專利名稱：：用于送遞活性劑的組合物的制作方法用Wii活性劑的組合物,頁域本發(fā)明涉朋于鄉(xiāng)活性劑的組激，及其制備方法和用途，特別涉及鼻內(nèi)藥物鄉(xiāng)。
背景技術(shù)：
：生物粘附，也指粘膜粘附，已經(jīng)成為改善口腔含月隙藥、鼻腔給藥和口腔給藥的藥鵬制i^3M統(tǒng)發(fā)展的焦點。例如，口腔和鼻腔為藥物織形成了方便的和容易ax的場所。生物粘附組合物公知被用于經(jīng)粘膜送遞藥物，特別是不容易透皮的大舒辦以經(jīng)口傳遞的藥物(如，在胃腸道中,，ffiMM粘膜吸收體)。辦占膜包括血管高度形成的上皮層。這個i^衝共了適M自我藥療的適宜的表面區(qū)域，因此降低了治療成本并提高了病人飾頓應性。盡管鼻腔給藥途徑帶來很多好處，它也會有一些不利的地方。活性劑經(jīng)受粘膜汗毛的清理，酶會^^低或者清l^活性劑的效力。因此在本領(lǐng)職需要倉^SiS活性劑吸收從而提高活性劑的生物利用度的組，。本發(fā)明正是滿足了這種需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明包括用于經(jīng)粘膜，特別是，膜,藥物的組，。本發(fā)明優(yōu)選的組合物是包含親水性聚合物基質(zhì)和二價金屬無機化合物混合物的粉末制劑。優(yōu)iM在本發(fā)明實踐中的二價金屬無機化^tl是轉(zhuǎn)或鎂的化合物，諸如CaC03、Ca(OH)2和Mg(OH)2。tt^tlk，該混合物包含重量百分比從大約0.5%至1汰約25%的所述二if^機金屬化^t!和llfi百分比從99.5%到大約75%的所述親水性聚儲基質(zhì)。在一個實施方案中，親水性聚，基質(zhì)包含M百分比從大約95%到大約5%的交，(丙烯酸)，Sfi百分比從大約5%到大約95%的淀粉。本發(fā)明的組^tl也可以任iii&包含活性組份。本發(fā)明的另一個具體實戯案涉朋^I活性劑的組^I的制備方法。在《的實施方案中，制備包含至少一種、翻訴H聚合物混合物的溶液，其中聚合物混合物包含至^~種合成多羧酸聚，組分和至少一種多糖組分，該溶液被干燥成固體形式，tMlil噴霧干燥形fi^f述組分的緊密混合物，進一步將所述緊密混合物與有助于活性劑吸收的一定量的二價無m^屬化合物混合，其中活性劑也被混合在該混合物中或在給藥前被混合其中。在另一個具體實施方案中，制備包含翻'j、聚^混合物和二價無機金屬化^tl的溶液，并且該溶、M31噴霧干燥形成緊密混合物。也在另一實施方案中，制備包含歸ij、聚合物混，、二^^m^屬化合物和活性成分的溶液，并且該溶Mil噴霧干燥形成緊密混她本發(fā)明的另一個具體實案涉及活性成^31載體，它包含親7K性聚合物基質(zhì)和二價金屬無機化^/的混合物，同時還涉及向需要治療劑的個體給藥治療齊啲方法。在一個雌的實施方案中，鄉(xiāng)載體是施加到個體鼻粘膜表面的粉末制劑。附圖的簡要說明附圖1表示基于噴霧干燥的Amioca⑧/Carbobol⑧974P(25/75)的粉末制劑鼻腔給藥后，胰島素血清濃度—時間關(guān)系圖。附圖2是g在鼻腔給藥后，CaC03對胰島素生物利用度的影響的曲線圖。附圖3是te^在鼻腔給藥后，CaC03密度(高密度相對低密度)對胰島素生物禾,度的影響的曲線圖。附圖4是te^在鼻腔給藥后，不同比例的Amioca/Carbobol974P(75/25對比圖3的比例25/75)，在添加和不添加CaC03時對胰島素生物利用度的影響的曲線圖。附圖5是^在鼻腔給藥后，CaC03對降轉(zhuǎn)素生物利用度的影響的曲線圖。