專利名稱：一種含有薁磺酸鈉與l－谷氨酰胺水溶性前體藥物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定且安全有效的新型胃粘膜保護(hù)組合物，特別是一種含有薁磺酸鈉與L-谷氨酰胺水溶性前體藥物地組合物，兩者重量比范圍為1∶2.5～1∶1000。
背景技術(shù)：
含有薁磺酸鈉與L-谷氨酰胺的口服制劑作為胃粘膜保護(hù)劑，廣泛用于急慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等胃腸障礙疾病的治療，如日本的“麥滋林-S”顆粒以及國(guó)產(chǎn)的“復(fù)方谷氨酰胺顆粒劑”。薁磺酸鈉是洋甘菊花的有效成分，具有抗炎、抗胃蛋白酶、阻止組胺釋放和促進(jìn)肉芽新生、上皮形成的作用。L-谷氨酰胺是一種十分重要的條件必需氨基酸，能促進(jìn)胃粘膜的防御因子己糖胺、粘多糖和粘蛋白的生物合成，增強(qiáng)胃粘膜的防御機(jī)能，參與組織修復(fù)并加快潰瘍愈合。薁磺酸鈉與L-谷氨酰胺配伍使用具有明顯的促進(jìn)潰瘍愈合的協(xié)同作用，且不受胃液酸度影響，是適用范圍廣的潰瘍治療劑，其應(yīng)用日益受到人們的重視。
然而，L-谷氨酰胺在水中溶解度低，20℃L-谷氨酰胺水中溶解度是35克/升；有報(bào)道L-谷氨酰胺口服4小時(shí)后觀察到胃內(nèi)仍有谷氨酰胺單體結(jié)晶物析出，表現(xiàn)出較差的吸收性，導(dǎo)致生物利用度低，故需要在較大劑量下(663.3mg/單位劑量)才能發(fā)揮藥效；此外，L-谷氨酰胺在液體環(huán)境中不穩(wěn)定，易分解成對(duì)機(jī)體有害的焦谷酰胺(嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)的神經(jīng)毒素)和氨，其降解速度取決于溫度、pH和離子濃度。有報(bào)道L-谷氨酰胺溶液28℃保存24小時(shí)，焦谷酰胺是配制時(shí)的10倍，致使產(chǎn)品有效成分含量降低?？梢?jiàn)L-谷氨酰胺的不穩(wěn)定性，使含有薁磺酸鈉與L-谷氨酰胺的口服制劑存在有害人體健康的潛在不利因素，同時(shí)不利于產(chǎn)品的儲(chǔ)存，影響產(chǎn)品的效能。
本發(fā)明經(jīng)過(guò)研究，采用了L-谷氨酰胺水溶性前體藥物替代L-谷氨酰胺與薁磺酸鈉配伍，制成薁磺酸鈉和L-谷氨酰胺水溶性前體藥物組成的復(fù)方藥物制劑，該制劑不僅大大增強(qiáng)了藥物的穩(wěn)定性，提高了生物利用度，減少了不良反應(yīng)，而且具有緩釋、長(zhǎng)效、協(xié)同發(fā)揮胃粘膜保護(hù)藥效的作用。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明研究者發(fā)現(xiàn)應(yīng)用L-谷氨酰胺水溶性前體藥物替代L-谷氨酰胺與薁磺酸鈉配伍，較傳統(tǒng)復(fù)方薁磺酸鈉/L-谷氨酰胺制劑更穩(wěn)定、更安全、更有效。
近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的L-谷氨酰胺水溶性前體藥物(如甘氨酰-L-谷氨酰胺或L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)，不僅性質(zhì)穩(wěn)定(常溫液體狀態(tài)下2年仍保持穩(wěn)定)，水溶性好(20℃甘氨酰-L-谷氨酰胺和L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的溶解度分別為150克/升和586克/升，是L-谷氨酰胺的4-17倍)、且在體內(nèi)易酶解釋放出L-谷氨酰胺而被吸收至細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮組織修復(fù)作用，目前臨床上主要作為腸外全營(yíng)養(yǎng)輸液的主要成分之一。研究顯示，甘氨酰-L-谷氨酰胺和L-丙氨酰-L-谷氨酰胺靜脈給藥后的人體血漿半衰期分別為7.79±0.58min和2.44±0.23min，且兩者都能在體內(nèi)代謝水解成為相應(yīng)的氨基酸(甘氨酸或L-丙氨酸)，其中L-丙氨酰-L-谷氨酰胺比甘氨酰-L-谷氨酰胺更易水解；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，在不同的N-端氨基酸殘基的L-谷氨酰胺水溶性前體藥物中，甘氨酰-L-谷氨酰胺的血漿半衰期最長(zhǎng)，其原因可能與甘氨酸太小所致水解酶不易水解有關(guān)。此外，研究顯示無(wú)論谷氨酰胺來(lái)源自血或者腸道，腸對(duì)其利用率是一致的，應(yīng)用甘氨酰-L-谷氨酰胺(或L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)及谷氨酰胺都可升高血中谷氨酰胺的濃度，增加臟器對(duì)谷氨酰胺的攝取，它們之間生理作用沒(méi)有顯著的差別。因此口服L-谷氨酰胺水溶性前體藥物吸收好，將表現(xiàn)出與靜脈途徑給藥相似的藥代動(dòng)力學(xué)特征，完全可以安全、有效、緩釋提供L-谷氨酰胺，從而替代L-谷氨酰胺作為胃粘膜保護(hù)劑用于急慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等胃腸障礙疾病的治療。
