堿能藥聯(lián)合使用。當(dāng)它用作治療自身免疫性疾病如風(fēng)濕病的藥物時(shí)，可以與非類固醇抗炎藥如環(huán)加氧酶(COX)抑制劑等聯(lián)合使用。
本發(fā)明的五元環(huán)化合物(1)或其鹽或其前體藥物可以口服或胃腸外給藥。當(dāng)口服給藥時(shí)，以常規(guī)的藥用制劑給藥。當(dāng)胃腸外給藥時(shí)，可以以口服給藥的藥用制劑、注射液、經(jīng)皮藥劑等的形式給藥。用于口服或直腸給藥的藥用組合物包括例如膠囊、片劑、丸劑、散劑、扁囊劑、栓劑、液體等。注射制劑包括例如無菌溶液或懸浮液等。用于局部給藥的藥用制劑包括例如乳膏、軟膏、洗劑、經(jīng)皮制劑(例如常規(guī)貼片、骨架片(matrixes)等)。
通過常規(guī)方法，使用藥學(xué)上可接受的賦形劑或添加劑可以將本發(fā)明的化合物配制成藥用組合物。藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑包括例如載體、粘合劑、調(diào)味劑、緩沖劑、增稠劑、著色劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、防腐劑等。
藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑包括例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。
通過將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑一起裝進(jìn)膠囊中制備膠囊劑。將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合后(或沒有藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑)裝進(jìn)膠囊中。同樣地制備扁囊劑。
用藥學(xué)上楞接受的用于散劑的基質(zhì)制備散劑。所述基質(zhì)包括例如滑石、乳糖、淀粉等。用水性或非水性基質(zhì)和一種或更多種藥學(xué)上可接受的分散劑、懸浮劑、增溶劑等制備滴劑。
用于注射的液體制劑包括例如溶液、懸浮液、乳液等，例如水溶液、水-丙二醇溶液等。也可以在聚乙二醇溶液或/和含有水的丙二醇中制備液體制劑?？梢酝ㄟ^將本發(fā)明的化合物加入到水中、并如果需要再向其中加入著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、增溶劑、增稠劑制備用于口服的液體制劑。另外，也可以通過將本發(fā)明的化合物與分散劑一起加入到水中并再向其中加入增稠劑制備用于口服的液體制劑。所述增稠劑包括例如藥學(xué)上可接受的天然的或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉或常用的懸浮劑等。
用于局部給藥的制劑包括例如以上所提及的液體制劑、乳膏、氣霧劑、噴霧劑、散劑、洗劑、軟膏等。通過將本發(fā)明的化合物與常用的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合制備口服給予的制劑。通過例如將增稠劑和/或明膠劑加入到水性或油性基質(zhì)中并配制來制備軟膏和乳膏。所述基質(zhì)包括例如水、液體石蠟、植物油(如花生油、蓖麻油等)等。增稠劑包括例如軟石蠟、硬脂酸鋁、十六醇十八醇混合物(cetostearyl alcohol)、丙二醇、聚乙二醇、羊毛脂、氫化羊毛脂、蜂蠟等。
可以通過將一種或多種藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑、懸浮劑、乳化劑、分散劑、增稠劑、著色劑、調(diào)味劑等加入到水性或油性基質(zhì)中制備洗劑。
如果需要，用于局部給藥的制劑還可以含有防腐劑或細(xì)菌生長(zhǎng)抑制劑如羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、氯甲酚、苯扎氯銨等。
本發(fā)明的化合物也可以以液體噴霧劑、粉劑或滴劑的形式經(jīng)鼻部給藥。
給予本發(fā)明化合物的劑量和次數(shù)可以根據(jù)病人的疾病、年齡、體重和給藥的形式等改變，但是通常口服本發(fā)明的化合物的劑量為成人每天大約1-1000mg、優(yōu)選為大約2-500mg的劑量、特別優(yōu)選為大約5-100mg的劑量，每日一次，或分為幾個(gè)劑量單位給予。當(dāng)以注射劑給予本發(fā)明的化合物時(shí)，其劑量為大約0.1-300mg、優(yōu)選在大約1-200mg范圍內(nèi)，每日一次，或分為幾個(gè)劑量單位給予。
實(shí)施例通過以下實(shí)施例說明本發(fā)明，但并不對(duì)其構(gòu)成限制。
實(shí)施例1N-{4-(4-溴代苯基)-3-[3-(二甲基氨基)丙基]噻唑-2(3H)-亞基}苯胺 將由以下所述參考實(shí)施例3中所得到的N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-苯基硫脲(800mg)和2-溴代-4’-溴代苯乙酮(1.09g)的乙醇(30ml)中的混合物在氮?dú)夥障禄亓骷訜帷?小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并將該混合物用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿∶甲醇(50∶1))純化并從異丙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(830mg)m.p.110-111℃1H-NMR(CDCl3)δ1.79(2H，m)，2.11(6H，s)，2.52(2H，t，J＝7.0)，3.92(2H，t，J＝7.0)，5.74(1H，s)，7.02-7.09(3H，m)，7.26-7.37(4H，m)，7.58(2H，d，J＝8.4)
實(shí)施例2N-{3-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-苯基噻唑-2(3H)-亞基}苯胺 以與實(shí)施例1類似的方法，使用在如下所述的參考實(shí)施例3中所得到的N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-苯基硫脲(650mg)、2-溴代-2-苯基乙醛(acetoaldehyde)(600mg)和N，N-二甲基甲酰胺(11ml)，得到標(biāo)題化合物(497mg)。
m.p.84-86℃1H-NMR(CDCl3)δ2.01(2H，m)，2.26(6H，s)，2.37(2H，t，J＝6.8)，3.98(2H，t，J＝6.8)，6.97(1s，s)，7.03-7.38(10H，m)實(shí)施例3-7以與實(shí)施例1類似的方法，使不同的α-溴代酮和硫脲反應(yīng)得到表1中所列出的化合物。
表1

實(shí)施例8N-[3-(2-氨基乙基)-4-(4-溴代苯基)噻唑-2(3H)-亞基]苯胺(1)2-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯

將從參考實(shí)施例1中所得到的2-[(苯胺基硫代羰?；?carbothioyl))氨基]乙基氨基甲酸叔-丁基酯(1.5g)、2-溴代-4’-溴代苯乙酮(1.55g)、碳酸鉀(772mg)和N，N-二甲基甲酰胺(38ml)的混合物在氮?dú)夥障?、?0℃攪拌加熱。2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并將該混合物用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(正-己烷∶乙酸乙酯(9∶1))純化并從異丙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(2.41g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.38(2H，m)，3.94(2H，t，J＝5.5)，5.77(1H，s)，5.91(1H，m)，7.05-7.12(3H，m)，7.28-7.38(4H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4)
(2)N-[3-(2-氨基乙基)-4-(4-溴代苯基)噻唑-2(3H)-亞基]苯胺 將2-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.5g)、三氟乙酸(10ml)和水(5ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并將該混合物用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑。將殘余物從正-己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(937mg)。
m.p.58-61℃1H-NMR(CDCl3)δ2.93(2H，t，J＝6.6)，3.87(2H，t，J＝6.6)，5.76(1H，s)，7.04-7.08(3H，m)，7.26-7.37(4H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4)實(shí)施例9N-[3-(3-氨基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2(3H)-亞基]苯胺(1)3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 以與實(shí)施例8(1)中類似的方法，處理在參考實(shí)施例4中所得到的3-[(苯胺基硫代羰?；?氨基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯(309mg)、2-溴代-4’-甲氧基苯乙酮(252mg)、碳酸鉀(339mg)和乙醇(8ml)，得到標(biāo)題化合物(429mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.64(2H，m)，3.07(2H，m)，3.86(3H，s)，3.95(2H，t，J＝6.6)，5.74(1H，s)，5.87(1H，m)，6.97-7.37(9H，m)(2)N-[3-(3-氨基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2(3H)-亞基]苯胺 將3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔丁基酯(400mg)和4N氯化氫的二烷溶液(8ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入乙醚。過濾收集不溶性的鹽，得到標(biāo)題化合物(379mg)，為鹽酸鹽。
m.p.215-218℃1H-NMR(CDCl3)(游離氨基化合物)δ1.70(2H，m)，2.64(2H，t，J＝6.6)，3.85(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.6)，5.70(1H，s)，6.94-7.10(5H，m)，7.26-7.36(4H，m)實(shí)施例10N-[3-(3-氨基丙基)-5-甲基-4-苯基噻唑-2(3H)-亞基]苯胺(1)3-[5-甲基-4-苯基-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 將從參考實(shí)施例4中所得到的3-[(苯胺基硫代羰酰基)氨基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯(300mg)、2-溴代-苯基.乙基酮(227mg)和乙醇(8ml)的混合物在氮?dú)夥障禄亓骷訜帷?小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用氯仿萃取殘余物。
用飽和鹽水洗滌有機(jī)層并用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(正-己烷∶乙酸乙酯(8∶2))純化，得到標(biāo)題化合物(389mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.54(2H，m)，1.91(3H，s)，3.06(2H，m)，3.84(2H，t，J＝6.4)，6.04(1H，m)，7.02-7.49(10H，m)(2)N-[3-(3-氨基丙基)-5-甲基-4-苯基噻唑-2(3H)-亞基]苯胺 以與實(shí)施例9(2)中類似的方法處理3-[5-甲基-4-苯基-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔丁基酯(370mg)和4N氯化氫的二烷溶液(4ml)的混合物，得到標(biāo)題化合物(327mg)，為鹽酸鹽。
m.p.240-243℃實(shí)施例11N-[3-(3-氨基丙基)-4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)噻唑-2(3H)-亞基]苯胺(1)3-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔丁基酯 以與實(shí)施例10(1)類似的方法處理從參考實(shí)施例4中得到的3-(苯胺基硫代羰?；被?丙基氨基甲酸叔-丁基酯(200mg)、2-溴代-4’-苯基苯乙酮(197mg)和乙醇(4ml)，得到標(biāo)題化合物(275mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.69(2H，m)，3.11(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.4)，5.84(1s，s)，5.87(1H，m)，7.04-7.18(3H，m)，7.33-7.48(7H，m)，7.50-7.70(4H，m)(2)N-[3-(3-氨基丙基)-4-(1，1’-聰苯-4-基)噻唑-2(3H)-亞基]苯胺 將3-[4-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔丁基酯(233mg)和4N氯化氫的二烷溶液(2ml)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水并將混合物用乙醚洗滌。用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化含水層并將該混合物用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層并用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(185mg)。
m.p.50-54℃1H-NMR(CDCl3)δ1.74(2H，m)，2.69(2H，t，J＝6.6)，4.02(2H，t，J＝6.6)，5.81(1H，s)，7.04-7.11(3H，m)，7.33-7.47(7H，m)，7.48-7.69(4H，m)實(shí)施例12-149以與實(shí)施例8-10或11類似的方法使不同的α-溴代酮和硫脲反應(yīng)，得到表2-12中列出的化合物。
表2


表3


表4


表5


表6


表7


表8


表9


表10


表11


表12


實(shí)施例150N-{4-(4-溴代苯基)-3-[(3-甲基氨基)丙基]噻唑-2(3H)-亞基}苯胺(1)3-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]-丙基氨基甲酸叔-丁基酯

