專利名稱：吲達帕胺軟膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種吲達帕胺軟膠囊。
背景技術(shù)：
吲達帕胺是具有鈣離子拮抗作用的利尿降壓藥，通過抑制血管平滑肌對鈣離子的通透，使血管對各種加壓物質(zhì)的反應(yīng)性下降，達到降壓的目的。吲達帕胺是由法國Servier公司創(chuàng)制，主要是通過擴張血管和降低外周血管阻力起降壓作用，早期的研究表明，其降壓作用肯定、溫和而持久，不引起反射性心率增快，且與傳統(tǒng)利尿劑不同，對電解質(zhì)影響輕微，不干擾糖、脂代謝，到九十代年時已廣泛應(yīng)用于全世界100多個國家的150萬高血壓人群中。近年來進一步的研究表明，它除了上述的特點外，尚有一系列的心血管保護作用如減輕左室肥厚，尿微量白蛋白、清除氧自由基、抗血小板活性、降低動脈粥樣硬化的危險指數(shù)，以及改善血管內(nèi)皮功能等，因此日益受到人們青睞。吲達帕胺具有方便長效、患者順應(yīng)性好、安全、副作用少，對輕中度高血壓治療效果好的藥物。一般認為該藥具利尿和鈣拮抗雙重作用，在臨床上已被廣泛應(yīng)用。吲達帕胺及其片劑已收載于中國藥典2000年版二部P293-294。
由于吲達帕胺具有在水中幾乎不溶的特性，因此目前還未見其它劑型報道。普通制劑口服給藥在胃腸道中吸收不完全，生物利用度相應(yīng)的較低，限制了它更廣泛的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種吲達帕胺軟膠囊劑型，將吲達帕胺均勻的溶解在基質(zhì)中，通過壓制法將溶液密閉包裹于軟膠囊殼中，使藥物與外界隔絕，既掩蓋了藥物的不適味，又提高了制劑的穩(wěn)定性，制得的軟膠囊不僅外觀精美，服用方便而且藥物含量準確，精度高，奏效快，生物利用度高。通過將聚乙二醇400和甘油混合均勻，加入吲達帕胺原料，使其達到完全溶解，口服后藥液粘附于胃、腸粘膜組織表面，利于活性物質(zhì)的吸收且具有方便患者使用，療效顯著，毒副作用小，成本較低等顯著的特點。
軟膠囊一般由軟膠囊膠皮和包裹在膠皮中的藥物組合物組成，本發(fā)明的藥物組合物由下列物質(zhì)及重量比組成吲達帕胺1
聚乙二醇400 30～70甘油 4～7。
更為優(yōu)選的重量比是吲達帕胺 1聚乙二醇400 54甘油 6。
發(fā)明人在研究過程中分別選用大豆油乳化劑和PEG400為基質(zhì)加助溶劑等一系列進行處方篩選和穩(wěn)定性考察，其中按一定比例配置的大豆油、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯為基質(zhì)的處方各項理化指標比較理想，同時考慮到大豆油的穩(wěn)定性高、生產(chǎn)成本低等因素，因此確定其為最終處方，并進行了質(zhì)量研究。該品種在進行了長期穩(wěn)定性考察后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)三批樣品考察至12個月時，發(fā)現(xiàn)其囊殼變硬，崩解時限不合格，而其他各項理化指標并無顯著變化。因此，我們在原處方工藝的篩選基礎(chǔ)上重新進行了摸索和全面深入的研究。由于吲達帕胺水溶性差，以油為基質(zhì)不利于其在水中的溶解，因此選用聚乙二醇400作為基質(zhì)，試驗中發(fā)現(xiàn)以PEG400為基質(zhì)的處方比較好，在確定PEG400作基質(zhì)后，我們又對助溶劑進行了研究。通過加入丙二醇或甘油等助溶劑以減輕聚乙二醇400對囊殼的吸水作用。下面是分別采用甘油和丙二醇作助溶劑對軟膠囊的影響試驗結(jié)果篩選結(jié)果

綜合處方篩選情況，最優(yōu)選的PEG400∶甘油＝9∶1。經(jīng)在高溫、高濕及光照條件下考察，此處方制得的產(chǎn)品穩(wěn)定性較好，各項指標均符合要求。據(jù)此，我們經(jīng)處方篩選得到了較為理想的吲達帕胺軟膠囊的處方并經(jīng)多批試驗，所得吲達帕胺軟膠囊穩(wěn)定性好，各項指標均合格，符合中國藥典2000年版一部附錄IE膠囊劑項下的有關(guān)規(guī)定。
在確定了藥物組合物后，我們又對囊殼(也稱膠皮)進行了研究。本發(fā)明的吲達帕胺軟膠囊的膠皮由明膠、甘油、紅氧化鐵、羥苯乙酯、水配制而成。明膠是軟膠囊殼的主要成型材料；甘油是增塑劑，使膠囊殼韌性增加；紅氧化鐵作為遮光劑，防止藥品在貯存過程中遇光變質(zhì)；羥苯乙酯作為防腐劑，防止藥品在貯存過程中發(fā)霉。
由于囊殼的彈性與明膠、甘油間的比例有直接關(guān)系，當(dāng)甘油與明膠之重量比為0.3∶1.0時，制成的膠囊比較硬；當(dāng)甘油與明膠之重量比為0.7∶1.0時，制成的膠囊比較軟，且容易粘連；當(dāng)甘油與明膠之重量比為0.4～0.6∶1.0時，膠囊硬度適中，且彈性良好。考慮個別地區(qū)夏季的濕度比較高，由于甘油具吸濕性，防止在高濕條件下吸潮，故選擇甘油與明膠重量比為0.4∶1.0。