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定且安全有效的新型胃粘膜保護(hù)組合物，其特征在于含有薁磺酸鈉與L-谷氨酰胺水溶性前體藥物。該組合物理化性質(zhì)穩(wěn)定，生物利用度高，且兼有長(zhǎng)效、緩釋、協(xié)同發(fā)揮胃粘膜保護(hù)藥效等多重特點(diǎn)。一方面薁磺酸鈉組分口服后可迅速發(fā)揮其抗炎、抗胃蛋白酶、阻止組胺釋放和促進(jìn)肉芽新生、上皮形成等作用；另一方面L-谷氨酰胺水溶性前體藥物組分在體內(nèi)可被酶促水解緩釋出L-谷氨酰胺，發(fā)揮其促進(jìn)胃粘膜防御因子的生物合成、增強(qiáng)胃粘膜的防御機(jī)能、參與組織修復(fù)并加快潰瘍愈合等作用。因此，本發(fā)明提供的組合物可作為新型胃粘膜保護(hù)劑，廣泛用于急慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等胃腸障礙疾病的治療，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)復(fù)方薁磺酸鈉/L-谷氨酰胺制劑，迄今未見(jiàn)有國(guó)內(nèi)外有相同的研究報(bào)道。
本發(fā)明的組合物，含有薁磺酸鈉和至少一種L-谷氨酰胺水溶性前體藥物。其中薁磺酸鈉與L-谷氨酰胺水溶性前體藥物的重量比范圍為1∶2.5～1∶1000，優(yōu)選的為1∶25～1∶500，更優(yōu)選的為1∶100～1∶350。
本發(fā)明的組合物，其中所述L-谷氨酰胺水溶性前體藥物包括但不限于甘氨酰-L-谷氨酰胺或L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。如前所述，L-谷氨酰胺水溶性前體藥物中甘氨酰-L-谷氨酰胺的血漿半衰期最長(zhǎng)，且體內(nèi)酶解的甘氨酸可作為抗酸劑，與谷氨酰胺配伍使用治療消化道潰瘍療效更好，因此優(yōu)選甘氨酰-L-谷氨酰胺。
本發(fā)明的組合物，其中所述薁磺酸鈉可以利用眾所周知的常規(guī)化學(xué)合成手段制備，例如以愈創(chuàng)薁為原料經(jīng)磺化、成鹽兩步合成反應(yīng)制備薁磺酸鈉原料，也包括從市場(chǎng)上購(gòu)買符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的原料。
本發(fā)明的組合物，其中所述甘氨酰-L-谷氨酰胺可以利用眾所周知的常規(guī)化學(xué)合成手段制備，例如以芐氧甲?；拾彼釣槠鹗荚?，制得相應(yīng)的羥基丁二酰亞胺活性酯后，與L-谷氨酰胺縮合，經(jīng)氫解除去保護(hù)基等三步合成反應(yīng)制備甘氨酰-L-谷氨酰胺原料，也包括從市場(chǎng)上購(gòu)買符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的原料。
本發(fā)明的組合物，其中所述L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可以利用眾所周知的常規(guī)化學(xué)合成手段制備，例如以L-丙氨酸為起始原料，芐氧羰基保護(hù)氨基后，制得相應(yīng)的羥基丁二酰亞胺活性酯，然后與L-谷氨酰胺縮合，經(jīng)氫解除去保護(hù)基等四步合成反應(yīng)制備L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料，也包括從市場(chǎng)上購(gòu)買符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的原料。
本發(fā)明所述組合物可作為新型胃粘膜保護(hù)劑，用于制備急慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等胃腸障礙疾病的口服治療藥物。
本發(fā)明所述組合物的劑型可以是任何一種藥物制劑形式，優(yōu)選的是口服劑型，包括但不限于以下劑型片劑，可選擇普通片劑、分散片、口崩片、含片、咀嚼片、雙層片、緩釋片、控釋片等；膠囊，可選擇硬膠囊，軟膠囊、自微乳化軟膠囊、腸溶膠囊、長(zhǎng)效緩釋膠囊等；顆粒劑；口服液，可選擇普通口服液、乳液、納米乳、自微乳化液等。