以與實(shí)施例8(1)類似的方法處理從參考實(shí)施例4中得到的3-(苯胺基硫代羰酰基氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯(3g)、2-溴代-4’-溴代苯乙酮(2.97g)、碳酸鉀(2.01g)和N，N-二甲基甲酰胺(75ml)，得到標(biāo)題化合物(2.90g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.65(2H，m)，3.08(2H，m)，3.93(2H，t，J＝6.6)，5.73(1H，m)，5.79(1H，s)，7.04-7.14(3H，m)，7.24-7.37(4H，m)7.60(2H，d，J＝8.4)(2)3-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]-丙基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯 將3-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]-丙基氨基甲酸叔-丁基酯(250mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，在氨氣氛下、冰浴中，向其中加入氫化鈉(26mg，60％在油中的分散液)，將該混合物攪拌15分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入甲基碘(41μl)，將混合物加溫至室溫并攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，將該混合物用乙醚萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(正-己烷∶乙酸乙酯(10∶1))純化，得到標(biāo)題化合物(249mg)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.86(2H，m)，2.72(3H，s)，3.16(2H，m)，3.81(2H，t，J＝7.5)，5.76(1H，s)，7.03-7.08(3H，m)，7.25(2H，d，J＝8.4)，7.34(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4)(3)N-{4-(4-溴代苯基)-3-[3-(甲基氨基)丙基]噻唑-2(3H)-亞基}苯胺 以與實(shí)施例8(2)類似的方法處理3-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]-丙基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(200mg)，得到標(biāo)題化合物(149mg)。
m.p.143-148℃1H-NMR(CDCl3)δ1.84(2H，m)，2.38(3H，s)，2.61(2H，t，J＝6.8)，3.92(2H，t，J＝6.8)，5.80(1H，s)，7.05-7.10(3H，m)，7.26(2H，d，J＝8.4)，7.36(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.4)實(shí)施例151N-{4-(4-溴代苯基)-3-[4-(甲基氨基)丁基]噻唑-2(3H)-亞基}苯胺(1)4-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]丁基氨基甲酸叔-丁基酯 以與實(shí)施例8(1)類似的方法，處理從參考實(shí)施例21中得到的4-(苯胺基硫代羰?；被?丁基氨基甲酸叔-丁基酯(1.5g)、2-溴代-4’-溴代苯乙酮(1.42g)、碳酸鉀(962mg)和N，N-二甲基甲酰胺(35ml)，得到標(biāo)題化合物(2.1g)，為非晶形。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.40(11H，m)，1.67(2H，m)，3.09(2H，m)，3.80(2H，t，J＝7.5)，4.90(1H，m)，5.75(1H，s)，7.03-7.09(3H，m)，7.25(2H，d，J＝8.4)，7.34(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4)(2)4-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]丁基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯 以與實(shí)施例150(2)類似的方法，處理4-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]-丁基氨基甲酸叔-丁基酯(250mg)，得到標(biāo)題化合物(205mg)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29-1.50(11H，m)，1.59(2H，m)，2.77(3H，s)，3.11(2H，m)，3.84(2H，t，J＝6.8)，5.75(1H，s)，7.03-7.07(3H，m)，7.25(2H，d，J＝8.4)，7.35(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4)(3)N-{4-(4-溴代苯基)-3-[4-(甲基氨基)丁基]噻唑-2(3H)-亞基}苯胺 以與實(shí)施例8(2)類似的方法處理以上(2)中得到的化合物(205mg)，得到標(biāo)題化合物(158mg)。
m.p.56-57℃1H-NMR(CDCl3)δ1.46(2H，m)，1.70(2H，m)，2.37(3H，s)，2.56(2H，t，J＝7.0)，3.82(2H，t，J＝7.5)，5.76(1H，s)，7.05-7.09(3H，m)，7.26(2H，d，J＝8.4)，7.35(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4)實(shí)施例152N-{4-(4-甲氧基苯基)-3-[3-(甲基氨基)丙基]噻唑-2(3H)-亞基}苯胺(1)3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基(甲基)氨基甲酸酯 以與實(shí)施例150(2)類似的方法處理從實(shí)施例9(1)中得到的3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯(1.4g)，得到標(biāo)題化合物(740mg)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.86(2H，m)，2.71(3H，s)，3.14(2H，m)，3.82(2H，t，J＝7.5)，3.86(3H，s)，5.69(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8)，7.04-7.09(3H，m)，7.26-7.37(4H，m)(2)N-{4-(4-甲氧基苯基)-3-[3-(甲基氨基)丙基]噻唑-2(3H)-亞基}苯胺 以與實(shí)施例9(2)類似的方法處理從以上(1)中得到化合物(74mg)，得到標(biāo)題化合物(750mg)，為鹽酸鹽。
m.p.143-146℃1H-NMR(CDCl3，游離化合物)δ1.77(2H，m)，2.32(3H，s)，2.48(2H，t，J＝6.8)，3.86(3H，s)，3.92(2H，t，J＝7.0)，5.69(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8)，7.02-7.09(3H，m)，7.26-7.37(4H，m)實(shí)施例153N-{3-[4-(4-溴代苯基)-2-苯基亞氨基噻唑-3(2H)-基]丙基}乙酰胺 將從實(shí)施例132中得到的N-[3-(3-氨基丙基)-4-(4-溴代苯基)-噻唑-2(3H)-亞基]苯胺鹽酸鹽(730mg)和三乙胺(0.77ml)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，并在冰浴中氮?dú)夥障孪蚱渲械渭尤胍宜狒?。將該混合物在相同溫度下攪?小時(shí)，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物從異丙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(580mg)。
m.p.155-157℃1H-NMR(CDCl3)δ1.66(2H，m)，1.86(3H，s)，3.24(2H，m)，3.90(2H，t，J＝6.4)，5.81(1H，s)，7.05-7.12(3H，m)，7.12-7.40(5H，m)，7.61(2H，d，J＝8.4)實(shí)施例154-167以與實(shí)施例153相似的方法，使不同的氨基化合物和乙酸酐反應(yīng)，得到表13中所列的酰胺化合物。
表13


實(shí)施例1682-({3-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亞氨基)-噻唑-3(2H)-基]丙基}-氨基)-2-氧代乙酸乙酯 將從實(shí)施例132中得到的氨基化合物(1.21g)和三乙胺(800mg)懸浮在四氫呋喃(15ml)中，在室溫、氮?dú)夥障孪蚱渲械渭尤胍宜峄阴Ｂ?466mg)。將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[氯仿∶甲醇(97∶3)]純化，得到標(biāo)題化合物(1.1g)。
m.p.156-159℃1H-NMR(CDCl3)δ1.56(2H，m)，1.64(3H，s)，3.35(2H，m)，3.90(2H，t，J＝6.1)，4.46(2H，s)，5.79(1H，s)，7.00-7.10(3H，m)，7.24(2H，d，J＝8.4)，7.34(2H，m)，7.58(2H，d，J＝8.4)，8.01(1H，t，J＝5.9)實(shí)施例169N-{3-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亞氨基)-噻唑-3(2H)-基]丙基}-2-羥基乙酰胺 將從實(shí)施例168中得到的化合物(1.1g)、5％氫氧化鈉水溶液(2ml)和甲醇(15ml)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入水，將混合物用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[氯仿∶甲醇(99∶1)]純化，得到標(biāo)題化合物(923mg)。
m.p.185-186℃1H-NMR(CDCl3)δ1.70(2H，m)，2.52(1H，m)，3.32(2H，m)，3.88-3.95(4H，m)，5.81(1H，s)，7.04-7.12(3H，m)，7.26(2H，d，J＝8.4)，7.34(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.4)，7.68(1H，m)實(shí)施例1702-羥基-N-{3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基亞氨基)-噻唑-3(2H)-基]丙基}乙酰胺 以與實(shí)施例168和實(shí)施例169相似的方法處理從實(shí)施例9得到N-[3-(3-氨基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2(3H)-亞基]苯胺鹽酸鹽(1.2g)，得到標(biāo)題化合物(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.69(2H，m)，2.74(1H，t，J＝5.5)，3.31(2H，m)，3.87(3H，s)，3.89-3.94(4H，m)，5.75(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8)，7.05-7.11(3H，m)，7.26-7.38(4H，m)，7.74(1H，m)實(shí)施例171N-{3-[4-(4-溴代苯基)-2-苯基亞氨基噻唑-3(2H)-基]丙基}-甲磺酰胺 將從實(shí)施例132中得到的氨基化合物(1.21g)和三乙胺(800mg)懸浮在四氫呋喃(15ml)中，在室溫、氮?dú)夥障孪蚱渲械渭尤爰谆酋Ｂ?391mg)。將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[氯仿∶甲醇(97∶3)]純化，得到標(biāo)題化合物(1.04g)。
m.p.128-134℃1H-NMR(CDCl3)δ1.69(2H，m)，2.77(3H，s)，3.13(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.0)，5.84(1H，s)，6.66(1H，m)，7.06-7.13(3H，m)，7.24(2H，d，J＝8.2)，7.36(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.2)實(shí)施例172-174以與實(shí)施例171相似的方法，使從實(shí)施例132或?qū)嵤├?中得到的氨基化合物和甲磺酰氯或?qū)?甲苯磺酰氯反應(yīng)，得到表14中所列的磺酰胺化合物。
表14


實(shí)施例1753-[4-(4-溴代苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基-氨基甲酸甲酯

將從實(shí)施例132中得到的氨基化合物(1.21g)和三乙胺(800mg)懸浮在四氫呋喃(15ml)中，在室溫、氮?dú)夥障孪蚱渲械渭尤肼燃姿峒柞?322mg)。將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，向該反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[氯仿∶甲醇(95∶5)]純化，得到標(biāo)題化合物(1.05g)。
m.p.132-134℃1H-NMR(CDCl3)δ1.62(2H，m)，3.13(2H，m)，3.60(3H，s)，3.90(2H，t，J＝6.4)，5.77(1H，s)，6.02(1H，m)，7.03-7.10(3H，m)，7.21-7.37(4H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4)實(shí)施例1763-[4-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸甲酯 以與實(shí)施例175相似的方法處理由實(shí)施例9的方法得到的氨基化合物(1.2g)，得到標(biāo)題化合物(698mg)。
m.p.106-108℃1H-NMR(CDCl3)δ1.61(2H，m)，3.16(2H，m)，3.61(3H，s)，3.86(3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.3)，5.73(1H，s)，6.11(1H，m)，6.97(2H，d，J＝8.6)7.04-7.12(3H，m)，7.26-7.38(4H，m)
實(shí)施例177N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)亞氨基噻唑-3(2H)-基]丙基}-N’-乙脲 將從實(shí)施例67中得到的氨基化合物(200mg)和三乙胺(0.13ml)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，在冰浴、氮?dú)夥障孪蚱渲械渭尤氘惽杷嵋阴?38μl)。將該混合物在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物從乙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(147mg)。
m.p.134-136℃1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.2)1.54(2H，m)，3.09-3.16(4H，m)，3.84(3H，s)，4.04(2H，t，J＝6.1)，4.29(1H，m)，5.75(1H，s)，6.05(2H，s)，6.44(1H，m)，6.83-6.86(3H，m)，6.99-7.26(4H，m)實(shí)施例178-183以與實(shí)施例177中相似的方法，使通過實(shí)施例9、實(shí)施例79或?qū)嵤├?08的方法得到的氨基化合物和異氰酸乙酯或異硫氰酸乙酯反應(yīng)，得到表15中所列的脲化合物和硫脲化合物。
表15

實(shí)施例184(1)3-[4-(4-硝基苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基-氨基甲酸叔-丁基酯

