專利名稱：水難溶性喹諾酮類化合物的注射劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及水難溶性喹諾酮化合物如甲苯磺酸妥舒沙星(化學(xué)名7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸對甲苯磺酸單水化物鹽)和普盧利沙星(化學(xué)名(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪荃]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸)的注射用制劑。
背景技術(shù)：
甲苯磺酸妥舒沙星和普盧利沙星作為喹諾酮類化合物均表現(xiàn)為水難溶性，即在水中的溶解度達(dá)不到非腸道給藥如注射劑的臨床用藥濃度。
發(fā)明目的本發(fā)明目的是開發(fā)甲苯磺酸妥舒沙星和普盧利沙星的注射用制劑。本發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)采用環(huán)糊精的包和方法能解決甲苯磺酸妥舒沙星和普盧利沙星的溶解度低問題。通過實(shí)驗(yàn)證明環(huán)糊精系列化合物中以羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)提高水難溶性喹諾酮類化合物的水中溶解度效果最佳?；谝陨习l(fā)現(xiàn)本發(fā)明現(xiàn)已完成。
本發(fā)明第一方面涉及一種注射用制劑，其包括甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星，羥丙基β-環(huán)糊精及藥用載體或賦形劑，其中甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星與羥丙基β-環(huán)精精以包合物形式存在，且二者之間比例1∶1-5(重量比)。
根據(jù)本發(fā)明，其中注射用制劑指注射用水針及凍干粉針。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中藥用輔料或賦形劑舉例講如骨架支持劑、抗氧化劑。骨架支持劑選自甘露醇、維生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一種，或它們的混合物?？寡趸瘎┻x自維生素C、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中的一種，或它們的混合物。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星與HP-β-CD的包合物可如下制備將甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星與部分HP-β-CD混合，加水充分混合攪拌；取適量被包和物置另一容器中加適量合適溶劑攪拌溶解。在電磁攪拌器上邊攪拌邊將被包和物溶液緩慢滴加入到另一部分HP-β-CD水溶液中，制備成甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星∶HP-β-CD＝1∶1～5澄清溶液。
進(jìn)一步講，使用上述方法得到甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星與HP-β-CD包合物可制備甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星注射液或注射用甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星。
制備本發(fā)明注射液可將甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星與HP-β-CD的包合物溶液在無菌條件下配成250ml輸液(劑量可以是50mg、75mg、100mg、132mg、150mg)；制備無菌粉針注射劑舉例講可是任何一種藥劑學(xué)上所說的噴霧或熱風(fēng)干燥粉針注射劑。對溶液進(jìn)行冷凍干燥的冷凍干燥粉針注射劑(劑量同上)。在粉針劑中，對粉末進(jìn)行X-粉末衍射時，應(yīng)失去甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星晶體衍射峰。
具體實(shí)施方案下面的實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但其不意味著對本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1普盧利沙星注射劑及其制備成份用量/1000瓶(支)普盧利沙星 132gHP-β-環(huán)糊精396g碳酸氫鈉7.5gEDTA-CaNa 10g注射用水加至3000ml共制成 1000支
130mg/3ml/支按上述量加入普盧利沙星和HP-β環(huán)糊精各132.0克和264克，加注射用水1500毫升，充分混合攪拌30分鐘，另取HP-β環(huán)糊精132克加注射用水1500毫升溶解，在攪拌條件下將上述普利沙星與HP-β環(huán)糊精包和物緩慢加入，制備成普利沙星∶HP-β-CD＝1∶3澄清溶液。