附圖6是在鼻腔給藥后，不同C^化，對胰島素生物利用度的影響的曲線圖。附圖7是^^當4OTAmioca/Carbobol974P的物理混合物#(戈Amioca/CarboboP974P的噴霧千燥混，，在添加和不添加CaC03時，鼻腔給藥后胰島素生物利用度的差異的曲線圖。附圖8表示的是遊賣5天鼻腔iti!添加和不添加CaC03的基于噴霧千燥的Amioca/CaiboboF974P混合物的粉末制劑，鼻腔給藥前1小時和鼻腔給藥后l小時在兔的鼻腔中酶(LDH)的活性的曲線圖。附圖9,的是，5天鼻腔^3i添加和不添加CaC03的基于噴霧千燥的Amioca/Carbobol974P混合物的粉末制劑，鼻腔給藥前1小時和鼻月空給藥后1小時在兔的鼻腔中酶(ALP)的活性的曲線圖。附圖10g的是連續(xù)5天鼻腔^31添加和不添加CaC03的基于噴霧干燥的Amioca/CaAoboF974P混合物的粉末制劑，隨時間使用添加和不添加CaCC^的組合物，鼻腔給藥前1小時和鼻腔給藥后1小時釋放在兔鼻腔中的蛋白質(zhì)的濃度曲線圖。附圖11是CarboboP974P對吸收ISi4作用的影響的曲線圖。發(fā)明詳述我們意外的發(fā)現(xiàn)含有效量的二價無機化合物，如CaC03、Ca(OH)2和Mg(O叫的親7X性;^l^且合物或載體組合物的4tffl增加了活性成分的生物利用度。既然廣泛認為在上皮組織PM^轉(zhuǎn)離子或鎂離子的消耗(例如與羧基化的生物粘附聚働)是提高活性物質(zhì)跨細胞轉(zhuǎn)運的可能機理，夷，么這^^屬陽離子的添加帶來的生物利用度的顯著提高就是非顯而易見的和不倉訏m的。本發(fā)明為iiil活性劑提供了安全的載體組合物，該組，增加結(jié)合在其中的活性成分的生物利用度?；钚詣┑纳锢枚鹊脑黾渝X上可達到30%鞭高，通常至少有大約18%或更高的增加，會辦ffli^頓本發(fā)明組^tl來實現(xiàn)。該組糊是膽少一種親水性聚激的混，制備而來，包含至少一種二價金屬無機陽離子。本發(fā)明也跑共了藥物鄉(xiāng)系統(tǒng)、制備藥31系統(tǒng)的方法和向個體給藥治療劑的方法。這里艦的溶液意在標部分溶解、i^^散或鄉(xiāng)溶解。這里4頓的固體意在表雜有A吁大約10重量％鋭啲原料，而且包括粉末。這里^fOT的物理混合物指的是包含離散的微粒，例如淀粉和聚(丙烯酸)的混，。這里使用的緊密混合物指的是其中每一微粒都包含，例如淀粉和聚(丙烯酸)混合物的混^J。本發(fā)明的組，用于活性成分的，釋放。本發(fā)明組^D既可以用于活性成分全身給藥又可用于話|分局部給藥。本發(fā)明的受控釋放制劑用于向需要或迫切需要治療劑的個體給藥該治療劑。這里4頓的術(shù)語"個體"是其最廣義相膽，它包線物(人和非人類均可，包括寵物如狗、貓和馬，和家畜如牛和豬)和植物(打算被應用的農(nóng)業(yè)和園藝應用均可)。這里使用的幾釋放指的是生產(chǎn)宿主的生物系統(tǒng)可獲得的話性成分的組合物和方法。受控釋放包括瞬時釋放、延時釋放和,釋放。"瞬時釋放"指的是立即釋放到宿主的生物系統(tǒng)中。"延時釋放"指的是活性成分直到給藥后延遲一段時間后才被宿主獲得。"持續(xù)釋放"通常指的是活性成分釋放使得宿主可以獲得的活性成分7jC平在一段時間內(nèi)維持在一定7]C平。實現(xiàn)每一種釋放的方法可以不同。例如，活性成分可以物理地和/或化學地與表面活性抓螯合劑等聯(lián)用。可選擇地，活性成分可以通過包衣、壓片等方式掩蓋。和提供所需釋方夂模式的方法無關(guān)，本發(fā)明想要得到的是^ffi—種或多種"釋放"方法和組合物的，釋放系統(tǒng)的送遞。