本發(fā)明在制成制劑時(shí)可以加入適合藥用的任何可藥用輔料，可例舉的是黏合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、香味劑、著色劑等。本發(fā)明的組合物是根據(jù)制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備的，其制備方法包括將活性成分和藥用輔料混合的步驟，然后制成片劑、膠囊、顆粒劑、口服液等適合服用的口服制劑。
本發(fā)明的組合物，是單位劑量形式，這些單位劑量形式可以是藥物制劑學(xué)常用的單位劑量形式，如單位劑量的片劑、膠囊、顆粒劑、口服液等。對(duì)于片劑，單位劑量是指每片；對(duì)于膠囊，單位劑量是指每粒；對(duì)于顆粒劑，單位劑量是指每袋(包)；對(duì)于口服液，單位劑量是指每支(瓶)。
本發(fā)明的組合物，所述制劑的單位劑量中含有薁磺酸鈉1～20mg，甘氨酰-L-谷氨酰胺50～20000mg；優(yōu)選薁磺酸鈉1～5mg，甘氨酰-L-谷氨酰胺50～1000mg；更優(yōu)選薁磺酸鈉1～4mg，甘氨酰-L-谷氨酰胺50～700mg；最優(yōu)選薁磺酸鈉2～3mg，甘氨酰-L-谷氨酰胺200～500mg。其他為藥物可接受的載體。
本發(fā)明的組合物，所述制劑的單位劑量中含有薁磺酸鈉1～20mg，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺50～20000mg；優(yōu)選薁磺酸鈉1～5mg，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺50～1000mg；更優(yōu)選薁磺酸鈉1～4mg，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺50～700mg；最優(yōu)選薁磺酸鈉2～3mg，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺200～500mg。其他為藥物可接受的載體。
以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果
受試物
組合物1(淡藍(lán)色，水溶性較好，2份薁磺酸鈉和663.3份甘氨酰-L-谷氨酰胺均勻混合)，組合物2(淡藍(lán)色，水溶性較好，2份薁磺酸鈉和663.3份L-丙氨酰-L-谷氨酰胺均勻混合)，陽(yáng)性對(duì)照藥麥滋林-S顆粒(淡藍(lán)色，水溶性較差，每袋中含薁磺酸鈉2mg，L-谷氨酰胺663.3mg)。臨用前均用1％羧甲基纖維素鈉配制成所需濃度。
實(shí)驗(yàn)分組
SD大鼠110只，雌雄各半，按性別體重隨機(jī)分為11組，即正常組，模型組，陽(yáng)性對(duì)照組大劑量1000mg/kg、中劑量600mg/kg及小劑量200mg/kg(分別相當(dāng)于臨床用量的25倍、15倍和5倍)，組合物1大劑量1000mg/kg、中劑量600mg/kg及小劑量200mg/kg，組合物2大劑量1000mg/kg、中劑量600mg/kg及小劑量200mg/kg。
實(shí)驗(yàn)方法
1.大鼠水浸應(yīng)激性潰瘍模型
各組按設(shè)計(jì)劑量每日灌胃1次，藥液體積為1ml/100g，連續(xù)5日。除正常組外，各組大鼠于給藥第4日開(kāi)始禁食，自由飲水，第5日將動(dòng)物固定于鐵柵上，垂直浸入23±0.5℃水中，浸入深度平劍突水平，14小時(shí)后取出，乙醚麻醉下打開(kāi)腹腔，結(jié)扎胃賁門及幽門，并經(jīng)胃壁向胃腔內(nèi)注入1％甲醛溶液8ml后，將胃取出，浸入10％甲醛液中固定30分鐘，沿胃大彎剪開(kāi)胃，觀察胃粘膜損傷情況。
2.乙醇致大鼠胃粘膜損傷模型
各組按設(shè)計(jì)劑量每日灌胃1次，藥液體積為1ml/100g，連續(xù)5日。除正常組外，各組大鼠于給藥第3日開(kāi)始禁食，自由飲水，第5日在末次給藥后1小時(shí)每鼠灌胃80％乙醇1ml，1小時(shí)后取胃，甲醛固定后觀察胃粘膜損傷情況，操作步序同1。
3.乙醇加水楊酸致大鼠胃粘膜損傷模型
除正常組外，各組大鼠均在48小時(shí)后每鼠灌胃40％乙醇加1％水楊酸混合液1.5ml/100g建立急性胃炎模型。24小時(shí)后各組按設(shè)計(jì)劑量每日灌胃2次，藥液體積為1ml/100g，連續(xù)10日。給藥結(jié)束次日，解剖取胃，甲醛固定后觀察胃粘膜損傷情況，操作步序同1。
觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)