加入EDTA鈣鈉10.0克，碳酸氫鈉7.5克，調(diào)節(jié)PH至6.0。
加入0.2％(w/v)活性炭，25℃下吸附30分鐘，脫炭過濾；所得粗濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進(jìn)行半成品檢驗(yàn)。
將檢驗(yàn)合格的半成品藥液進(jìn)行灌裝。使用10ml西林瓶，每支灌裝量在3.0ml左右進(jìn)行調(diào)節(jié)。
壓塞、軋蓋。成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行保存。
實(shí)施例2普盧利沙星凍干粉針劑及其制備成份 用量/1000瓶(支)普盧利沙星 132gHP-β-環(huán)糊精 396克甘露醇 150毫升注射用水加至 3000ml
共制成 1000支132mg/3ml/支按上述量加入普利沙星和β環(huán)糊精各132.0克和264克，加注射用水1500毫升，充分混合攪拌30分鐘，另取HP-β環(huán)糊精132.0克，加注射用水1500毫升溶解，在攪拌條件下將上述普利沙星和HP-β環(huán)糊精包和物緩慢加入，制備成普利沙星∶HP-β-CD＝1∶3澄清溶液。
加入甘露醇150毫升，0.2％(w/v)活性炭，25℃下吸附30分鐘，脫炭過濾；所得粗濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進(jìn)行半成品檢驗(yàn)。
將檢驗(yàn)合格的半成品藥液進(jìn)行灌裝。使用10ml西林瓶，每支灌裝量在3.0ml左右進(jìn)行調(diào)節(jié)。
真空冷凍干燥。
壓塞、軋蓋。成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行保存。
實(shí)施例3甲苯磺酸妥舒沙星凍干粉針劑及其制備成份 用量/1000瓶(支)甲苯磺酸妥舒沙星 150gHP-β-環(huán)糊精 450g甘露醇 150毫升注射用水加至 3000ml
共制成 1000支132mg/3ml/支按上述量加入甲苯磺酸妥舒沙星和HP-β環(huán)糊精各150.0克和300克，加注射用水1500毫升，充分混合攪拌30分鐘，另取HP-β環(huán)糊精150.0克加注射用水1500毫升溶解，在攪拌條件下將上述甲苯磺酸妥舒沙星和β環(huán)糊精包和物緩慢加入，制備成甲苯磺酸妥舒沙星∶HP-β-CD＝1∶3澄清溶液。
加入甘露醇150毫升，加入0.2％(w/v)活性炭，25℃下吸附30分鐘，脫炭過濾；所得粗濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進(jìn)行半成品檢驗(yàn)。
將檢驗(yàn)合格的半成品藥液進(jìn)行灌裝。使用10ml西林瓶，每支灌裝量在3.0ml左右進(jìn)行調(diào)節(jié)。
真空冷凍干燥。
壓塞、軋蓋。成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行保存。
實(shí)施例4甲苯磺酸妥舒沙星注射劑及其制備成份用量/1000瓶甲苯磺酸妥舒沙星150gHP-β-環(huán)糊精450g碳酸氫鈉7.5gEDTA-CaNa 10g注射用水加至3000ml
共制成 1000支按上述量加入甲苯磺酸妥舒沙星和β環(huán)糊精各150.0克和300克，加注射用水1500毫升，充分混合攪拌30分鐘，另取HP-β環(huán)糊精150.0克加注射用水1500毫升溶解，在攪拌條件下將上述甲苯磺酸妥舒沙星和β環(huán)糊精包和物緩慢加入，制備成甲苯磺酸妥舒沙星∶HP-β-CD＝1∶3澄清溶液。
加入EDTA鈣鈉10.0克，碳酸氫鈉7.5克，調(diào)節(jié)PH至6.0。
加入0.2％(w/v)活性炭，25℃下吸附30分鐘，脫炭過濾；所得粗濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進(jìn)行半成品檢驗(yàn)。
將檢驗(yàn)合格的半成品藥液進(jìn)行灌裝。使用10ml西林瓶，每支灌裝量在3.0ml左右進(jìn)行調(diào)節(jié)。
壓塞、軋蓋。成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行保存。
實(shí)施例5甲苯磺酸妥舒沙星和羥丙基-β環(huán)糊精(1∶3)包合物的制備將150g甲苯磺酸妥舒沙星和300g HP-β環(huán)糊精混合，加注射用水1500毫升，充分混合攪拌30分鐘，另取HP-β環(huán)糊精150.0克加注射用水1500毫升溶解，在攪拌條件下將上述甲苯磺酸妥舒沙星和β環(huán)糊精包和物緩慢加入，制備成甲苯磺酸妥舒沙星∶HP-β-CD＝1∶3澄清溶液。
將該藥液進(jìn)行灌裝。使用10ml西林瓶，每支灌裝量在3.0ml左右進(jìn)行調(diào)節(jié)。
真空冷凍干燥即得甲苯磺酸妥舒沙星與HP-β環(huán)糊精1∶3的包合物。
實(shí)施例6普盧利沙星∶羥丙基β-環(huán)糊精(1∶3)包合物的制備將132g普盧利沙星和264g HP-β環(huán)糊精混合，加注射用水1500毫升，充分混合攪拌30分鐘，另取HP-β環(huán)糊精132.0克加注射用水1500毫升溶解，在攪拌條件下將上述普利沙星和β環(huán)糊精包和物緩慢加入，制備成普盧利沙星∶HP-β-CD＝1∶3澄清溶液。