進一步，本發(fā)明可以是釋放方法和/或組合物的要素。本發(fā)明組合物可以接納并，釋放活性組份，如藥物。活性組份可以^ffi任意一種現(xiàn)有技術(shù)中公開的已知方法添加，并且這種添加可以處在組，生產(chǎn)過程之中和/或之后。典型的活性組份可包括，但不限于，有治療作用的物質(zhì)或藥用活性制齊咖藥物、非治療性物質(zhì)如化妝品、空氣清新劑和類似的物質(zhì)、局部的和全身的麻醉劑或鎮(zhèn)痛抓或鴉片劑、疫苗、抗原、微生物、消毒劑、避孕組合物、蛋白質(zhì)或肽如胰島素或,素、殺蟲劑、除草劑、激素如生長激素,芽生長激素(seedgerminationhormone)、類固醇、毒素、^tlH己物o可行的活性組份的非限制性列表包^M氯噻秦、乙酰唑胺、乙ibJc楊酸、別嘌醇、阿普洛爾、阿米洛利、抗心律失常藥、抗生素、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗凝劑、抗真菌劑、阿替洛爾、節(jié)氟鰣、苯溴馬隆、節(jié)麟、樹也X^厶、、支氣管擴張藥、布酚寧、布拉洛爾、,素、化療藥、甲氨二氮卓、氯喹、氯,、氯丙嗪、氯噻酮、氨哮素、氯丙咪嗪、可樂定、織角堿、可的松、地塞米松、右丙氧芬、安定、二氮嗪、二氯芬,、雙氯非那胺、洋地黃糖苷、雙肼屈嗪、M麥角胺、硫氮簞酮、麥角胺、依他尼酸、炔雌醇、依索嗍安、非^#羅、M可的松、氟奮75#、絲ES苯胺(fluorosemide)、加洛帕米、胍乙啶、激素、氫氯噻嗪、氫化可的松、氫氟噻嗪、胰島素、免疫抑制劑、布洛芬、丙咪嗪、消炎痛、冠脈治療藥物、左旋多巴、鋰鹽、鎂鹽、乙酸甲羥孕酮、甲萘酉i(manadione)、甲喹酮、8-甲氧補骨脂素、甲氯噻泰、甲基多巴、甲基強的松龍、甲丸素、甲^氧嘧啶、甲^黃嘌呤、美替洛爾、硝酸雙蘇咪唑、嗎多明、嗎啡、萘普生、尼麥角彬nicergline)、硝苯地平、去甲苯福林、羥割呆^^、罌粟堿、帕拉米松、戊巴比妥、奮乃靜、苯巴比妥、保泰松、維生素K、哌侖西平、多噻嗪、哌唑嗪、潑尼松龍、、itM松、丙磺舒、普萘洛爾、丙^t氧嘧啶、瑞西那明、利血平、仲丁比妥、司可巴比妥、螺內(nèi)酯、7jC楊酸偶氮磺胺吡啶、氨苯磺胺、睪酮、茶堿、硫利達嗪、,強的松龍、氨苯蝶啶、三氯噻嗪、三氟啦嗪、三氟丙嗪、抗結(jié)核藥、維拉帕米、抗病毒劑、細胞生長抑制齊O(zytostatics)、溴隱亭、、MiMU、甲基多巴胼、延痛心、奎寧、氯普噻噸、西咪替丁、安妥明、賽克利嗪、去甲丙咪嗪、雙硫侖、多潘立酮、多慮平、芬布芬、氟芬那酸、氟桂利嗪、二甲苯,酸、氟哌啶醇、酮洛芬、拉貝洛爾、氯羥去甲安定、甲芬那酸、美哌隆、甲氧氯普胺、去甲替林、那可丁、■洛爾、羥甲烯龍、噴他佐辛、哌替啶、康力龍、舒林酸、舒必利、替沃噻噸。本發(fā)明組合物可以M生成含有至少一種翻訴n聚合物混合物(即，親水性聚，基質(zhì)組分)的溶棘制備。在雌的實施方案中，聚合物混合物包含至少一種合成多羧自合物組分和至少一種多糖組分，該溶液隨后被^P燥形成固體形式，itM過噴霧千燥形^^f述組分的緊密混合物，進一步將所述緊密混合物與有效，活性劑的吸收的一定量的二4^機金屬化^tl物理混合，其中活性齊他被混合于混合物中救給藥frt皮混合其中。在親水性聚合物基質(zhì)與二《/^￡機金屬化合物物理混合后，形成分散體，該分散體通過(或可以)M添加活性劑進行中和。分散體緊接著可以M31冷凍干燥除去7jc分。在另一實駄案中，制備的是含翻U、聚合物混^tJ、和二價無機金屬化，的溶液，且該溶液M31噴霧干燥的方式形成緊密混合物的。