將從參考實(shí)施例4中得到的3-(苯胺基硫代羰?；被?丙基氨基甲酸叔-丁基酯(6.2g)、2-溴代-4’-硝基苯乙酮(4.9g)和乙醇(50ml)的混，合物在氮?dú)夥障禄亓骷訜帷?小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻，經(jīng)過濾收集沉淀的晶體，得到標(biāo)題化合物(8.84g)，為氫溴酸鹽。
(2)3-[4-(4-氨基苯基)-2-(苯基亞氨基)噻唑-3(2H)-基]丙基-氨基甲酸叔-丁基酯 將從以上(1)中得到的化合物(1g)、10％的載于活性碳上的鈀(200mg)和甲醇(50ml)的混合物在室溫、大氣壓下氫化。3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，在減壓下蒸發(fā)濾液。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[氯仿∶甲醇(98∶2)]純化，得到標(biāo)題化合物(640mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.63(2H，m)，3.06(2H，m)，3.86(2H，brs)，3.94(2H，t，J＝6.6)，5.70(1H，s)，5.96(1H，m)，6.71(2H，d，J＝8.6)，7.02-7.36(7H，m)(3)4-[4-(氨基苯基)-3-(3-氨基丙基)-噻唑-2-亞基]苯胺 以與實(shí)施例9(2)類似的方法，使由以上(2)得到的化合物(640mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(550mg)，為鹽酸鹽。
m.p.254-257℃
實(shí)施例185(1)4-{3-[3-(叔丁氧基羰基)氨基]丙基-2-(苯基亞氨基)-2，3-二氫噻唑-4-基}苯甲酸甲酯 以與實(shí)施例10(1)類似的方法處理從參考實(shí)施例4得到的3-(苯胺基硫代羰酰基氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯(6.19g)、2-溴代-4’-(甲氧基羰基)苯乙酮(5.14g)和甲醇(51ml)，得到標(biāo)題化合物(8.84g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.62-1.66(2H，m)，3.08(2H，m)，3.96-4.00(5H，m)，5.71(1H，m)，5.87(1H，s)，7.05-7.38(5H，m)，7.47(2H，d，J＝8.3)，8.13(2H，d，J＝8.3)(2)4-{3-[3-(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基-2-(苯基亞氨基)-2，3-二氫噻唑-4-基}苯甲酸 將從以上(1)中得到化合物(4.68g)、1N氫氧化鈉水溶液(15ml)和甲醇(30ml)的混合物在回流下加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入10％檸檬酸水溶液，經(jīng)過濾收集沉淀的固體，得到標(biāo)題化合物(3.85g)。
(3)4-[3-(3-氨基丙基)-2-(苯基亞氨基)-2，3-二氫噻唑-4-基]苯甲酸 以與實(shí)施例9(2)相似的方法處理從以上(2)得到的化合物(300mg)，得到標(biāo)題化合物(250mg)，為鹽酸鹽。
m.p.248-252℃在以下實(shí)施例中，通過NMR和LC/MS進(jìn)行所述結(jié)構(gòu)的鑒定。
以下是用于LC/MS的儀器及其條件。
API 150EX(由PE SCIEX制造)電離方式ESI，電壓40eV，柱Mightysil RP-18 GP(KANTO KAGAKU制造)，流速3.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm分析條件(溶液A0.05％三氟乙酸水溶液；溶液B0.035％三氟乙酸的乙腈溶液)。
方法A0.0分鐘(溶液B的濃度10％)→0.5分鐘(溶液B的濃度10％)→4.2分鐘(溶液B的濃度99％)方法B0.0分鐘(溶液B的濃度40％)→0.5分鐘(溶液B的濃度40％)→4.2分鐘(溶液B的濃度99％)實(shí)施例186-207以與實(shí)施例10或11類似的方法處理不同的α-溴代酮和硫脲，得到表16中列出的化合物。
表16(No.1)
表16(No.2)
表16(No.3)
表16(No.4)
表16(No.5) 實(shí)施例208N-[3-(3-氨基丙基)-4-[(芐基氧基)甲基]噻唑-2(3H)-亞基]-4-(三氟甲氧基)苯胺(1)3-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亞氨基}-2，3-二氫噻唑-4-羧酸乙酯 以與實(shí)施例10(1)類似的方法處理從參考實(shí)施例40中得到的3-{[4-(三氟甲氧基)苯胺基硫代羰?；鵠氨基}丙基-氨基甲酸叔-丁基酯(10.0g)、2-溴代丙酮酸乙酯(3.29ml)和乙醇(50ml)，經(jīng)硅膠柱層析[正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)]純化，得到標(biāo)題化合物(7.71g)，為白色固體。
(2)3-[4-(羥基甲基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亞氨基}噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯 將氫化鋰鋁(1.0g)懸浮在四氫呋喃(200ml)中，在冰浴、氮?dú)夥障孪蚱渲械渭尤胍陨?2)中得到的化合物(3.0g)的四氫呋喃溶液(100ml)溶液。1小時(shí)后，將水加入到該反應(yīng)混合物中，分解多余的氫化鋰鋁，向其中加入10N氫氧化鈉水溶液。將得到的淤漿經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(2.61g)。
(3)3-[4-[(芐基氧基)甲基]-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亞氨基}噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯 將以上(2)中得到的化合物(313mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，在冰浴、氮?dú)夥障孪蚱渲屑尤霘浠c(56mg，60％在油中的分散液)，將該混合物攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入芐基溴(179mg)并將混合物加溫至室溫，然后攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下將該反應(yīng)混合物倒入10％檸檬酸水溶液中，并用氯仿萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)]純化，得到標(biāo)題化合物(137mg)，為油狀物。
(4)N-[3-(3-氨基丙基)-4-[(芐基氧基)甲基]噻唑-2(3H)-亞基]-4-(三氟甲氧基)苯胺 以與實(shí)施例9(2)類似的方法處理以上(3)得到的化合物(137mg)，得到標(biāo)題化合物(133mg)，為鹽酸鹽。
LC/MS438(MH+)，保留時(shí)間3.52min(條件A)實(shí)施例209N-[3-(3-氨基丙基)-4-{[(4-氯代芐基)氧基]甲基}噻唑-2(3H)-亞基]-4-(三氟甲氧基)苯胺 以與實(shí)施例208(3)、(4)類似的方法處理實(shí)施例208(2)得到的化合物(313mg)和4-氯芐基溴(216mg)，得到標(biāo)題化合物(152mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝472(MH+)，保留時(shí)間3.72min(條件A)
實(shí)施例210N-[3-(3-氨基丙基)-4-[(芐基氧基)甲基]噻唑-2(3H)-亞基]-5-甲氧基-2-吡啶胺(1)3-[4-(羥基甲基)-2-[(5-甲氧基-2-吡啶基)亞氨基]噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯 以與實(shí)施例208(1)、(2)類似的方法處理從參考實(shí)施例62中得到的3-[(5-甲氧基-2-吡啶基氨基硫代羰?；?氨基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯(10.0g)，得到標(biāo)題化合物(4g)，為淺黃色固體。
(2)N-[3-(3-氨基丙基)-4-[(芐基氧基)甲基]噻唑-2(3H)-亞基]-5-甲氧基-2-吡啶胺 以與實(shí)施例208(3)、(4)類似的方法處理以上(1)得到的化合物(283mg)，得到標(biāo)題化合物(128mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝385(MH+)，保留時(shí)間2.99min(條件A)實(shí)施例211N-[3-(3-氨基丙基)-4-{[(4-氯代芐基)氧基]甲基}噻唑-2(3H)-亞基]-5-甲氧基-2-吡啶胺 以與實(shí)施例208(3)、(4)類似的方法處理實(shí)施例210(1)中得到的化合物(276mg)，得到標(biāo)題化合物(92mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝419(MH+)，保留時(shí)間3.21min(條件A)實(shí)施例212N-[3-(3-氨基丙基)-4-{[(4-氯代芐基)(甲基)氨基]甲基}噻唑-2(3H)-亞基]-4-(三氟甲氧基)苯胺(1)3-[4-{[(4-氯代芐基)(甲基)氨基]甲基}-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亞氨基}噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯 將在實(shí)施例208(2)得到的化合物(300mg)和三乙胺(101mg)溶于四氫呋喃(30ml)中，在冰冷卻下向其中滴加入甲磺酰氯(115mg)。將該混合物在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)，再向其中加入N-甲基-4-氯代芐胺(1.04g)，再將該混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)]純化，得到標(biāo)題化合物(83mg)，為油狀物。
(2)N-[3-(3-氨基丙基)-4-{[(4-氯代芐基)甲基)氨基]甲基}-噻唑-2(3H)-亞基]-4-(三氟甲氧基)苯胺 以與實(shí)施例9(2)類似的方法處理以上(1)得到的化合物(80mg)，得到標(biāo)題化合物(83mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝485(MH+)，保留時(shí)間3.43min(條件A)
實(shí)施例213N-[3-(3-氨基丙基)-4-{[(4-氯代芐基)(甲基)氨基]甲基}噻唑-2(3H)-亞基]-5-甲氧基-2-吡啶胺 以與實(shí)施例212類似的方法處理實(shí)施例210(1)中得到的化合物(200mg)，得到標(biāo)題化合物(145mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝432(MH+)，保留時(shí)間2.83min(條件A)實(shí)施例214N-甲基-N’-{2-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]乙基}脲 以與實(shí)施例177類似的方法，使在實(shí)施例194中得到的氨基化合物(25g，鹽酸鹽)、異氰酸甲酯(3.1g)和三乙胺(50ml)反應(yīng)，從甲醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(12.93g)。
m.p.191-194℃1H-NMR(CDCl3)δ2.66(3H，d，J＝4.7)，3.24(4H，t，J＝4.8)，3.43(2H，m)，3.86-3.89(6H，m)，5.10-5.60(2H，m)，5.73(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.8)，7.03-7.05(4H，m)，7.27(2H，dd，J＝1.9，J＝8.2)。
實(shí)施例215N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸乙酯 將在實(shí)施例106中得到的化合物(25g，游離氨基化合物)和三乙胺(9.78ml)溶于四氫呋喃(250ml)中，在冰冷卻下用40分鐘向其中滴加入溴乙酸乙酯(7.21ml)的四氫呋喃(60ml)溶液。然后，將該混合物在室溫下攪拌過夜，再向其中加入水，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[氯仿∶甲醇(30∶1)]純化，得到標(biāo)題化合物(24.7g)，為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2)，1.77(2H，m)，2.54(2H，t，J＝6.8)，3.26(2H，s)，3.83(3H，s)，3.94(2H，t，J＝7.2)，4.13(2H，q，J＝7.2)，5.75(1H，s)，6.90-6.98(3H，m)，7.14(2H，dd，J＝8.4，J＝8.6)，7.37(2H，dd，J＝5.3，J＝8.6)。
LC/MSm/z＝478(MH+)，保留時(shí)間3.61min(條件A)實(shí)施例216N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基亞氨基)]-4-(4-氟代-苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-氨基丙酸乙酯 將在實(shí)施例106中得到的化合物(1.74g，游離氨基化合物)溶于乙醇(10ml)中，在冰冷卻下用15分鐘向其中加入丙烯酸乙酯(0.48ml)的乙醇(30ml)溶液。然后，將該混合物在室溫下攪拌過夜，再向該反應(yīng)混合物中加入水，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[氯仿∶甲醇(30∶1)]純化，得到標(biāo)題化合物(1.87g)，為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2)，1.77(2H，m)，2.40(2H，t，J＝6.8)，2.57(2H，t，J＝6.8)，2.77(2H，t，J＝6.8)，3.83(3H，s)，3.93(2H，t，J＝7.2)，4.09(2H，q，J＝7.2)，5.76(1H，s)，6.90-6.97(3H，m)，7.14(2H，dd，J＝8.6，J＝8.6)，7.36(2H，dd，J＝5.3，J＝8.6)。
LC/MSm/z＝492(MH+)，保留時(shí)間3.60min(條件A)實(shí)施例217N-{3-[4-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基)亞氨基]噻唑-3(2H)-基]丙基}胍(1)N，N”-二-叔-丁氧基羰基-N’-{3-[4-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基)亞氨基]噻唑-3(2H)-基]丙基}胍 將在實(shí)施例116中得到的化合物(837mg，游離氨基化合物)溶于乙醇(10ml)中，在室溫、氮?dú)夥障孪蚱渲屑尤?，3-雙(叔-丁氧基羰基)-2-甲基異硫脲(639mg)，將該混合物攪拌7小時(shí)。該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[正己烷∶乙酸乙酯(5∶1)]純化，得到標(biāo)題化合物(1.12g)。
(2)N-{3-[4-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基)亞氨基]噻唑-3(2H)-基]丙基}胍 以與實(shí)施例9(2)類似的方法處理以上(1)得到的化合物(1.12g)，得到標(biāo)題化合物(905mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝388(MH+)，保留時(shí)間2.81min(條件A)實(shí)施例218N-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}-4-嗎啉碳亞胺酰胺(carboximidamide)(1)3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]-噻唑-3(2H)-基]丙基][亞氨基(嗎啉代)甲基]氨基甲酸叔-丁基酯 將在實(shí)施例195中得到的化合物(522mg，鹽酸鹽)懸浮在四氫呋喃(30ml)中，在室溫、氮?dú)夥障孪蚱渲屑尤?-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-1-嗎啉代甲亞胺(它由Katritzky，A.R.的方法(參考J.Org.Chem.，2000，65，8080-8082)合成)(1.16g)，將該混合物攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入10％碳酸鈉水溶液，將混合物用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于四氫呋喃(30ml)中，在室溫、氮?dú)夥障孪蚱渲屑尤攵妓岫?叔-丁基酯(240mg)，將該混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[氯仿∶甲醇(95∶5)]純化，得到標(biāo)題化合物(540g)，為非晶形。
(2)N-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}-4-嗎啉碳亞胺酰胺 以與實(shí)施例9(2)類似的方法處理以上(1)得到的化合物(535mg)，得到標(biāo)題化合物(467mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝525(MH+)，保留時(shí)間2.98min(條件A)實(shí)施例219N-{3-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基)]-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亞氨基}-噻唑-3(2H)-基]丙基}-2-羥基乙酰胺 向在實(shí)施例77中得到的化合物(600mg，游離氨基化合物)、2-羥基乙酸(156mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(315mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(394mg)，在室溫下將該混合物攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入水，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物從異丙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(458mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.67(2H，m)，3.00(2H，m)，3.71(2H，d，J＝5.7)，3.81(2H，t，J＝7.9)，5.41(1H，t，J＝5.7)，6.11(2H，s)，6.18(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.1)，7.01-7.11(4H，m)，7.30(2H，d，J＝8.4)，7.71(1H，m)LC/MSm/z＝496(MH+)，保留時(shí)間3.49min(條件A)實(shí)施例220N’-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}-N，N-二甲基脲 通過組合化學(xué)技術(shù)合成標(biāo)題化合物。即向從實(shí)施例195得到的化合物(游離氨基化合物)的四氫呋喃溶液(45.3μmol/ml)(1ml)中加入三乙胺的四氫呋喃的溶液(118μmol/ml)(500μl)和N，N-二甲基氨基甲酰氯的四氫呋喃的溶液(58.9μmol/ml)(1ml)，將該混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入Tris-Amine樹脂(由Argonaut制備)(大約10mg)和異氰酸酯樹脂(由Argonaut制備)(大約20mg)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物過濾，用氯仿(1ml)洗滌濾餅兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)洗滌濾液，然后再用水(2ml)洗滌兩次。將有機(jī)層通過含有硫酸鎂的濾器，將該濾器用氯仿(1ml)洗滌兩次，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(18mg)。
LC/MSm/z＝484(MH+)，保留時(shí)間3.29min(條件A)
實(shí)施例221N-丁基-N’-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}脲 通過組合化學(xué)技術(shù)合成標(biāo)題化合物。即向從實(shí)施例195獲得的化合物(游離氨基化合物)的四氫呋喃溶液(45.3μmol/ml)(1ml)中加入異氰酸正-丁基酯的四氫呋喃的溶液(58.9μmol/ml)(1ml)，將該混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入Tris-amine樹脂(由Argonaut制備)(大約10mg)和異氰酸酯樹脂(由Argonaut制備)(大約20mg)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物過濾，用氯仿(1ml)洗滌濾餅兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)洗滌濾液，然后再用水(2ml)洗滌兩次。將有機(jī)層通過含有硫酸鎂的濾器，將該濾器用氯仿(1ml)洗滌兩次，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(22mg)。
LC/MSm/z＝512(MH+)，保留時(shí)間3.649min(條件A)實(shí)施例222N-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}苯甲酰胺
通過組合化學(xué)技術(shù)合成標(biāo)題化合物。即向從實(shí)施例195獲得的化合物(游離氨基化合物)的四氫呋喃溶液(45.3μmol/ml)(1ml)中加入苯甲酸的四氫呋喃的溶液(58.9μmol/ml)(1ml)、1-羥基苯并三唑一水合物的四氫呋喃的溶液(118μmol/ml)(500μl)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽的四氫呋喃懸浮液(118μmol/ml)(500μl)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入氯仿(2.5ml)，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)洗滌，然后用水(2ml)洗滌兩次。將有機(jī)層通過含有硫酸鎂的濾器，將該濾器用氯仿(1ml)洗滌兩次，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(23mg)。