羥苯乙酯作為防腐劑的有效抗菌濃度為0.1％～0.25％，選擇0.1％作為本發(fā)明最佳的防腐濃度。
至于遮光劑，經(jīng)過穩(wěn)定性試驗，1.3％紅氧化鐵作為遮光劑能保持產(chǎn)品性能的穩(wěn)定，對產(chǎn)品質(zhì)量無不良影響。
明膠與水的比例有一定的伸縮范圍。明膠粘度的不同，所需要的水也不同。當(dāng)水與明膠比例小于0.7∶1.0時，溶膠過程中膠液的粘度較大，攪拌困難，所需要的動力消耗較大；當(dāng)水與明膠比例大于1.3∶1.0時，溶化后的明膠溶液較稀，需要保溫時間較長，且粘度較小，壓丸過程中不易成型。所以選擇水與明膠的重量比為1.0～1.2∶1.0。藥物灌裝成型后囊殼需要繼續(xù)干燥，我們的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)囊殼中水份小于8％時，囊殼過硬，制成的軟膠囊崩解時限過長，當(dāng)水份大于11％時軟膠囊易發(fā)生粘連現(xiàn)象，所以我們將囊殼中的水份控制在8％～11％之間，軟膠囊的崩解時限最短，藥物也比較穩(wěn)定，且根據(jù)有關(guān)規(guī)定進行過穩(wěn)定性考察，考察結(jié)果均符合規(guī)定。在研制吲達帕胺軟膠囊時，我們采用相同的方法控制水份，發(fā)現(xiàn)吲達帕胺軟膠囊并無異常情況發(fā)生，所以我們將囊殼水份控制在8％～11％。
我們對本發(fā)明的吲達帕胺軟膠囊質(zhì)量標準和穩(wěn)定性進行了系統(tǒng)完整的研究考察，結(jié)果各項理化指標均合格。進行穩(wěn)定性考察至18個月時，各項指標均合格。
本發(fā)明吲達帕胺軟膠囊經(jīng)4600LX照度的光照10天后，各項指標與0天相比較無明顯改變，表明本發(fā)明吲達帕胺軟膠囊在4500LX±500LX照度的光照條件下穩(wěn)定。
將吲達帕胺軟膠囊除去外包裝，置40℃條件下放置10天，在此期間，分別于5、10天取樣，并按規(guī)定項目檢查，并于0天數(shù)據(jù)比較。試驗結(jié)果表明，各項指標與0天相比較均無明顯的變化，表明本發(fā)明吲達帕胺軟膠囊在高溫(40℃)條件穩(wěn)定。
具體實施例方式
實施例1軟膠囊內(nèi)容物處方規(guī)格2.5mg處方吲達帕胺 25g聚乙二醇400 1327.5g甘油 147.5g制成 10000粒軟膠囊囊殼處方按10000粒用量明膠 2800g甘油 1120g紅氧化鐵 36.4g羥苯乙酯 2.8g水3000g制備方法囊殼膠液的配制化膠罐中加入處方量水，升溫至60℃后，按比例加入明膠、甘油、羥苯乙酯、紅氧化鐵，攪拌，升溫至80℃，使明膠全部溶化后。真空脫去多余水分，視氣泡多少抽真空時間約為1.5～2小時，80目尼龍網(wǎng)過濾。60～70℃保溫靜置2小時以上備用。
軟膠囊內(nèi)容物的配制將處方量的聚乙二醇400和甘油混合均勻，緩緩加入吲達帕胺原料，邊加邊攪拌，使其達到完全溶解的淡黃色粘稠狀態(tài)，取半成品化驗。
灌裝半成品化驗合格后，將藥液轉(zhuǎn)移至軟膠囊機的儲液罐中，調(diào)節(jié)裝量，壓制成丸。
定型經(jīng)軟膠囊機壓好的軟膠囊由傳送帶傳至轉(zhuǎn)籠中，涼吹定型2小時以上。轉(zhuǎn)至軟膠囊定型機內(nèi)，低溫定型4小時。
洗丸將通過定型后的軟膠囊用乙醇洗滌二次，洗至手感丸體無液體石蠟。
干燥
將洗好的軟膠囊放于干燥機內(nèi)，進行干燥，干燥時間約為8小時，干燥至囊殼水分在8％～11％即可。
權(quán)利要求
1.一種吲達帕胺軟膠囊，由軟膠囊膠皮和包裹在膠皮中的藥物組合物組成，其特征是所述藥物組合物主要含下列物質(zhì)及重量比吲達帕胺1聚乙二醇400 30～70甘油4～7。
2.權(quán)利要求1的吲達帕胺軟膠囊，其中藥物組合物中各物質(zhì)的重量比為吲達帕胺1聚乙二醇400 54甘油6。
3.權(quán)利要求1的吲達帕胺軟膠囊，其中軟膠囊膠皮由明膠、甘油、紅氧化鐵、羥苯乙酯、水配制而成。
4.權(quán)利要求3的吲達帕胺軟膠囊，其中明膠、甘油、水的重量比為1∶0.4～0.6∶1.0～1.2。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種吲達帕胺軟膠囊。本發(fā)明的特征是軟膠囊內(nèi)容物由吲達帕胺、聚乙二醇400、甘油組成，本發(fā)明的吲達帕胺軟膠囊穩(wěn)定性好，適合臨床使用。
文檔編號A61K31/404GK1915228SQ200610086190
公開日2007年2月21日 申請日期2006年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月8日
發(fā)明者王鎖云, 鹿茸, 尹罡, 程一林, 李春寧 申請人:南京海鯨藥業(yè)有限公司