將該藥液進(jìn)行灌裝。使用10ml西林瓶，每支灌裝量在3.0ml左右進(jìn)行調(diào)節(jié)。
真空冷凍干燥即得普利沙星與HP-β環(huán)糊精1∶3的包合物。
實(shí)施例7甲苯磺酸妥舒沙星與實(shí)施例5中甲苯磺酸妥舒沙星與HP-β環(huán)糊精包合物的溶解度比較。
甲苯磺酸妥舒沙星與實(shí)施例5中甲苯磺酸妥舒沙星與HP-β環(huán)糊精包合物在水中溶解度見下面表1和2。
表1甲苯磺酸妥舒沙星溶解度試驗(yàn)

表2甲苯磺酸妥舒沙星∶HP-β-環(huán)糊精包和物(1∶3)溶解度試驗(yàn)

實(shí)施例8普盧利沙星與普盧利沙星∶HP-β-環(huán)糊精(1∶3)包合物溶解度的比較，結(jié)果見表3和4。
表3普盧利沙星溶解度試驗(yàn)

表4普盧利沙星∶HP-環(huán)糊精包和物(1∶3)溶解度試驗(yàn)

試驗(yàn)結(jié)果表明甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星∶HP-環(huán)糊精包和物(1∶3)在水中溶解度較甲磺酸妥舒沙星或普盧利沙星大為提高，1g包和物在900ml水中可以完全溶解，滿足了注射劑的要求。
實(shí)施例9穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目外觀、有關(guān)物質(zhì)、含量。
測定方法外觀檢查為2005版藥典方法，有關(guān)物質(zhì)及含量采用HPLC方法。
試驗(yàn)條件及內(nèi)容強(qiáng)光照射光照實(shí)驗(yàn)箱內(nèi)放置10天濕度RH92.5％條件下放置10天溫度40℃、60℃條件下放置10天試驗(yàn)用物質(zhì)甲苯磺酸妥舒沙星指實(shí)施例3所得制劑；普盧利沙星指實(shí)施例2所得制劑。
試驗(yàn)結(jié)果見下面表5-10表5甲苯磺酸妥舒沙星光照穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表6甲苯磺酸妥舒沙星濕度穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表7甲苯磺酸妥舒沙星溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表8普盧利沙星光照穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表9普盧利沙星濕度穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表10普盧利沙星溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種注射用制劑，其包括甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星，羥丙基β-環(huán)糊精及藥用載體或賦形劑，其中甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星與羥丙基β-環(huán)精精以包合物形式存在，且二者之間比例1∶1-5(重量比)。
2.權(quán)利要求1的注射用制劑，其中藥用輔料或賦形劑選自甘露醇，EDTA-CaNa，碳酸氫鈉，水或它們的混合物。
3.權(quán)利要求1或2的注射用制劑，其中所述注射用制劑為注射用水針劑或凍干粉針劑。
4.權(quán)利要求3的注射用制劑，其中甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星與HP-β-環(huán)糊精包合物中甲苯磺酸妥舒沙星與普盧利沙星的重量比為1∶3。
5.權(quán)利要求4的注射用制劑，其中在所述制劑的單位劑量中含甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星50mg，75mg，100mg，132mg或150mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及水難溶性喹諾酮化合物如甲苯磺酸妥舒沙星(化學(xué)名7－(3－氨基－1－吡咯烷基)－6－氟－1－(2，4－二氟苯基)－1，4－二氫－4－氧－1，8－二氮雜萘－3－羧酸對甲苯磺酸單水化物鹽)和普盧利沙星(化學(xué)名(±)－6－氟－1－甲基－7－[4－(5－甲基－2－氧代－1，3－二氧雜環(huán)戊烯－4－基)甲基－1－哌嗪荃]－4－氧代－4H－[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2－a]喹啉－3－羧酸)的注射用制劑。
文檔編號A61K31/4965GK101081211SQ20061008373
公開日2007年12月5日 申請日期2006年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日
發(fā)明者高楊 申請人:北京萬鵬朗格醫(yī)藥科技有限公司