LC/MSm/z＝517(MH+)，保留時(shí)間3.55min(條件A)實(shí)施例223-312處理相應(yīng)的氨基化合物得到表17中列出的以下化合物。
表17(No.1)
表17(No.2)
表17(No.3)
表17(No.4)
表17(No.5)
表17(No.6)
表17(No.7)
表17(No.8)
表17(No.9)
表17(No.10)
表17(No.11)
表17(No.12)
表17(No.13)
表17(No.14)
表17(No.15)
表17(No.16)
表17(No.17)
表17(No.18)
表17(No.19)
表17(No.20) 實(shí)施例313-319經(jīng)與實(shí)施例150類似的方法處理用Boc保護(hù)的相應(yīng)的氨基化合物，得到表18中所列的化合物。
表18(No.1)
表18(No.2) 實(shí)施例3204-氯-N-[4-(4-氟苯基)-3-{3-[(2，2，2-三氟代乙基)氨基]丙基}噻唑-2(3H)-亞基]-2-甲氧基苯胺 向在實(shí)施例106中得到的化合物(1.0g，游離氨基化合物)、三乙胺(0.72ml)和四氫呋喃(5ml)的混合物中加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(592mg)，將該混合物在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[正己烷∶乙酸乙酯(85∶15)]純化，得到標(biāo)題化合物(800mg)，為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.72(2H，m)，2.64(2H，t，J＝6.6)，3.04(2H，q，J＝9.5)，3.82(3H，s)，3.95(2H，t，J＝6.8)，5.77(1H，s)，6.90-6.98(3H，m)，7.15(2H，dd，J＝8.8，J＝8.6)，7.36(2H，dd，J＝5.3，J＝8.8)。
LC/MSm/z＝474(MH+)，保留時(shí)間3.68min(條件A)實(shí)施例3212-({3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)乙醇(1)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸乙酯 向在實(shí)施例215中得到的化合物(24.6g)的四氫呋喃(150ml)溶液中加入二碳酸二-叔-丁基酯(11.26g)并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(27.7g)，為油狀物。
(2)3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基(2-羥基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯 向以上(1)中得到的化合物(3g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入硼氫化鋰(170mg)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)]純化，得到標(biāo)題化合物(2.14g)，為非晶形。
(3)2-({3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)乙醇 以與實(shí)施例9(2)類似的方法處理以上(2)得到的化合物(850mg)，得到標(biāo)題化合物(758mg)，為鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.02(2H，m)，2.89(4H，m)，3.63(2H，t，J＝5.3)，3.89(3H，s)，4.20(2H，m)，6.93(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝2.2，J＝8.4)，7.35-7.44(4H，m)，7.67(2H，dd，J＝8.6，J＝5.3)，9.10(2H，brs)。
LC/MSm/z＝436(MH+)，保留時(shí)間3.18min(條件A)實(shí)施例3223-({3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)-1-丙醇(1)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-氨基丙酸乙酯 以與實(shí)施例321(1)類似的方法處理實(shí)施例216得到的氨基化合物(1.87g)，得到標(biāo)題化合物(2.16g)，為油狀物。
(2)3-({3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)-1-丙醇 以與實(shí)施例321(2)、(3)類似的方法處理以上(1)得到的化合物(1.3g)，得到標(biāo)題化合物(889mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝450(MH+)，保留時(shí)間3.21min(條件A)實(shí)施例323-326經(jīng)與實(shí)施例321(2)類似的方法處理相應(yīng)的酯化合物，得到表19中所列的化合物。
表19
實(shí)施例327N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸(1)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸 向在實(shí)施例321(1)中得到的化合物(3g)的乙醇(5ml)溶液中滴加入4N氫氧化鈉水溶液(5ml)并將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，用10％檸檬酸水溶液使該混合物酸化并用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.92g)，為泡沫狀物。
(2)N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸 以與實(shí)施例9(2)類似的方法處理以上(1)得到的化合物(665mg)，得到標(biāo)題化合物(577mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝450(MH+)，保留時(shí)間3.20min(條件A)
實(shí)施例328N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-丙氨酸(1)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-丙氨酸 以與實(shí)施例327(1)類似的方法處理實(shí)施例322(1)得到的酯化合物(850mg)，得到標(biāo)題化合物(715mg)，為泡沫狀物。
(2)N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-丙氨酸 以與實(shí)施例9(2)類似的方法處理以上(1)得到的化合物(700mg)，得到標(biāo)題化合物(588mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝464(MH+)，保留時(shí)間3.26min(條件A)
實(shí)施例329N-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸(1)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸乙酯 以與實(shí)施例321(1)類似的方法處理實(shí)施例252得到的氨基化合物(3.3g)，得到標(biāo)題化合物(4.1g)，為油狀物。
(2)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸 以與實(shí)施例327(1)類似的方法處理以上(1)得到化合物(4.1g)，得到標(biāo)題化合物(3.0g)，為泡沫狀物。
(3)N-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸 以與實(shí)施例9(2)類似的方法處理以上(2)得到化合物(30mg)，得到標(biāo)題化合物(31mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝471(MH+)，保留時(shí)間2.92min(條件A)實(shí)施例330N-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-丙氨酸(1)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-丙氨酸 以與實(shí)施例321(1)類似的方法處理實(shí)施例253得到的氨基化合物(900mg)，得到標(biāo)題化合物(1.08g)，為油狀物。
(2)N-(叔-丁氧基羰基)-N-{3-[(2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基)丙基]-β-丙氨酸 以與實(shí)施例327(1)類似的方法處理以上(1)得到化合物(1.08g)，得到標(biāo)題化合物(800mg)，為泡沫狀物。
(3)N-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-β-丙氨酸 以與實(shí)施例9(2)類似的方法處理以上(2)得到的化合物(300mg)，得到標(biāo)題化合物(310mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝485(MH+)，保留時(shí)間3.13min(條件A)實(shí)施例331N-[({3-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亞氨基}-噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)羰基]甘氨酸
以與實(shí)施例327(1)類似的方法處理實(shí)施例277得到的化合物(800mg)，得到標(biāo)題化合物(726mg)。
LC/MSm/z＝539(MH+)，保留時(shí)間3.50min(條件A)實(shí)施例3323-({3-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亞氨基}-噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)-3-氧代丙酸 以與實(shí)施例327(1)類似的方法處理實(shí)施例234得到的化合物(800mg)，得到標(biāo)題化合物(726mg)。
LC/MSm/z＝524(MH+)，保留時(shí)間3.55min(條件A)實(shí)施例333[2-({3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)乙氧基]乙酸(1)[2-((叔-丁氧基羰基){3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)乙氧基]乙酸乙酯 將在實(shí)施例321(2)中得到的化合物(1.1g)溶于四氫呋喃(20ml)中，在氮?dú)夥障?、冰浴中分批量向其中加入氫化鈉(410mg，60％在油中的分散液)，將該混合物攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入溴乙酸乙酯(0.45ml)，將該混合物加溫至室溫，然后攪拌6小時(shí)。在冰冷卻下將反應(yīng)混合物倒入5％檸檬酸水溶液中，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[正己烷∶乙酸乙酯(8∶2)]純化，得到標(biāo)題化合物(980mg)，為無色油狀物。
(2)[2-((叔-丁氧基羰基){3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)乙氧基]乙酸 以與實(shí)施例327(1)類似的方法處理以上(1)得到的化合物(950mg)，得到標(biāo)題化合物(762mg)，為泡沫狀物。
(3)[2-({3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}氨基)乙氧基]乙酸 以與實(shí)施例9(2)類似的方法處理以上(2)得到的化合物(750mg)，得到標(biāo)題化合物(579mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝494(MH+)，保留時(shí)間3.27min(條件A)
實(shí)施例334N2-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-N1-乙基甘氨酰胺(1)N2-(叔-丁氧基羰基)-N2-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-N1-乙基甘氨酰胺 向?qū)嵤├?27(1)中得到的羥酸化合物(1.0g)、乙胺鹽酸鹽(297mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(418mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(394mg)和N，N-二甲基甲酰胺(7ml)的混合物中滴加入N，N-二異丙基乙胺(1.27ml)，將該混合物攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入水，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)]純化，得到標(biāo)題化合物(929mg)，為泡沫狀物。
(2)N2-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-3(2H)-基]丙基}-N1-乙基甘氨酰胺 以與實(shí)施例9(2)類似的方法處理以上(1)得到的化合物(900mg)，得到標(biāo)題化合物(850mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝477(MH+)，保留時(shí)間3.36min(條件A)實(shí)施例335N1-乙基-N2-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酰胺 通過組合化學(xué)技術(shù)合成標(biāo)題化合物。即向從實(shí)施例329(2)中得到化合物的二氯甲烷溶液(43.8μmol/ml)(1ml)中加入乙胺鹽酸鹽的N，N-二甲基甲酰胺的溶液(35.0μmol/ml)(1ml)、二異丙基乙胺的溶液(35.0μmol/ml)(1ml)和碳二亞胺樹脂的二氯甲烷的懸浮液(79.2mg/ml，由Argonaut制備)(1ml)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物過濾，用二氫甲烷(1ml)洗滌濾餅兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)洗滌濾液，然后用水(2ml)洗滌兩次。將有機(jī)層通過含有硫酸鎂的濾器，將該濾器用二氯甲烷(1ml)洗滌兩次并濃縮濾液。向殘余物中加入90％三氟乙酸(2ml)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(2ml)中，向其中加入過量的離子交換樹脂(Dowex 1-X8，OH-型)，將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾，用二氯甲烷(1ml)洗滌濾餅兩次，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(6mg)。
LC/MSm/z＝498(MH+)，保留時(shí)間3.01min(條件A)實(shí)施例336-347經(jīng)與實(shí)施例334或335類似的方法，使相應(yīng)的羧酸化合物與不同的胺反應(yīng)，得到表20中所列的化合物。
表20(No.1)
表20(No.2)
表20(No.3) 實(shí)施例3483-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基氨基甲酸4-硝基苯酯 將在實(shí)施例195中得到的化合物(3.0g，鹽酸鹽)懸浮在四氫呋喃(36ml)中，在氮?dú)夥障?、冰浴中向其中滴加入二異丙基乙?5ml)，將該混合物攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.19g)，將該混合物攪拌3.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物從正己烷和乙酸乙酯的混合物中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(2.57g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.72(2H，m)，3.23-3.30(6H，m)，3.88(4H，t，J＝4.9)，3.99(2H，t，J＝6.2)，5.78(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8)，7.02-7.10(4H，m)，7.22-7.29(5H，m)，8.21(2H，dd，J＝7.1，J＝2.0)實(shí)施例349N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N’-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}脲 將在實(shí)施例348中得到的化合物(108mg)溶于二氯甲烷(3ml)中，在室溫、氮?dú)夥障孪蚱渲屑尤隢，N-二甲基乙二胺(33mg)，將該混合物攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入1％氫氧化鈉水溶液，將該混合物用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(84mg)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66(2H，m)，2.13(6H，s)，2.22(2H，t，J＝7.2)，3.09-3.19(4H，m)，3.24(4H，t，J＝4.8)，3.87-3.94(6H，m)，4.68(1H，t，J＝4.9)，5.71(1H，s)，5.94(1H，m)，6.94(2H，d，J＝8.8)，6.98-7.06(4H，m)，7.26(2H，dd，J＝7.0，J＝1.9)LC/MSm/z＝527(MH+)，保留時(shí)間2.94min(條件A)實(shí)施例350-355經(jīng)與實(shí)施例348、349類似的方法得到表21中所列的化合物。
表21(No.1)
表21(No.2) 實(shí)施例3562-溴代-N-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}乙酰胺 以與實(shí)施例168類似的方法處理實(shí)施例195中得到的化合物(2.0g，鹽酸鹽)和溴乙酰氯(663mg)，得到標(biāo)題化合物(1.2g)，為非晶形。
實(shí)施例357N-{3-[2-[(4-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(嗎啉代)苯基]噻唑-3(2H)-基]丙基}-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺 將在實(shí)施例356中得到的化合物(200mg)、吡咯烷(0.32ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[氯仿∶甲醇(97∶3)]純化，得到標(biāo)題化合物(123mg)，為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.56-1.60(4H，m)，1.70(2H，m)，2.48(4H，t，J＝5.3)，3.07(2H，s)，3.15-3.30(6H，m)，3.86-3.92(6H，m)，5.69(1H，s)，6.92-7.06(6H，m)，7.25(2H，d，J＝7.7)，7.85(1H，t，J＝6.1)LC/MSm/z＝524(MH+)，保留時(shí)間2.95min(條件A)實(shí)施例358-361經(jīng)與實(shí)施例357類似的方法使在實(shí)施例356中得到的化合物和不同的胺反應(yīng)，得到表22中所列的化合物。
表22
實(shí)施例3623-[2-[(2，4-二甲氧基芐基)亞氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]-1-丙酰胺 將在參考實(shí)施例90中得到的硫脲(3.40g)和4-(三氟甲氧基)苯甲酰甲基溴(2.76g)的乙醇(90ml)溶液在室溫下攪拌22小時(shí)，在減壓下蒸發(fā)溶劑，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)]純化，得到環(huán)化化合物(1.32g)。向得到的環(huán)化化合物(1.20g)中加入4N氯化氫的二烷溶液(12ml)，將該混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入乙醚，經(jīng)過濾收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物(0.87g)，為鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.86(2H，m)，2.74(2H，m)，3.78(3H，s)，3.87(3H，s)，4.15(2H，t，J＝7.2)，4.52(2H，d，J＝5.0)，6.57(1H，dd，J＝2.4，J＝8.4)，6.64(1H，d，J＝2.4)，7.09(1H，s)，7.36(1H，d，J＝8.4)，7.55(2H，d，J＝8.6)，7.71(2H，d，J＝8.6)，8.96(3H，brs)，11.13(1H，m)LC/MSm/z＝468(MH+)，保留時(shí)間3.18min(條件A)實(shí)施例363-372經(jīng)與實(shí)施例362或373類似的方法得到表23中所列的化合物。
表23(No.1)
表23(No.2) 實(shí)施例373N-{3-[2-[(2，4-二甲氧基芐基)亞氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}乙酰胺 在冰冷卻下，向?qū)嵤├?62中得到的化合物(250mg，鹽酸鹽)、三乙胺(0.22ml)和四氫呋喃(3ml)的混合物中加入乙酐(48μl)，將該混合物攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[2％甲醇∶氯仿]純化，得到標(biāo)題化合物(230mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(2H，m)，1.53(3H，s)，3.12(2H，m)，3.78-3.83(8H，m)，4.21(2H，s)，5.84(1H，s)，6.46-6.48(2H，m)，7.27-7.40(6H，m)LC/MSm/z＝510(MH+)，保留時(shí)間3.59min(條件A)實(shí)施例374-381經(jīng)與實(shí)施例373或382類似的方法得到表24中所列的化合物。