而在另一具體實驗案中，制備的是含歸(J、聚，混，、二fibe機金屬化合物、和活性組份的溶液，且該溶液^M噴霧^M的方式形成緊密混合物的。本發(fā)明的組^特別適用于大^T經(jīng)，膜，。本發(fā)明的組，可任選地包含一種或多種吸收,劑。吸收^t劑ai3i將至少一種翻U、至少一種吸收皿劑、合成多羧^合物和多糖組成的溶液干燥成固體組合物這種形式結(jié)合到組合物中。可以使用的吸收皿劑也指的是如滲透促進劑，包括但不限于合成的表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉)、非離子型表面活性劑(如聚乙二醇單十二醚(laureth)、聚山梨酸酯)、甾族表面活性劑(如膽酸鈉)、膽汁鹽(如甘膽,、脫tt勝內(nèi)、?；悄?)、螯合劑(如EDTA、EDTA二鈉)、脂肪酸和衍生物(如肉豆蔻酸鈉)、其他如糖酯(如蔗糖棕櫚酸酯)、卵磷脂、氨基己酸、月桂酰胺基丙基甜菜堿(lauramidopropylbetaine)等等。典型地，被結(jié)合到本發(fā)明的組合物中的吸收，劑的量的范圍^A大約0.001M^到大約10重量％。盡管本發(fā)明關(guān)于包含淀粉和聚丙烯酸的載體組^t/將詳細描述，可以理解的是本發(fā)明并不僅限定于此。任何親7jC性聚合物基質(zhì)都可以被實際應用于本發(fā)明。親7jC性聚合物包括7jC溶性和水分散性聚合物，例如但不限于羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻,、聚乙二醇、黃原膠、黃蓍膠、il^K膠、金合3嫩、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚tim乙烯,^J(methylmethaciylatecopolymercaibo—yl)和其共聚物以及其混合物。本發(fā)明的組合吻的制備可以通過將多糖和合成多羧酸聚，在至少一種溶齊J，雌水中的溶液，方JCA混合容器中，M拌直至混合均勻。加熱組分聚合物和它的翻似獲得溶艦能^^、需的，例如AMIOCA盼瞎況。可以翻例如經(jīng)分批蒸煮器獲得的部分溶液，只要溶解足以和馬羧酸聚合物緊密混合即可。在另一種情況下，單步溶解和混合聚合物成為可能。多羧麟合物可以與基質(zhì)產(chǎn)生中和，如NaOH，產(chǎn)生粘度變化，艦本領(lǐng)域技術(shù)人員來說題而易見的。組分聚合物溶液的濃度僅由溶解度和對混合以及其后的處理適宜的粘度來確定，^t本令頁,^:人員來說也是顯而易見的。溶液混合物中聚合物的比率在以下范圍內(nèi)；大約5份(基于干重)多糖加95份多羧酸聚，到大約95份多糖加5份多羧麟合物。在一44^的實施方案中，在溶液中聚合物的比率是大約25份多糖比大約75份多羧^^合物。空氣干燥、鼓式干燥和擠壓，目的是提供固體(如，粉末)。干燥處理后生成的固體，tt^含7K量的M百分比小于大約10%。其中特別雌的方法是噴霧千燥法，因為它肯,形皿合物的緊密混，。用于制備本發(fā)明組合物的割牛是充^S度的和/或充分aat完成的，以至于不想得到的可能會導致有毒副^生成的化學員被避免。因此，就不需要清1^^些組分的純化步驟。如果十分必要，載體組合物，如在與活性成分結(jié)合之前，可以用已知的方法中和。本發(fā)明的合成多羧酸聚合物可以被改性或不被改性，它具有至少10,000歡頓的重均肝量，更典型的題少大約100,000道爾頓，甚至更為典型的是IM大約i，ooo,ooo道爾頓。改性方法可以包括但不限于交聯(lián)、中和、zK解和部分酯化?？