藥物療效主要以胃粘膜損傷程度(潰瘍指數(shù))和潰瘍抑制百分率進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法為放大鏡下用游標(biāo)卡尺測(cè)量胃粘膜條索狀損傷長(zhǎng)度，并參照胃粘膜損傷指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分(如下所示，損傷寬度＞2mm，指數(shù)計(jì)分加倍)，記分總數(shù)為該動(dòng)物的潰瘍指數(shù)，以組間T檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性比較，根據(jù)潰瘍指數(shù)可進(jìn)一步算出
具體試驗(yàn)
組合物對(duì)大鼠水浸應(yīng)激性潰瘍的保護(hù)作用
與模型組比較，給藥組均能不同程度抑制大鼠水浸應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生，潰瘍指數(shù)均顯著降低(p＜0.05～0.001)，且藥效呈一定的劑量依賴關(guān)系。組合物1與組合物2的作用接近，且胃粘膜保護(hù)作用均明顯強(qiáng)于麥滋林-S顆粒同劑量組(p＜0.05)，低劑量組(200mg/kg)的藥效與麥滋林-S顆粒(600mg/kg，該劑量為臨床用量的15倍)作用相當(dāng)，由此預(yù)測(cè)組合物的臨床用量低于麥滋林-S顆粒(表1)。
表1 組合物1-2對(duì)大鼠水浸應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防作用
(x±s，*P＜0.05 ***P＜0.001 vs模型組；#P＜0.05 vs麥滋林-S同劑量組)
組合物對(duì)乙醇致大鼠胃粘膜損傷模型的保護(hù)作用
結(jié)果表明給藥組均能不同程度減輕乙醇致大鼠胃粘膜損傷，與模型組相比給藥組的潰瘍指數(shù)均顯著降低(p＜0.05～0.001)，且藥效呈一定的劑量依賴關(guān)系。組合物1與組合物2的作用接近，且胃粘膜保護(hù)作用均明顯強(qiáng)于麥滋林-S顆粒同劑量組(p＜0.05)，低劑量組(200mg/kg)的藥效與麥滋林-S顆粒(600mg/kg，該劑量為臨床用量的15倍)作用相當(dāng)，由此預(yù)測(cè)組合物的臨床用量低于麥滋林-S顆粒(表2)。
表2 組合物1-2對(duì)大鼠乙醇性胃粘膜損傷的預(yù)防作用
(x±s，*P＜0.05 ***P＜0.001 vs模型組；#P＜0.05 vs麥滋林-S同劑量組)
組合物對(duì)乙醇加水楊酸致大鼠胃粘膜損傷的治療作用
結(jié)果表明組合物1-2給藥組均能不同程度治療乙醇加水楊酸鈉致大鼠胃粘膜損傷，與模型組相比給藥組的潰瘍指數(shù)均顯著降低(p＜0.05)，且藥效呈一定的劑量依賴關(guān)系。組合物1與組合物2的作用接近，且胃粘膜保護(hù)作用均強(qiáng)于麥滋林-S顆粒同劑量組，低劑量組(200mg/kg)的藥效與麥滋林-S顆粒(600mg/kg，該劑量為臨床用量的15倍)作用相當(dāng)，由此預(yù)測(cè)組合物的臨床用量低于麥滋林-S顆粒。麥滋林-S顆粒(200mg/kg)治療作用不顯著(表3)。
表3 組合物1-2對(duì)乙醇加水楊酸致大鼠胃粘膜損傷的治療作用
(x±s，*P＜0.05 **P＜0.01 vs模型組)
綜上所述，薁磺酸鈉分別與甘氨酰-L-谷氨酰胺和L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的組合物對(duì)大鼠水浸應(yīng)激性潰瘍、乙醇及乙醇加水楊酸所致大鼠胃粘膜損傷均有明顯預(yù)防和治療作用，其作用在所試200～1000mg/kg范圍內(nèi)有一定量效關(guān)系，且低劑量組(200mg/kg)的藥效與麥滋林-S顆粒(600mg/kg，該劑量為臨床用量的15倍)作用相當(dāng)，由此預(yù)測(cè)組合物的臨床用量低于麥滋林-S顆粒。由此證實(shí)本發(fā)明的組合物對(duì)消化道潰瘍具有明顯治療作用，較傳統(tǒng)復(fù)方薁磺酸鈉/L-谷氨酰胺的藥效劑量更小，療效更強(qiáng)，因此可作為胃粘膜保護(hù)劑用于急慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等胃腸障礙疾病的治療。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但不是對(duì)本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1
薁磺酸鈉的制備方法