表24
表24(No.2) 實(shí)施例382N-{3-[2-[(4-氯代芐基)亞氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-2-甲氧基乙酰胺 通過組合化學(xué)技術(shù)合成標(biāo)題化合物。即向?qū)嵤├?64中得到的化合物(游離氨基化合物)的四氫呋喃溶液(45.3μmol/ml)(1ml)中加入甲氧基乙酸酯的四氫呋喃的溶液(58.9μmol/ml)(1ml)、1-羥基苯并三唑一水合物的四氫呋喃溶液(118μmol/ml)(500μl)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽的四氫呋喃的懸浮液(118μmol/ml)(500μl)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入氯仿(2.5ml)，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)洗滌，然后用水(2ml)再洗滌兩次。將有機(jī)層通過含有硫酸鎂的濾器，將該濾器用氯仿(1ml)洗滌兩次，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。
LC/MSm/z＝514(MH+)，保留時(shí)間3.76min(條件A)實(shí)施例383N-{3-[2-[(2，4-二甲氧基芐基)亞氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-2-甲氧基乙酰胺 經(jīng)與實(shí)施例373類似的方法處理在實(shí)施例362中得到的化合物(960mg鹽酸鹽)和2-甲氧基乙酰氯(0.2ml)，得到標(biāo)題化合物(260mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.64(2H，m)，3.16-3.26(5H，m)，3.70(2H，s)，3.76-3.89(8H，m)，4.29(2H，s)，5.79(1H，s)，6.46-6.50(2H，m)，7.26-7.33(4H，m)，7.39(1H，d，J＝8.8)，7.48(1H，m)LC/MSm/z＝540(MH+)，保留時(shí)間3.69min(條件A)
實(shí)施例384N-{3-[2-[(4-氯代芐基)亞氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺 在冰冷卻下，向?qū)嵤├?64中得到的化合物(100mg，鹽酸鹽)、三乙胺(108μl)和四氫呋喃(2ml)的混合物中加入2-溴代乙酰氯(30mg)并將該混合物攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)]純化，得到反應(yīng)中間體(82mg)。向所得到的反應(yīng)中間體(80mg)、三乙胺(20μl)和四氫呋喃(5ml)的混合物中加入吡啶烷(0.119ml)并將該混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[3％甲醇的氯仿溶液]純化，將產(chǎn)物經(jīng)氯化氫處理得到標(biāo)題化合物(56mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝553(MH+)，保留時(shí)間3.33min(條件A)實(shí)施例385-401經(jīng)與實(shí)施例384或402類似的方法得到表25中所列的化合物。
表25(No.1)
表25(No.2)
表25(No.3) 實(shí)施例402N-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基芐基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-N’-乙脲 向?qū)嵤├?63中得到的化合物(800mg，游離胺)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入異氰酸乙酯(0.16ml)并將該混合物攪拌2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入異丙醇，經(jīng)過濾收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物(453mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.2)，1.43(2H，m)，2.93-3.06(4H，m)，3.33(1H，m)，3.81(2H，t，J＝6.2)，3.85(3H，s)，4.18(2H，s)，5.82(1H，s)，6.06(1H，m)，6.91(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.1)，7.13(2H，dd，J＝8.6，J＝8.4)，7.33(2H，dd，J＝8.6，J＝5.3)，7.44(1H，d，J＝8.1)LC/MSm/z＝477(MH+)，保留時(shí)間3.60min(條件A)實(shí)施例403-408經(jīng)與實(shí)施例373、402或409類似的方法得到表26中所列的化合物。
表26
實(shí)施例409N-{3-[2-[(4-氯代芐基)亞氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-N’-(2-甲氧基乙基)脲 在冰冷卻下，向?qū)嵤├?64中得到的化合物(1.54g，鹽酸鹽)、二異丙基乙胺(1.94g)和四氫呋喃(30ml)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.21g)并將該混合物攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑得到反應(yīng)中間體(1.73g)。向所得到的反應(yīng)中間體(100mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入2-甲氧基乙胺(25mg)并將該混合物攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入5％氫氧化鈉水溶液并用二氯甲烷萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物并經(jīng)過濾收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物(60mg)。
LC/MSm/z＝543(MH+)，保留時(shí)間3.73min(條件A)
實(shí)施例410(3-[2-[(4-氯代芐基)亞氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-(2-羥基乙基)脲 以與實(shí)施例409類似的方法得到標(biāo)題化合物。
LC/MSm/z＝529(MH+)，保留時(shí)間3.56min(條件A)實(shí)施例4113-[2-[(4-氯-2-甲氧基芐基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]-(2-甲氧基乙基)-1-丙胺 通過常規(guī)方法用Boc保護(hù)在實(shí)施例363中得到的化合物，將所得到的產(chǎn)物(1.00g)、氫化鈉(0.24g)和二甲基甲酰胺(5ml)攪拌0.5小時(shí)，向其中加入2-甲氧基乙基溴并將該混合物攪拌6小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入10％檸檬酸水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[氯仿∶乙酸乙酯(4∶1)]純化，向其中加入4N氯化氫的二烷(2ml)溶液并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入氨水溶液并將該混合物用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物(185mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.73(2H，m)，2.49(2H，t，J＝6.8)，2.61(2H，t，J＝5.1)，3.28(3H，s)，3.35(2H，t，J＝5.1)，3.82-3.86(5H，m)，4.26(2H，s)，5.75(1H，s)，6.85(1H，d，J＝1.8)，6.93(1H，dd，J＝1.8，J＝8.1)，7.12(2H，dd，J＝8.6，J＝8.4)，7.35(2H，dd，J＝8.6，J＝5.3)，7.46(1H，d，J＝8.1)。LC/MSm/z＝465(MH+)，保留時(shí)間3.13min(條件A)實(shí)施例412-416經(jīng)與實(shí)施例411類似的方法得到表27中所列的化合物。
表27
實(shí)施例417N2-{3-[2-[(4-氯代芐基)亞氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}-N1-乙基甘氨酰胺 通過組合化學(xué)技術(shù)合成標(biāo)題化合物。即將實(shí)施例427得到的化合物通過常規(guī)方法用Boc保護(hù)，向所得到產(chǎn)物的二氯甲烷的溶液(43.8μmol/ml)中加入乙胺鹽酸鹽的N，N-二甲氧甲酰胺的溶液(35.0μmol/ml)(1ml)、二異丙基乙胺的二氯甲烷的溶液(35.0μmol/ml)(1ml)和碳二亞胺樹脂在二氫甲烷中的懸浮液(79.2mg/ml，由Argonaut生產(chǎn))(1ml)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物過濾，用二氯甲烷(1ml)洗滌濾餅兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)洗滌濾液兩次，然后用水(2ml)洗滌兩次。將有機(jī)層通過含有硫酸鎂的濾器，將該濾器用二氯甲烷(1ml)洗滌兩次并濃縮濾液。向殘余物中加入90％三氟乙酸(2ml)，將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并濃縮混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(2ml)中，向其中加入過量的離子交換樹脂(Dowex 1-X8，OH-型)，將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾并用二氯甲烷(1ml)洗滌濾餅兩次，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。
LC/MSm/z＝527(MH+)，保留時(shí)間3.34min(條件A)實(shí)施例418-426經(jīng)與實(shí)施例417或427類似的方法得到表28中所列的化合物。
表28(No.1)
表28(No.2) 實(shí)施例427N-{3-[2-[(4-氯代芐基)亞氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}甘氨酸 通過常規(guī)方法用Boc保護(hù)實(shí)施例415得到的化合物，將所得到的化合物(1.23g)、2N氫氧化鈉水溶液(6ml)和乙醇(6ml)的混合物攪拌2小時(shí)，在減壓下蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入10％檸檬酸水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入4N氯化氫的二烷溶液(2ml)并將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。向該混合物中加入乙醚，經(jīng)過濾收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物(148mg)，為鹽酸鹽。
LC/MSm/z＝500(MH+)，保留時(shí)間3.31min(條件A)
實(shí)施例428以與實(shí)施例427類似的方法得到以下化合物。
LC/MSm/z＝514(MH+)，保留時(shí)間3.30min(條件A)實(shí)施例429N’-{3-[2-[(4-氯-2-甲氧基芐基)亞氨基]-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}胍 將在實(shí)施例363得到的化合物(800mg，游離胺)、1，3-雙(叔-丁氧基羰基)-2-甲基異硫脲(576mg)和四氫呋喃(5ml)的混合物回流3小時(shí)，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)]純化，得到所述反應(yīng)中間體(529mg)。向所得到的反應(yīng)中間體(1000mg)中加入4N鹽酸的二烷(20ml)溶液并將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，在減壓下蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入氨水溶液并將該混合物用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[10％甲醇的氯仿溶液]純化，得到標(biāo)題化合物(278mg)。
LC/MSm/z＝448(MH+)，保留時(shí)間3.08min(條件A)實(shí)施例430N’-{3-[2-[(4-氯代芐基)亞氨基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]丙基}乙磺酰胺 通過組合化學(xué)技術(shù)合成標(biāo)題化合物。即向在實(shí)施例364得到的化合物(游離氨基化合物)的四氫呋喃溶液(45.3μmol/ml)(1ml)中加入三乙胺的四氫呋喃溶液(118μmol/ml)(500μl)和乙磺酰氯的四氫呋喃的溶液(58.9μmol/ml)(1ml)并將該混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入Tris-Amine樹脂(由Argonaut生產(chǎn))(大約10mg)和異氰酸鹽樹脂(由Argonaut生產(chǎn))(大約20mg)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物過濾，用氯仿(1ml)洗滌濾餅兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)洗滌濾液，然后用水(2ml)再洗滌兩次。將有機(jī)層通過含有硫酸鎂的濾器，將該濾器用氯仿(1ml)洗滌兩次，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。
LC/MSm/z＝534(MH+)，保留時(shí)間3.88min(條件A)
實(shí)施例4313-(3-氨基丙基)-N-(4-氯苯基)-2-[(2，4-二甲氧基苯甲?；?亞氨基]-2，3-二氫-1，3-噻唑-4-甲酰胺(1)3-{3-[叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}-2-[(2，4-二甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-1，3-噻唑-4-羧酸 將參考實(shí)施例71得到的硫脲(5.00g)、2-溴代丙酮酸乙酯(1.74ml)和乙醇(130ml)的混合物在60℃下攪拌，進(jìn)一步經(jīng)常規(guī)方法用Boc保護(hù)。經(jīng)常規(guī)方法將得到的酯化合物(2.46g)水解，得到標(biāo)題化合物。
(2)3-(3-氨基丙基)-N-(4-氯苯基)-2-[(2，4-二甲氧基苯甲?；?亞氨基]-2，3-二氫-1，3-噻唑-4-甲酰胺 通過組合化學(xué)技術(shù)合成標(biāo)題化合物。即向在以上(1)中得到的化合物的二氯甲烷溶液(45.8μmol/ml)(1ml)中加入4-氯代苯胺的二氯甲烷溶液(35.0μmol/ml)(1ml)，二異丙基乙胺的二氯甲烷的溶液(35.0μmol/ml)(1ml)和碳二亞胺樹脂的二氯甲烷的懸浮液(79.2mg/ml，由Argonaut生產(chǎn))(1ml)并將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物過濾，用二氯甲烷(1ml)洗滌濾餅兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)洗滌濾液，然后用水(2ml)再洗滌兩次。將有機(jī)層通過含有硫酸鎂的濾器，將該濾器用氯仿(1ml)洗滌兩次并濃縮濾液。向殘余物中加入90％三氟乙酸(2ml)并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后將該混合物濃縮得到標(biāo)題化合物為氟代乙酸酯。
LC/MSm/z＝475(MH+)，保留時(shí)間3.40min(條件A)實(shí)施例432-445以與實(shí)施例431、262或373類似的方法得到以下表29中所列的化合物。
表29(No.1)
表29(No.2)
表29(No.3) 實(shí)施例446N-[3-[3-(乙酰氨基)丙基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亞基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺 將在參考實(shí)施例80中得到的硫脲(1.00g)、2-溴代-4’-(三氟甲氧基)苯乙酮(0.87g)和異丙醇(10ml)的混合物在70℃下攪拌1小時(shí)，將該混合物冷卻并經(jīng)過濾收集得到的固體(1.32g)。向得到的固體(3.00g)中加入25％氫溴酸的乙酸(9ml)溶液并將混合物攪拌4小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物用丙酮稀釋，經(jīng)過濾收集得到的固體(1.88g)。將由此得到的固體(1.00g)、三乙胺(0.70ml)、2，4-二甲氧基苯甲酰氯(0.50g)和四氫呋喃(7ml)的混合物在冰冷卻下攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物從甲苯中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.93g)。
m.p.131-132℃1H-NMR(CDCl3)δ1.61-1.65(5H，m)，3.07(2H，m)，3.86(3H，s)，3.93(3H，s)，4.33(2H，t，J＝6.2)，6.54-6.57(3H，m)，6.79(1H，m)，7.35(2H，d，J＝8.1)，7.43-7.46(2H，m)，8.11(1H，dd，J＝7.0，J＝2.0)LC/MSm/z＝524(MH+)，保留時(shí)間3.72min(條件A)實(shí)施例447-472以與實(shí)施例373、446或431類似的方法得到表30中所列的化合物。
表30(No.1)
表30(No.2)
表30(No.3)
表30(No.4)
實(shí)施例473N-[3-[3-(乙酰基氨基)丙基]-4-({[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}甲基)噻唑-2(3H)-亞基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺(1)3-[3-(乙酰基氨基)丙基]-2-[(2，4-二甲氧基苯甲?；?亞氨基]-2，3-二氫噻唑-4-羧酸乙酯 將在參考實(shí)施例93中得到的硫脲(24.64g)、溴丙酮酸乙酯(10ml)和乙醇(700ml)的混合物邊攪拌邊在70℃、氮?dú)夥障录訜帷?小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(29.36g)，為鹽酸鹽。
(2)N-[3-[3-(乙?；被?丙基]-4-(羥基甲基)噻唑-2(3H)-亞基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺 向通過將以上(1)中得到的氫溴酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x化合物所制備的酯化合物(10g)的四氫呋喃(300ml)溶液中加入硼氫化鋰(2.0g)，將該混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。在冰冷卻下向反應(yīng)混合物中加入10％檸檬酸水溶液，將過量的硼氫化鋰分解并用氯仿萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(8.3g)。
(3)N-[3-[3-(乙酰基氨基)丙基]-4-(疊氮基甲基)噻唑-2(3H)-亞基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺 在冰冷卻下，將以上(2)得到的化合物(3.45g)和三乙胺(976mg)溶于DMF(35ml)中并向其中滴加入甲磺酰氯(0.75ml)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，向其中加入疊氮化鈉(627mg)，再將該混合物攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[氯仿∶甲醇(98∶2)]純化得到標(biāo)題化合物(3.48g)，為油狀物。
(4)N-[3-[3-(乙酰基氨基)丙基]-4-(氨基乙基)噻唑-2(3H)-亞基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺 向以上(3)得到的化合物(2.3g)的乙醇(46ml)溶液中加入10％鈹鈀碳催化劑(230mg)，將該混合物在常壓下氫化。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶于10％檸檬酸水溶液中并用氯仿洗滌混合物。用氨水溶液酸化含水層并用氯仿萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(3.48g)，為油狀物。
(5)N-[3-[3-(乙?；被?丙基]-4-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}甲基)噻唑-2(3H)-亞基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺 在室溫下，將以上(4)得到的化合物(200mg)和三乙胺(100mg)溶于四氫呋喃(5ml)中，向其中加入對(duì)-甲苯磺酰氯(117mg)。2小時(shí)后，向該反應(yīng)混合物中加入10％檸檬酸水溶液并將混合物用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[氯仿∶甲醇(97∶32)]純化得到標(biāo)題化合物(240mg)，為非晶形。
LC/MSm/z＝547(MH+)，保留時(shí)間3.43min(條件A)實(shí)施例474-542以與實(shí)施例321、373、382、402、409、411、427、417、429、430或446類似的方法得到表31中所列的化合物。
表31(No.1)
表31(No.2)
表31(No.3)
表31(No.4)
表31(No.5)
表31(No.6)
表31(No.7)
表31(No.8)
表31(No.9)
表31(No.10)
表31(No.11)
表31(No.12) 通過X-射線結(jié)構(gòu)分析證實(shí)在實(shí)施例157和480中得到的化合物是(Z)-化合物。
以下說明其中X是氧原子的化合物(1)的優(yōu)選實(shí)例。