捎糜诒景l(fā)明的示例性的合成多羧酸聚合物包括但不限于聚(丙烯酸)、交聯(lián)聚(丙烯酸)、長,基丙烯酸酯改性的聚(丙烯酸)、^^基丙烯酸酯改性的交聯(lián)聚(丙烯酸)。典型的本發(fā)明的合成多羧,合物包括與烯丙基蔗糖、賺的烯丙基醚、烯丙基季戊四醇、季戊四醇或二乙烯基乙二醇交聯(lián)的丙烯酸聚合物。這，合物可以從美國俄亥俄州克利夫蘭市的Noveon公司購得，其商品名為CARB0P0L8、NOVEON^禾卩PEMULEN。特別適宜的是藥學等級CARBOPOL971P、CARBOPOI/934P禾口CARBOPOL974P。本發(fā)明并不限于這些例子，并且本發(fā)明所述的多糖可以被用于與基本上扭可合成多羧酸聚合物結(jié)合。本發(fā)明的多糖源于自然產(chǎn)物，包括植物、動物和微生物來源。多糖的例子包括淀粉、纖維素、樹膠如半乳甘露聚糖。淀粉多糖包括玉^^谷物、糯就、馬鈴薯、木薯、木薯淀粉和小麥淀粉。其他淀粉包括多種大米、糯米、豌豆、西米、燕麥、大麥、黑麥、莧屬植物、紅薯，和混合淀粉，艦從傳統(tǒng)種植的植物中獲取，例如直鏈淀M量達40%或更高的混合高直^^定粉多糖(hybridhighamylosestarch),如高直鏈^ft淀粉。遺傳工程^^淀粉(geneticallyengineeredstarch)也常常被使用，如高直鏈馬鈴薯淀粉和蠟質(zhì)馬鈴薯淀粉。多糖可以被改性或衍生，如M31醚化作用、酯化作用、,、糊精化作用、交聯(lián)、予II^凝，或酶處理(例如用a-淀粉酶、3-淀粉酶、支鏈淀粉酶、皿粉酶，或葡萄糖淀粉酶)。特別iM的^質(zhì)淀粉。這里使用的術(shù)語"蠟質(zhì)"意指包括支鏈淀粉M百分比含量至少大約95%的淀粉。雌的多糖的重均好量至少為10,000it^K頓，更雌的至少大約100,000道爾頓，更為優(yōu)選的為超過大約500,000道爾頓，最為優(yōu)選的為大于大約1,000,0003t^頓。盡管蠟質(zhì)淀粉的肝劃,確定，育鏃用于本發(fā)明的蠟質(zhì)淀粉的重均^^量應該為10,000,000it^頓或更多。具體實驗式本發(fā)明將通過以下實施例進一步詳細描述，以下實施例是為舉例而提出的，無論如何都不應該被當作本發(fā)明范圍的限制。實施例實施例1親水性聚^tl基質(zhì)的制備含AMIOCA蠟質(zhì)玉米淀粉(購自NationalStarch&Chemical公司，新澤西州Bridgewater市)M百分比為10%和含水90X的混^J被制備^i^料?；靆tl用,蒸mB壓鍋在2.75巴壓力下蒸m嫩，M:調(diào)節(jié)置于套層內(nèi)的冷卻7jC使其維持i^E在15(TC。通過于135。C加熱小樣本2小時得出的最終淀粉固體含量是7.74%。M^慢添加C細OPOL到去離子水中并機攪拌趕充分分散來制備C細OPOL74P(購自B.F.Goodrich公司)的1。/otK溶液。淀粉和CARBOPOL溶液以得到淀粉與CARBOPOL的所需比例的比進行均勻混合。例如，將1085gAMIOCA溶液與5600gCARBOPOL溶液混合得到以固體形式計算為60%AMOCA比40%CARBOPOLo水浴加熱溶液混合物到40。C，#^離心噴霧霧千燥。千燥時酌口驗為205。C，出口驗為ll(TC。終產(chǎn)品為一種細、低密度白色粉末，它含有顏OCA和C細OPOL的緊密混合物。在這個實施例中，樣本被指定為SD60/40，表示以60%AMIOCA比40%CARBOPOL比率皿噴霧干燥生產(chǎn)。以下實施例使用的其他比糊,皮指定。