愈創(chuàng)薁40.0g(0.20mol)溶于200ml醋酐，外用冰鹽浴冷卻下攪拌，于5℃以下滴加濃硫酸76.0mL(0.18mol)，1小時(shí)內(nèi)加完。撤去冰浴，繼續(xù)攪拌至室溫。于室溫?cái)嚢?小時(shí)，磺化反應(yīng)完成。將反應(yīng)物緩緩傾入500mL冰水，石油醚(60～90℃，3×200mL)提取水層以除去未反應(yīng)的愈創(chuàng)薁。水層加25％氫氧化鈉中和pH值至8，析出薁磺酸鈉粗品，過(guò)濾，200mL水快速抽洗至洗液為藍(lán)紫色為止。適量水重結(jié)晶1次，得薁磺酸鈉精品31.7g，收率79.3％。
實(shí)施例2
甘氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法
干燥的2L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，依次加入46.0g(0.22mol)芐氧甲?；拾彼帷?6.5g(0.23mol)羥基丁二酰亞胺和1300mL乙酸乙酯，攪拌溶解后冰浴冷卻至5℃以下，加入49.4g(0.24mol)二環(huán)己基碳二亞胺，于室溫(25±5℃)攪拌8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去反應(yīng)生成的二環(huán)己基脲，得到活性酯的乙酸乙酯溶液I(備用)。
3L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加入36.5g L-谷氨酰胺和400mL 10％碳酸氫鈉水溶液，冰水冷卻至室溫10～15℃，攪拌下逐滴加入活性酯的乙酸乙酯溶液I，約1小時(shí)加完。當(dāng)加入約2/3體積活性酯溶液時(shí)，再向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)補(bǔ)加200mL 10％碳酸氫鈉水溶液。加完活性酯后，于15～25℃繼續(xù)攪拌8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，棄去乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯(2×200mL)提取2次。水層用冰水冷卻，劇烈攪拌下加約280mL 3N鹽酸調(diào)pH值至2。冰浴冷卻過(guò)夜使芐氧甲酰基甘氨酰-L-谷氨酰胺完全析出。過(guò)濾，研細(xì)，水洗除去NaCl等無(wú)機(jī)雜質(zhì)，干燥得芐氧甲酰基甘氨酰-L-谷氨酰胺56.3g，收率76％。
3L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)依次加入33.7g(0.1mol)芐氧甲?；拾滨?L-谷氨酰胺和50％乙醇溶液1500mL，攪拌溶解后加入1.0g 5％鈀炭。油泵抽去瓶?jī)?nèi)空氣，氮?dú)庵脫Q3次，抽空后通入氫氣，常壓氫解至不再吸氫，約需8～10小時(shí)反應(yīng)完成。過(guò)濾除去鈀炭(回收套用)，減壓濃縮濾液至50～60mL，趁熱加入750mL乙醇，冰浴冷卻下放置4小時(shí)以上，過(guò)濾得甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品。粗品用乙醇-水重結(jié)晶1～2次得甘氨酰-L-谷氨酰胺精品16.5g，熔點(diǎn)200～204℃(分解)，收率75％(以芐氧甲?；拾彼嵊?jì)，收率57％)。HPLC測(cè)定甘氨酰-L-谷氨酰胺含量＞99％。
實(shí)施例3
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法
2L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)依次加入1000mL乙酸乙酯和干燥48.0g(0.54mol)L-丙氨酸細(xì)粉，攪拌下回流半小時(shí)后，從冷凝管上端加入97.0g(82.0mL，0.57mol)芐氧甲酰氯，繼續(xù)攪拌回流12h。反應(yīng)液冷卻后過(guò)濾除去L-丙氨酸鹽酸鹽和少量未反應(yīng)的L-丙氨酸，減壓濃縮(乙酸乙酯可回收套用)后殘留物加入500mL石油醚浸泡，過(guò)濾并用少許石油醚洗滌(石油醚蒸餾后回收套用)，烘干后得芐氧甲?；?L-丙氨酸48.4g，熔點(diǎn)80～84℃，收率80％。
干燥的2L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，依次加入48.4g(0.22mol)芐氧甲?；?L-丙氨酸、28.0g(0.24mol)羥基丁二酰亞胺和1500mL乙酸乙酯，攪拌溶解后冰浴冷卻至5℃以下，加入52.0g(0.25mol)二環(huán)己基碳二亞胺，于室溫(25±5℃)攪拌8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去反應(yīng)生成的二環(huán)己基脲，得到活性酯的乙酸乙酯溶液II(備用)。