參考實(shí)施例12-[(苯胺基硫代羰?；?氨基]乙基氨基甲酸叔-丁基酯 向2-氨基乙基氨基甲酸叔-丁基酯(1.76ml)的乙醇溶液(22ml)中滴加入異硫氰酸苯酯(1.5g)并將該混合物在75℃下加熱1小時(shí)。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物并從正己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(3.25g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)，3.33(2H，m)，3.75(2H，m)，4.89(1H，m)，6.86(1H，m)，7.21-7.46(5H，m)，7.72(1H，brs)參考實(shí)施例2-24以與參考實(shí)施例1類似的方法，通過不同的異硫氰酸酯和胺化合物反應(yīng)，得到表32中所列的硫脲化合物。
表32


參考實(shí)施例253-{[4-(三氟甲基)苯胺基硫代羰?；鵠氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯(1)異硫氰酸4-(三氟甲基)苯酯 用在文獻(xiàn)(Burke，T.R.，Jr.；Bajwa，B.S.；Jacobson，A.E.；Rice，K.C.；Streaty，R.A，；Klee，W.A.J.Med.Chem.，1984，27，1570-1574)中所述的方法處理4-(三氟甲基)苯胺(1.34g)、硫光氣(0.73ml)、碳酸氫鈉(5.1g)、氯仿(70ml)和水(140ml)，得到標(biāo)題化合物(1.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.33(2H，d，J＝8.4)，7.62(2H，d，J＝8.4)(2)3-({[4-(三氟甲基)苯胺基]硫代羰?；鶀氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯 以與參考實(shí)施例1類似的方法，使異硫氰酸4-(三氟甲基)苯酯(1.62g)和3-(氨基丙基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.39g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(2.33g)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)，1.47(2H，m)，3.11(2H，m)，3.70(2H，m)，4.69(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.4)，7.56-7.68(4H，m)參考實(shí)施例26-32以與參考實(shí)施例25類似的方法，使不同的苯胺與硫光氣反應(yīng)得到異硫氰酸酯，使異硫氰酸酯與3-(氨基丙基)氨基甲酸叔-丁基酯反應(yīng)，得到表33中所列的硫脲化合物。
表33