在實施例9中，其中淀粉和CARBOPOL以固體形式混合形過物理混^J，所以其前綴為PM。物理混^ai31千燥混合AMOCA和CARBOPOL來制備。實施例2肽和蛋白質(zhì)的鼻腔，在SD25/75與NaOH在蒸餾水中分散體部分中和到pH7.4后(共混物的部分中和育巨夠阻止胰島素變性，也能在不誘生剌激前提下允許使用高水平CARBOPOL)，胰島素以每mg粉末lIU胰島素的比例添加。它被冷凍干燥后，粉末過63nm篩孔的篩子。兔的^t鼻孔給藥劑量為10mg粉末(n=8)0正如附圖1所見到的，胰島素血清濃度(C皿)是681.0±247nIU/ml，tmax是51士7min。胰島素鄉(xiāng)M生物利用度經(jīng)計算得出是19.2±5.3%，逸就清楚地證實肽和蛋白質(zhì)會,由本發(fā)明的親水性基質(zhì)組^^鼻粘膜送遞。實施例3高密度碳,與親水性基質(zhì)結(jié)合對胰島素生物禾,度的影響基于90%SD25/75和10%CaCO3HD的物理混，制備粉末形式制齊U。結(jié)果參見附圖2和表1。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>附圖2展示的是在將基于噴霧千燥的Amioca^定粉/CarbopoF974P25/75混糊和基于(噴霧干燥的Amioca淀粉/Carbopo1974P25/75)/CaCO3HD90/10混合物的粉末形式藥劑經(jīng)鼻腔皿給兔后，胰島素血清濃度一時間關(guān)系圖。如附圖2所示的，該制劑形式鼻腔iiai得到C皿為1267zt424MlU/ml和t皿為28.9i5.1min的結(jié)果。本實施例顯示當配方中l(wèi)頓CaC03HD時，計算得至啲胰島素生物利用肚升到26.0±10.6%。當CaCO孤結(jié)合到組合物中，生物利用度增力口、C皿增加和t下降。max畫1卞實施例4碳,密度的影響本實施例使用了低密度碳酸轉(zhuǎn)(CaC03LD)重復實施例3。如附圖3所示，4頓CaCO^得到了相似的生物禾,度、C皿和t皿。實施例5親水性基質(zhì)組合物的影響除用(75/25)/CaCO3m90/10混合物替換SD(25/75)/CaCO3LD90/10混，進fi^恪和測試外，本實施例是實施例4實施方案的重復。結(jié)果見表2和附圖4。表2、，、、、c^紐Hr/aa"、t挑(SD75/25)/CaC。390/10爭:'！永gj,龜^jfc、4QA'結(jié)果顯示，胰島素生物利用度是相似的，c皿升高，而t皿下降。實施例6低密度碳酸鈣與親ZK性基質(zhì)結(jié)合對,素生物禾,度的影響除胰島素被,素替換外，本實施例是實施例4實案的重復。從附圖5可以看出配方中j頓CaCO^得到了生物利用度微小的增加、C^的增加和t皿相似的結(jié)果。實施例7不同Ca2+化，對吸收^a作用的影響除CaC03LD被更易^解的Ca(OH)2替J鈔卜，本實施例是實施例4實施方案的重復。正如附圖6所見的，10%Ca(OH)2比90%SD25/75的添加與90(SD25/75)/10CaCO3具有相似的釋放曲線。實施例8親7R性基質(zhì)組合物中《柳的Ca2+離子的比率的影口向本實施例是實施例7使用了不同量的Ca(OH)2((SD25/75)/Ca(OH)2比例為90/1、90/10、90/20和90/30)實lte案的重復。結(jié)果，3。