3L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加入36.0g L-谷氨酰胺和400mL 10％碳酸氫鈉水溶液，冰水冷卻至室溫10～15℃，攪拌下逐滴加入活性酯的乙酸乙酯溶液II，約1小時(shí)加完。當(dāng)加入約2/3體積活性酯溶液時(shí)，再向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)補(bǔ)加200mL 10％碳酸氫鈉水溶液。加完活性酯后，于15～25℃繼續(xù)攪拌8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，棄去乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯(2×200mL)提取2次。水層用冰水冷卻，劇烈攪拌下加約280mL 3N鹽酸調(diào)pH值至2。冰浴冷卻過(guò)夜使芐氧甲?；?L-丙氨酰-L-谷氨酰胺完全析出。過(guò)濾，研細(xì)，水洗除去NaCl等無(wú)機(jī)雜質(zhì)，干燥得芐氧甲酰基甘氨酰-L-谷氨酰胺56.8g，收率75％。
3L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)依次加入35.1g(0.1mol)芐氧甲?；?L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和70％乙醇溶液1500mL，攪拌溶解后加入1.0g 5％鈀炭。油泵抽去瓶?jī)?nèi)空氣，氮?dú)庵脫Q3次，抽空后通入氫氣，常壓氫解至不再吸氫，約需8～10小時(shí)反應(yīng)完成。過(guò)濾除去鈀炭(回收套用)，減壓濃縮濾液至50～60mL，趁熱加入750mL乙醇，冰浴冷卻下放置4小時(shí)以上，過(guò)濾得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品。粗品用乙醇-水重結(jié)晶1～2次得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品15.6g，熔點(diǎn)212～216℃(分解)，收率72％(以芐氧甲?；?L-丙氨酸計(jì)，收率54％)。HPLC測(cè)定L-丙氨酰-L-谷氨酰胺含量＞99％。
實(shí)施例4
復(fù)方薁磺酸鈉/甘氨酰-L-谷氨酰胺片劑
處方(1000片)
薁磺酸鈉2.01g
甘氨酰-L-谷氨酰胺 663.3g
淀粉12g
微晶纖維素 5g
打漿淀粉(8％) 8g
硬脂酸鎂1.5g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100目篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉(2g)，采用等量遞釋法混合均勻后，加入淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，濕顆粒于置50～60℃干燥，干顆粒與淀粉(10g)、微晶纖維素、硬脂酸鎂總混，過(guò)14目篩整粒，測(cè)主藥含量，計(jì)算出片重，壓片即得。
實(shí)施例5
復(fù)方薁磺酸鈉/甘氨酰-L-谷氨酰胺片劑
處方(1000片)
薁磺酸鈉 2.01g
甘氨酰-L-谷氨酰胺 442.2g
淀粉 22g
微晶纖維素5g
打漿淀粉(8％) 10g
硬脂酸鎂 2g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100目篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉(2g)，采用等量遞釋法混合均勻后，加入淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，濕顆粒于置50～60℃干燥，干顆粒與淀粉(20g)、微晶纖維素、硬脂酸鎂總混，過(guò)14目篩整粒，測(cè)主藥含量，計(jì)算出片重，壓片即得。
實(shí)施例6
復(fù)方薁磺酸鈉/甘氨酰-L-谷氨酰胺片劑
處方(1000片)
薁磺酸鈉2.01g
甘氨酰-L-谷氨酰胺 221.1g
淀粉32g
微晶纖維素 5g
打漿淀粉(8％) 15g
硬脂酸鎂3g
制備方法將原輔材料分別過(guò)100目篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉(2g)，采用等量遞釋法混合均勻后，加入淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，濕顆粒于置50～60℃干燥，干顆粒與淀粉(30g)、微晶纖維素、硬脂酸鎂總混，過(guò)14目篩整粒，測(cè)主藥含量，計(jì)算出片重，壓片即得。