參考實(shí)施例333-({[2-(三氟甲氧基)苯胺基]硫代羰?；鶀氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯

在氮?dú)夥障?、冰浴中?-(三氟甲氧基)苯胺(1.8g)和三乙胺(2.9ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加入硫光氣(0.8ml)。然后將該混合物加熱至室溫并攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入3-(氨基丙基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.39g)并將該混合物再攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿)純化，得到標(biāo)題化合物(2.9g)，為棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，1.72(2H，m)，3.11(2H，m)，3.70(2H，m)，4.78(1H，t，J＝6.4)，7.27-7.54(6H，m)參考實(shí)施例343-{[(2，4，6-三氟苯胺基)硫代羰?；鵠氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯 以與參考實(shí)施例33類似的方法處理2，4，6-三氟苯胺(1.5g)，得到標(biāo)題化合物(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，1.59(2H，m)，2.91(2H，m)，3.40(2H，m)，6.83(1H，m)，7.24(2H，t，J＝9.0)，7.90(1H，brs)，8.90(1H，brs)參考實(shí)施例353-{[(2，4-二氯-6-甲氧基苯胺基)硫代羰?；鵠氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯 以與參考實(shí)施例33類似的方法處理2，4-二氯-6-甲氧基苯胺(1.0g)，得到標(biāo)題化合物(997mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(9H，s)，1.67(2H，m)，3.10(2H，m)，3.65(2H，m)，3.84(3H，s)，4.71(1H，m)，6.88(1H，d，J＝2.2)，6.97(1H，brs)，7.06(1H，m)，7.11(1H，d，J＝2.2)參考實(shí)施例36(1)3-異硫氰酸基丙基氨基甲酸叔-丁基酯
以在文獻(xiàn)(Li，G.Tajima；H.，Ohtani，T.J.Org.Chem.，1997，62，4539-4540)中所述的方法處理3-氨基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(17.4g)、三乙胺(1.4ml)、二硫化碳(30.2ml)和四氫呋喃(100ml)，得到標(biāo)題化合物(15.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.89(2H，m)，3.25(2H，m)，3.60(2H，t，J＝6.6)，4.64(1H，brs)(2){[(2，3-亞甲二氧基苯基氨基)硫代羰?；鵠氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯 將以Neville等(Neville，C.F.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1991，259-262)所述方法得到的2，3-亞甲二氧基苯胺(698mg)、3-異硫氰酸基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(1.1g)和二烷(10ml)的混合物在氮?dú)夥障禄亓骷訜帷?小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘余物從乙醚-正己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(803mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，1.73(2H，m)，3.14(2H，m)，3.71(2H，m)，4.79(1H，m)，6.03(2H，s)，6.71-6.88(3H，m)，7.12(1H，m)，7.35(1H，brs)參考實(shí)施例37-57以與參考實(shí)施例36(2)類似的方法，使不同的苯胺與3-異硫氰酸基(isothiocyanato)丙基氨基甲酸叔-丁基酯反應(yīng)，得到表34中所列的硫脲化合物。
表34


參考實(shí)施例58N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-(2-吡啶基)硫脲 將2-吡啶基二硫代氨基甲酸乙酯(600mg)、3-(二甲基氨基)丙胺(0.38ml)和乙醇(6ml)的混合物在氮?dú)夥障禄亓骷訜帷?.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(786mg)，為粗制的油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.89(2H，m)，2.23(6H，s)，2.40(2H，t，J＝7.0)，3.76(2H，m)，6.73(2H，d，J＝8.3)，6.96(1H，m)，7.64(1H，m)，8.18(1H，m)，8.44(1H，brs)，11.72(1H，brs)參考實(shí)施例593-{[(2-吡啶基氨基)硫代羰?；鵠氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯 以與參考實(shí)施例58類似的方法，使2-吡啶基二硫代氨基甲酸乙酯(1.98g)和3-氨基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(1.74g)反應(yīng)并從正己烷-乙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(2.78g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.89(2H，m)，3.25(2H，m)，3.84(2H，m)，5.04(1H，brs)，6.75(1H，d，J＝8.2)，6.97(1H，m)，7.65(1H，m)，8.21(1H，m)，8.54(1H，brs)，11.81(1H，brs)
參考實(shí)施例604-{[(2-吡啶基氨基)硫代羰?；鵠氨基}丁基氨基甲酸叔-丁基酯 以與參考實(shí)施例58類似的方法，使2-吡啶基二硫代氨基甲酸乙酯(500mg)和4-氨基丁基氨基甲酸叔-丁基酯(474mg)反應(yīng)并從正己烷-乙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(2.78g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.59-1.80(4H，m)，3.20(2H，m)，3.76(2H，m)，4.63(1H，brs)，6.73(1H，d，J＝8.4)，6.96(1H，m)，7.65(1H，m)，8.19(1H，m)，8.43(1H，brs)，11.72(1H，brs)參考實(shí)施例613-{[(4-吡啶基氨基)硫代羰?；鵠氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯 以與參考實(shí)施例58類似的方法，使以Hansen等的文獻(xiàn)(Hansen，E.T.；Peterson，H.J.Synthetic Commun.，1984，14，537-546)中所述方法得到的4-吡啶基二硫代氨基甲酸甲酯(350mg)和3-氨基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(364mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(2.78g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.78(2H，m)，3.18(2H，m)，3.75(2H，m)，4.83(1H，brs)，7.30(2H，d，J＝4.8)，7.97(1H，brs)，8.52(2H，d，J＝4.8)
參考實(shí)施例623-({[(5-甲氧基-2-吡啶基)氨基]硫代羰酰基}氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯(1)5-甲氧基-2-吡啶基二硫代氨基甲酸甲酯 向以Lombardino的文獻(xiàn)(Lombardino，J.G.J.Med.Chem.1981，24，39-42)中所述方法得到的2-氨基-5-甲氧基吡啶(1.26g)和三乙胺(1.48ml)的四氫呋喃(5ml)溶液中滴加入二硫化碳(0.61ml)。將該混合物在室溫下攪拌過夜并向其中加入乙醚，經(jīng)過濾收集沉淀的黃色固體。向所得到的固體(1.7g)在甲醇(6ml)中的懸浮液中滴加入甲基碘(0.35ml)并將該混合物在室溫下攪拌。經(jīng)過濾收集得到的晶體，得到標(biāo)題化合物(993mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.68(3H，s)，3.87(3H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.2，J＝3.1)，8.08(1H，d，J＝3.1)，8.44(1H，m)，9.69(1H，brs)(2)3-({[(5-甲氧基-2-吡啶基)氨基]硫代羰?；鶀氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯 以與參考實(shí)施例58類似的方法，使5-甲氧基-2-吡啶基二硫代氨基甲酸甲酯(950mg)和3-氨基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(772mg)反應(yīng)并從正己烷-乙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.51g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.88(2H，m)，3.24(2H，m)，3.79-3.85(5H，m)，5.05(1H，brs)，6.68(1H，d，J＝8.8)，7.26(1H，dd，J＝8.8，J＝2.8)，7.88(1H，d，J＝8.8)，8.27(1H，brs)，11.53(1H，brs)
參考實(shí)施例633-({[(5-甲基-2-吡啶基)氨基]硫代羰?；鶀氨基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯 以與參考實(shí)施例62類似的方法，使5-甲基-2-氨基吡啶(4g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(1.47g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.88(2H，m)，2.28(3H，s)，3.24(2H，m)，3.82(2H，m)，5.05(1H，brs)，6.64(1H，brs)，7.48(1H，d，J＝7.3)，8.01(1H，s)，8.27(1H，m)，11.70(1H，brs)參考實(shí)施例643-{[(3，4，5-三甲氧基苯胺基)硫代羰?；鵠氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯(1)3-{[(甲硫基)硫代羰?；鵠氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯 向3-氨基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(6g)和三乙胺(5.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加入二硫化碳(2.07ml)并將該混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中滴加入甲基碘(2.14ml)并將該混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(11g)，為粗制油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.78(2H，m)，2.63(3H，s)，3.21(2H，m)，3.83(2H，m)，4.80(1H，brs)，8.30(1H，brs)
(2)3-{[(3，4，5-三甲氧基苯胺基)硫代羰?；鵠氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯 在氮?dú)夥障聦?-{[(甲氨磺酰基)硫代羰?；鵠氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯(3g)、3，4，5-三甲氧基苯胺(2.07g)和二甲苯(20ml)的混合物回流加熱。9小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮并將殘余物經(jīng)硅膠柱層析[氯仿∶乙酸乙酯(19∶1)]純化，得到標(biāo)題化合物(1.46g)，為非晶形。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，1.73(2H，m)，3.12(2H，m)，3.69(2H，m)，3.84(3H，s)，3.85(6H，s)，4.79(1H，brs)，6.48(2H，s)，7.09(1H，brs)，7.62(1H，brs)參考實(shí)施例653-[({[2-(4-吡啶基)乙基]氨基}硫代羰酰基)氨基]丙基氨基甲酸叔-丁基酯 以與參考實(shí)施例64類似的方法，使3-{[(甲氨磺?；?硫代羰?；鵠氨基}丙基氨基甲酸叔-丁基酯(1g)、4-(2-氨基乙基)吡啶(462mg)和乙醇(10ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(977mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.70(2H，m)，3.92(2H，m)，3.17(2H，m)，3.61-3.76(4H，m)，5.03(1H，m)，6.61(1H，m)，7.18(2H，d，J＝5.6)，7.19(1H，m)，8.43(2H，d，J＝5.6)
參考實(shí)施例66-80和93以與參考實(shí)施例1類似的方法，使不同的異硫氰酸酯與胺化合物反應(yīng)，得到表35中所列的硫脲化合物。
表35


參考實(shí)施例81-92以與參考實(shí)施例36(2)類似的方法，使不同的胺化合物與3-異硫氰酸基丙基氨基甲酸叔-丁基酯反應(yīng)，得到表36中所列的硫脲化合物。
表36


藥理學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn)1所述化合物在大鼠肺膜中受體結(jié)合的評(píng)估試驗(yàn)所述試驗(yàn)根據(jù)Sugasawa等在(Sugasawa，T.等，J.Biol.Chem.272，21244-21252(1997))中所述的方法進(jìn)行。
大鼠肺膜的制備將來自SD雄性大鼠(使用時(shí)為7周齡，購自Charles River Japan，Inc)的離體肺中除去氣管和血管，將所述肺組織切碎并用冰冷的tris-鹽水緩沖液(10mM tris-HCl，154mM氯化鈉，pH 7.4)洗滌。在冰冷卻下，在用于均化的緩沖液(含有1mM乙二胺四乙酸鹽(EDTA)、1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟(AEBSF)、5μg/ml抑肽酶、5μg/ml亮肽素的tris-鹽水緩沖液)中，通過PHYSCOTRON(最大速度1分鐘)，將所述肺組織均化。將該混合物低速(1500xg，20分鐘，4℃)離心并將上清液超速離心(100000xg，20分鐘，4℃)。將如此得到的沉淀物懸浮在tris-鹽水緩沖液中并在-80℃下保存。由采用牛血清白蛋白(BSA)作為標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)測(cè)定試劑盒測(cè)定蛋白質(zhì)的濃度。
配體結(jié)合測(cè)定向蛋白質(zhì)-非吸附劑圓底96孔測(cè)定板(購自IWAKI GLASS CO.，LTD.)的每孔中加入含有1nM[125I]-碘代-氰基吲哚洛爾(cyanopindolol)(購自Amarsham)、10μM 5-羥色胺、20μM dl-propranol、10μM酚妥拉明(phentoramine)、1.1mM抗壞血酸和100μg肺膜的tris-鹽水緩沖液(200μl)，將該混合物通過用吸液管吸放充分?jǐn)嚢璨⒃摪逶?7℃下溫育30分鐘。將試驗(yàn)化合物溶于100％二甲基亞砜中并以2μl(DMSO的終濃度1％)的量加入到該板上。為了得到非特異性結(jié)合，加入終濃度為100μM的L-蘇-3-(3，4-二羥基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]絲氨酸吡咯烷酰胺以代替測(cè)試化合物。在此期間，將0.3％聚乙烯亞胺(PEI)/tris-鹽水緩沖液(100μl)加入到多篩選板(multiscreenplate)(96孔B-玻璃纖維，milipore Cat.NO.MAFB NOB 10)中并將該板溫育30分鐘以上。通過真空過濾(通過加入冰冷卻的tris-鹽水緩沖液(200μl)，然后真空過濾)洗滌該板，通過真空過濾到所述多篩選板上洗滌所述96孔測(cè)定板上的反應(yīng)溶液4次。將所述多篩選板底部的B-玻璃纖維紙濾膜穿孔(punched out)，計(jì)算捕獲到紙濾膜上的[125I]-碘代-氰基吲哚洛爾的γ-射線量作為結(jié)合量。把在DMSO(終濃度1％)存在下的結(jié)合量當(dāng)作總結(jié)合，把在L-蘇-3-(3，4-二羥基苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]絲氨酸吡咯烷酰胺存在下的結(jié)合量當(dāng)作非特異性結(jié)合。由從總結(jié)合量中減去非特異性結(jié)合量所計(jì)算的值作為特異性結(jié)合。可以通過以下公式計(jì)算所述化合物的結(jié)合活性，表示為抑制[125I]-碘代-氰基吲哚洛爾與大鼠肺膜上SMBS特異性結(jié)合的比例。
表37-39中給出了所述結(jié)果。
表37