表3SD25/75(SD25/75)/Ca(OH)390/l(SD25/75)/Ca(OH)290/10(SD25/75)/Ca(OH)290/20(SD25/75)/Ca(OH)a90/30.............M—…一…二""^fti多狄，*豕4Cw，'34、，k￡4'36425饑"、4全9系翁15S3從這些結(jié)果可以看出最佳的生物利用度和C皿是90/10配方得到的。隨著Ca(OHV濃度的增加，t皿下降。實施例9物理性混，對比噴霧千燥混，除SD25/75被Amioca和Caibopol的物理混，替粉卜，本實施例是實施例7實M案的重復。賴蟲包含物理性混合物或斜蟲包含噴霧千燥混合物的對比，以及(90PM25/75)/10Ca(OH)2對比(90SD25/75)/10Ca(OH)2的結(jié)果見附圖7。從附圖7可以看出物理混合物制備的組^l表現(xiàn)出胰島素吸面的下降，但是當添加Ca(O叫后，可獲ff^似的增強的釋放曲線。實施例10其他二價金屬陽離子的影響本實施例是實施例7使用了Mg(OH)2^^Ca(OH)2后實ifc^案的重復。列在表4中的結(jié)驗明將Mg(0叫添加到SD25/75中可得到和(SD25/75)/Ca(OH)2相似的生物利用度、C^和t皿。表4SD25/75(SD25/75)/Ca(OH)390/10(SD25/75)/Mg(OH)390/10丄一w、<《》,i$,落3"tr5i37±附實施例11碳,的潛棚激敘姿727i5治療后從粘膜釋放的蛋白質(zhì)和酶的分析給出了潛在刺激的測量方式。膜結(jié)合的堿性磷酸酶(ALP)的釋放和細胞溶質(zhì)酶乳M氫酶(LDH)的出現(xiàn)都源子損壞的細胞。在本實施例中，進行了SD25/75與SD(25/75)/CaCO^的對比。纖5天，噴射入兔的鼻孔內(nèi)10，0mg粉末。給藥前1小是和給藥后1小時，用磷離緩沖鹽7K清洗鼻孔，并ffl31檢測到的LDH和ALP確定膜損害離。從附圖8可以看出，配方的LDH活性水平在給藥后1小時均上升。給藥后23小時才可以看到LDH活性下降。也可以看出i^SD25/75的LDH活性比4頓(SD25/75)/CaC03的LDH活性高。顯著地，絲次給藥以后3天，LDH釋放與LDH基礎(chǔ)釋方j(luò)(7K平相當，指示膜損害是可逆的。從附圖9可以看出，配方得到的ALP活fefC平在給藥后1小時均上升。給藥后23小時看到ALP活性下降。也可以看出4頓SD25/75的ALP活性與{柳(SD25/75)/CaC03的ALP活性相當。絲次給藥以后3天，ALP釋放與LDH基礎(chǔ)釋敏K平相當，指示膜損害是可逆的。從附圖10可以看出蛋白質(zhì)釋放與酶的釋放具有相似的趨勢。實施例12Caibopo1^74對吸收{(diào)^&作用的影響除TO純Amioca淀粉替換Amioca/Carbopo1噴霧^P燥混^/外，本實施例是實施例4實施方案的重復。正如從附圖11中可以看到的，配方中i^fflCaCCU得至湘似的生物利用度、Q^和"。在不背離其本質(zhì)和范圍的條件下，本發(fā)明的許多修正和變化都能成立，這對于本領(lǐng):^術(shù)人員來說是顯而易見的。這^^的具體實案僅:實施例來支持，本發(fā)明僅被所附權(quán)利要求以及和權(quán)利要求割介的魏范圍P艮定。權(quán)利要求1.包含親水性聚合物基質(zhì)和二價無機金屬化合物的混合物的粉末組合物，其中親水性基質(zhì)包括至少一種合成多羧酸聚合物。2、如^X利要求1所述的組，，其中金屬為轉(zhuǎn)或鎂。3、如權(quán)利要求2所述的組合物，其中混，包含M百分比從大約0.5%到大約25%的所述二麵臉屬化合物。