實(shí)施例7
復(fù)方薁磺酸鈉/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺片劑
處方(1000片)
薁磺酸鈉 2.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 663.3g
淀粉 12g
微晶纖維素 5g
打漿淀粉(8％) 8g
硬脂酸鎂 1.5g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100目篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉(2g)，采用等量遞釋法混合均勻后，加入淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，濕顆粒于置50～60℃干燥，干顆粒與淀粉(10g)、微晶纖維素、硬脂酸鎂總混，過(guò)14目篩整粒，測(cè)主藥含量，計(jì)算出片重，壓片即得。
實(shí)施例8
復(fù)方薁磺酸鈉/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺片劑
處方(1000片)
薁磺酸鈉 2.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 442.2g
淀粉 22g
微晶纖維素5g
打漿淀粉(8％) 10g
硬脂酸鎂 2g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100目篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉(2g)，采用等量遞釋法混合均勻后，加入淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，濕顆粒于置50～60℃干燥，干顆粒與淀粉(20g)、微晶纖維素、硬脂酸鎂總混，過(guò)14目篩整粒，測(cè)主藥含量，計(jì)算出片重，壓片。
實(shí)施例9
復(fù)方薁磺酸鈉/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺片劑
處方(1000片)
薁磺酸鈉 2.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 221.1g
淀粉 32g
微晶纖維素5g
打漿淀粉(8％) 15g
硬脂酸鎂 3g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉(2g)，采用等量遞釋法混合均勻后，加入淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，濕顆粒于置50～60℃干燥，干顆粒與淀粉(30g)、微晶纖維素、硬脂酸鎂總混，過(guò)14目篩整粒，測(cè)主藥含量，計(jì)算出片重，壓片即得。
實(shí)施例10
復(fù)方薁磺酸鈉/甘氨酰-L-谷氨酰胺膠囊
處方(1000粒)
薁磺酸鈉 2.01g
甘氨酰-L-谷氨酰胺 442.2g
淀粉 20g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100目篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量遞釋法混合均勻后，選擇0號(hào)硬膠囊殼，充填藥料，蓋上節(jié)，壓平打光即得。
實(shí)施例11
復(fù)方薁磺酸鈉/甘氨酰-L-谷氨酰胺膠囊
處方(1000粒)
薁磺酸鈉 2.01g
甘氨酰-L-谷氨酰胺221.1g
淀粉 20g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100目篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量遞釋法混合均勻后，選擇2號(hào)硬膠囊殼，充填藥料，蓋上節(jié)，壓平打光即得。
實(shí)施例12
復(fù)方薁磺酸鈉/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺膠囊
處方(1000粒)
薁磺酸鈉 2.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 442.2g
淀粉 20g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量遞釋法混合均勻后，選擇0號(hào)硬膠囊殼，充填藥料，蓋上節(jié)，壓平打光即得。