實(shí)施例中化合物的結(jié)合活性(所使用的濃度30μM)

表38

實(shí)施例中化合物的結(jié)合活性(所使用的濃度30μM)

表39

實(shí)施例中化合物的結(jié)合活性(所使用的濃度30μM)

試驗(yàn)2所述化合物在豚鼠遲發(fā)性哮喘模型中的評(píng)估采用在實(shí)施例1中得到的化合物進(jìn)行所述評(píng)估實(shí)驗(yàn)。
當(dāng)購入Hartley雄性豚鼠(購自日本SLC)后將它們預(yù)飼養(yǎng)大約1周，將其暴露在放有2％(w/v)卵清蛋白(oA)的鹽水溶液的塑料盒中(4個(gè)動(dòng)物/盒)5分鐘并通過使用超聲霧化器(OMRON NE-U12，條件最大噴霧量和最大氣流量)使動(dòng)物吸入所述鹽水溶液使其致敏(第0天)。在第7天使動(dòng)物接受同樣的處理步驟。在第14和15天，使每一只動(dòng)物吸入作為抗原刺激(antigen-challenge)的2％OA 5分鐘。在抗原刺激前1小時(shí)，腹膜內(nèi)給予每只動(dòng)物馬來酸美吡拉敏(抗組胺藥；溶于鹽水溶液中，10mg/2ml/kg)。將試驗(yàn)化合物懸浮在0.5％甲基纖維素(MC)中，在抗原刺激前2小時(shí)和抗原刺激后6小時(shí)時(shí)以100mg/5ml/kg的劑量對(duì)每一只動(dòng)物腹膜給藥2次。對(duì)于對(duì)照組，以相同的方式給予0.5％MC以代替試驗(yàn)化合物。
通過改良的Hutson等的方法(參考Penny A.Hutson等，Am RevRespir Dis 1988 137，548-557)，進(jìn)行呼吸功能的測(cè)試和分析。在抗原刺激以前(給予藥物以前)和5分鐘以及抗原刺激3、17和20小時(shí)后，測(cè)定每只動(dòng)物的呼吸功能，采用Maclab Chart v 3.4(AD儀器)記錄波形，然后使用其進(jìn)行呼吸功能的分析。計(jì)算特異呼吸道傳導(dǎo)(sGaw)并通過使用它作為指數(shù)評(píng)估呼吸功能改進(jìn)的程度。結(jié)果如表40所示。
表40

正如表40所示，在抗原刺激5分鐘后觀察到有顯著意義的減少(即發(fā)哮喘反應(yīng)IAR)，在抗原刺激17和20小時(shí)后也觀察到有顯著意義的減少(遲發(fā)哮喘反應(yīng)LAR)。
所述試驗(yàn)化合物顯示出抑制在抗原刺激后立即發(fā)生的IAR的趨勢(shì)。在20小時(shí)誘發(fā)的LAR評(píng)估中，所述試驗(yàn)化合物也顯示出抑制LAR的趨勢(shì)(在對(duì)照組中SGaw的變化率是-36.7±4.6％，而在試驗(yàn)化合物處理組中SGaw的變化率是-14.2±15.0％，因此，抑制率是大約60％)。
試驗(yàn)3對(duì)于所述化合物在豚鼠模型中白細(xì)胞浸潤(rùn)氣道的評(píng)估以與試驗(yàn)2相同的方式進(jìn)行致敏、抗原刺激和給予馬來酸美吡拉敏和藥物。
在抗原刺激后24小時(shí)進(jìn)行支氣管肺泡灌洗液(BALF)的回收。也就是將動(dòng)物經(jīng)腹膜以每只動(dòng)物0.5ml的劑量給予戊巴比妥(50mg/ml)麻醉，充分麻醉后將所述動(dòng)物進(jìn)行腹部手術(shù)。切開會(huì)陰腹主動(dòng)脈并放血將動(dòng)物處死。切開隔膜，也切開頸部以暴露氣管。切開氣管后，向其中插入套管，用5ml注射器注射冰冷卻的鹽水溶液(5ml)。然后，用同樣的溶液重復(fù)注射并抽吸三次以便回收。收集所述液體并通過不誘鋼篩網(wǎng)過濾并收集到放置在冰上的管中。將此步驟重復(fù)兩次并將收集的回收液收集到相同的管中(其中液體體積不多于7ml的情況不作為數(shù)據(jù)使用)。
回收后，用眼測(cè)量所回收液體的體積，將所述液體以1500rpm在4℃下離心3分鐘，棄去上清液。在低滲透(hypooncotic)條件下使殘余物溶血。將該混合物以1500rpm在4℃下離心3分鐘并棄去上清液。然后將收集的細(xì)胞懸浮在含有0.5％BSA的磷酸緩沖鹽水溶液(PBS(-))(1ml)中。通過自動(dòng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)器對(duì)在此懸浮液中的細(xì)胞總數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)。測(cè)定后，使用Cytospin制備玻片標(biāo)本，將該玻片再用Diff Quick Stainning Kit染色。用光學(xué)顯微鏡觀察所述涂片，對(duì)在300個(gè)細(xì)胞中嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)。結(jié)果列于表41中。
表41

正如表41中所示，就細(xì)胞總數(shù)而言，相對(duì)于鹽水處理組，對(duì)照組有顯著的增加。對(duì)于該對(duì)照組，在測(cè)試化合物處理組的細(xì)胞總數(shù)降低82％。
對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)，相對(duì)于鹽水處理組，對(duì)照組有時(shí)顯的增加。對(duì)于該對(duì)照組，在測(cè)試化合物處理組的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)降低79％。
對(duì)于淋巴細(xì)胞數(shù)，相對(duì)于鹽水處理組，對(duì)照組有時(shí)顯的增加。對(duì)于該對(duì)照組，在測(cè)試化合物處理組的淋巴細(xì)胞數(shù)降低70％。
試驗(yàn)4以與實(shí)施例1相同的方法，使用大鼠肺膜進(jìn)行本發(fā)明化合物的受體結(jié)合測(cè)定。結(jié)果如表42-45所示。
表42各實(shí)施例化合物的結(jié)合活性(測(cè)試濃度30μM)

表43各實(shí)施例化合物的結(jié)合活性(測(cè)試濃度30μM)

表44各實(shí)施例化合物的結(jié)合活性(測(cè)試濃度30μM)

表45各實(shí)施例化合物的結(jié)合活性(測(cè)試濃度30μM)

工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的5-元環(huán)化合物或其鹽或其前體藥物可以抑制白細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等的浸潤(rùn)，通過此作用可以用于治療各種炎癥。
權(quán)利要求
1.一種下式的五元環(huán)化合物 其中X是氧原子或硫原子，R1是氫原子；烷基；由羥基或鹵原子取代的烷基；芳基；由一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基烷氧基、鹵素取代的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、任選具有氧原子或氮原子作為形成環(huán)的雜原子的5-或6-元環(huán)亞氨基、硝基、烷基、由鹵原子或羥基取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基取代的烷基、亞甲二氧基、亞乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；⒍?烷基)氨基甲?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、二(烷基)氨磺酰基、芳基和由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的芳基；由苯環(huán)與含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的雜雙環(huán)基團(tuán)；或由苯環(huán)與由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的并含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的雜雙環(huán)基團(tuán)，R2是氫原子；烷基；由羥基、鹵原子或氨基取代的烷基；芳基；由一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基烷氧基、鹵素取代的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、任選具有氧原子或氮原子作為形成環(huán)的雜原子的5-或6-元環(huán)亞氨基、硝基、烷基、由鹵原子或羥基取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基取代的烷基、亞甲二氧基、亞乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基、二(烷基)氨基甲?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、二(烷基)氨磺?；?、芳基和由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的芳基；由苯環(huán)與含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的雜雙環(huán)基團(tuán)；或由苯環(huán)與由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的并含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的雜雙環(huán)基團(tuán)，Y1是直接鍵；直鏈或支鏈C1-C5亞烷基；由羥基、鹵原子或氨基取代的直鏈或支鏈C1-C5亞烷基；-CO(CH2)n-；-SO2(CH2)n-(n是0-5的一個(gè)整數(shù))，R3是芳基；由一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基烷氧基、鹵素取代的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、硝基、烷基、由鹵原子或羥基取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基取代的烷基、亞甲二氧基、亞乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；?、二-(烷基)氨基甲?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺?；?、二-(烷基)氨磺?；⒎蓟陀赏榛?、烷氧基、鹵原子或羥基取代的芳基；含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜單環(huán)基團(tuán)；由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的并含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜單環(huán)基團(tuán)；由苯環(huán)與含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的雜雙環(huán)基團(tuán)；或由苯環(huán)與由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的并含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的雜雙環(huán)基團(tuán)，Y2是直鏈或支鏈C2-C5亞烷基；由羥基、烷氧基、鹵原子、氨基或鏈烷?；被〈闹辨溁蛑ф淐2-C5亞烷基；或直鏈或支鏈C3-C5亞鏈烯基，R4是C3-C7鏈烷?；?；芳?；?；由羥基、烷氧基、鹵原子或氨基取代的烷基；烷基氨基甲酰基；烷氧基羰基；烷基氨基硫代羰基；烷基磺?；?；芳基磺?；换蛲榛〈姆蓟酋；?，R5是氫；烷基；或由羥基、鹵原子或氨基取代的烷基，其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物，其中X是硫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物，其中R1是氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物，其中R2是烷基或被羥基或鹵原子取代的烷基、芳基或被一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基烷氧基、鹵素取代的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、任選含有作為形成環(huán)的雜原子的氧原子或氮原子的5-或6-元環(huán)亞氨基、硝基、烷基、由鹵原子或羥基取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基取代的烷基、亞甲二氧基、亞乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二-(烷基)氨基甲?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、二-(烷基)氨磺酰基、芳基和由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的芳基、由苯環(huán)與含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的雜雙環(huán)基團(tuán)；或由苯環(huán)與由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的并含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的雜雙環(huán)基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物，其中R2是芳基或被一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基烷氧基、鹵素取代的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、任選含有作為形成環(huán)的雜原子的氧原子或氮原子的5-或6-元環(huán)亞氨基、硝基、烷基、由鹵原子或羥基取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基取代的烷基、亞甲二氧基、亞乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；?、二-(烷基)氨基甲?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨磺?；⑼榛被酋；?、二-(烷基)氨磺?；?、芳基和由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物，其中Y1是直鏈或支鏈的C1-C5亞烷基，被羥基、鹵原子或氨基取代的直鏈或支鏈的C1-C5亞烷基，-CO(CH2)n-，或-SO2(CH2)n-。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物，其中Y1是直接鍵、-CO-或-SO2-。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物，其中Y1是直接鍵或-CO-。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物，其中R3是芳基或被一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基烷氧基、鹵素取代的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、氨基、一-或二-(烷基)氨基、硝基、烷基、由鹵原子或羥基取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基取代的烷基、亞甲二氧基、亞乙基二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；?、二-(烷基)氨基甲?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨磺?；?、烷基氨磺酰基、二-(烷基)氨磺酰基、芳基和由烷基、烷氧基、鹵原子或羥基取代的芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物，其中波浪線指(Z)-構(gòu)型。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物，其中Y2是亞乙基或三亞甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物，其中R4是C3-C7鏈烷?；?，被羥基、烷氧基、鹵原子或氨基取代的烷基，烷基氨基甲?；?，烷基氨基硫代羰基，或烷氧基羰基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物，其中R4是烷基氨基甲酰基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物，其中R5是氫原子。
15.一種藥物，該藥物包含權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物。
16.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物在制備治療炎癥的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的五元環(huán)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其酯前體藥物或其酰胺前體藥物在制備治療自身免疫炎癥或變應(yīng)反應(yīng)炎癥的藥物中的用途。
全文摘要
一種下式表示的五元環(huán)化合物或其鹽，其中X代表氧原子或硫原子，R
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1944417SQ20061008189
公開日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2001年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月30日
發(fā)明者藤原范雄, 藤田一司, 安德富士雄, 菅澤敏成, 川上肇 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社