4、如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述二價無機金屬化合物選自CaC03、Ca(OH)2、Mg(OH^和它們的混合物。5、如權(quán)利要求4所述的組^tJ，其中親水性基質(zhì)包含重量百分比從大約5%到大約95%的所,少一種合成多羧,合物和重量百分比從大約5%到大約95%的至少一種多糖。6、如^l利要求5所述的組合物，其包含重量百分比從大約5%到大約35%的所述至少一種多糖和重量百分比從大約50%到大約95%的所述至少一種合成多羧麟合物。7、如^^利要求6所述的組^tl，其中多糖是淀粉，多羧酸聚合物是交聯(lián)聚(丙烯酸)。8、如權(quán)利要求7所述的組激，其中淀粉為蠟質(zhì)淀粉。9、如權(quán)利要求3所述的組，，其還包含活性劑。10、如權(quán)利要求9戶腿的組合物，其中活性劑是多肽。11、生產(chǎn)含至少一種合成多羧酸聚儲組分、至少一種多糖組分，和至少一種二價無機金屬化合物的粉末組合物的方法，所述方飾含以下步驟:制備含有至少一種g訴n聚合物混合物的溶液，其中聚合物混合物包含至少一種合成多羧酸聚合物組分和至少一種多糖組分，然后干燥溶成含有所述組分的緊密混合物的固體，其中戶腿的至少一種二價無機金屬化合物在干燥辦皮添加到溶液中成為所述緊密混，的一部分，或者在其干燥后與所述緊密混合物物理混合。12、如權(quán)禾腰求11所述的方法，還包含添加活性齊喊分，其中活性成分是在千燥前添加到溶液中成為戶腐緊密混合物的一部分，或者在其干燥后與所述緊密混，物理混合。13、如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述聚合物混働包含重量百分比以固體形式計算從大約5%到大約35%的至少一種多糖和重量百分比從大約50%到大約95%的所^§少一種合成多羧,，。14、如權(quán)利要求ll所述的方法，其中溶液被噴霧千燥。15、如^^利要求14所述的方法，其中翻提水，多糖是淀粉，和多羧酸聚^J是交f^(丙烯酸)。16、由權(quán)利要求11所述的方法妒的組儲。17、活性組^ii載體，包含權(quán)利要求1戶腿的組合物和活性成分。18、如權(quán)利要求17所述的，載體，其中組^tl包含重量百分比從大約75%到大約99,5X的所述聚^t/基質(zhì)和M:百分比從大約0.5%到大約25%的所述二價無機金屬化合物，所述聚合物基質(zhì)包含從大約75%到大約95%的交■(丙烯酸)和M百分比從大約5X至伏約25X的淀粉。19、向需要治療劑的個體給藥治療劑的方法，包総藥包含權(quán)利要求1所鄉(xiāng)糊和活性劑的藥物鄉(xiāng)系統(tǒng)。20、如權(quán)利要求19所述的方法，其中組，包含重量百分比從大約75%到大約99.5X的所述聚合物基質(zhì)和Sfi百分比從大約0.5%到大約25%的所述二^^機金屬化^J，所述聚合物基質(zhì)包含從大約75%到大約95%的交，(丙烯酸)和重量百分比從大約5%到大約25%的淀粉。21、如權(quán)利要求20所述的方法，其中組^/施用于個體的粘膜表面。22、如權(quán)利要求21所述的方法，其中組，施用于劓占膜。全文摘要本發(fā)明提供了一種安全的藥物送遞組合物，該組合物提高了活性劑(藥物)的絕對生物利用度。文檔編號A61K38/16GK101229378SQ20061008402公開日2008年7月30日申請日期2006年4月30日優(yōu)先權(quán)日2005年5月5日發(fā)明者C·韋爾韋特,E·普林格爾斯,J·P·拉蒙,P·B·富曼申請人:國家淀粉及化學投資控股公司;根特大學