實(shí)施例13
復(fù)方薁磺酸鈉/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺膠囊
處方(1000粒)
薁磺酸鈉 2.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 221.1g
淀粉 20g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100目篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量遞釋法混合均勻后，選擇2號(hào)硬膠囊殼，充填藥料，蓋上節(jié)，壓平打光即得。
實(shí)施例14
復(fù)方薁磺酸鈉/甘氨酰-L-谷氨酰胺顆粒劑
處方(1000袋)
薁磺酸鈉2.01g
L-甘氨酰-L-谷氨酰胺 663.3g
蔗糖50g
淀粉250g
打漿淀粉(10％) 30g
食用香精4.69g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100目篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量遞釋法混合均勻后，加入淀粉漿制成軟材，用14篩制粒后，濕顆粒于置50～60℃干燥，干顆粒再過(guò)14篩整粒，在緩慢攪拌下噴入食用香精，并悶30min，測(cè)主藥含量，計(jì)算出每袋應(yīng)裝的顆粒量，然后分裝，密封，包裝即得。
實(shí)施例15
復(fù)方薁磺酸鈉/甘氨酰-L-谷氨酰胺顆粒劑
處方(1000袋)
薁磺酸鈉2.01g
L-甘氨酰-L-谷氨酰胺 442.2g
蔗糖50g
淀粉250g
打漿淀粉(10％) 20g
食用香精4.79g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100目篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量遞釋法混合均勻后，加入淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，濕顆粒于置50～60℃干燥，干顆粒再過(guò)14目篩整粒，在緩慢攪拌下噴入食用香精，并悶30min，測(cè)主藥含量，計(jì)算出每袋應(yīng)裝的顆粒量，然后分裝，密封，包裝即得。
實(shí)施例16
復(fù)方薁磺酸鈉/甘氨酰-L-谷氨酰胺顆粒劑
處方(1000袋)
薁磺酸鈉 2.01g
L-甘氨酰-L-谷氨酰胺 221.1g
蔗糖 50g
淀粉 250g
打漿淀粉(10％)15g
食用香精 4.89g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100目篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量遞釋法混合均勻后，加入淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，濕顆粒于置50～60℃干燥，干顆粒再過(guò)14目篩整粒，在緩慢攪拌下噴入食用香精，并悶30min，測(cè)主藥含量，計(jì)算出每袋應(yīng)裝的顆粒量，然后分裝，密封，包裝即得。
實(shí)施例17
復(fù)方薁磺酸鈉/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺顆粒劑
處方(1000袋)
薁磺酸鈉 5.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 50.3g
蔗糖 50g
淀粉 250g
打漿淀粉(10％) 30g
食用香精 4.69g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100目篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量遞釋法混合均勻后，加入淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，濕顆粒于置50～60℃干燥，干顆粒再過(guò)14目篩整粒，在緩慢攪拌下噴入食用香精，并悶30min，測(cè)主藥含量，計(jì)算出每袋應(yīng)裝的顆粒量，然后分裝，密封，包裝即得。
實(shí)施例18
復(fù)方薁磺酸鈉/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺顆粒劑
處方(1000袋)
薁磺酸鈉 20.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺50.2g
蔗糖 50g
淀粉 250g
打漿淀粉(10％) 20g
食用香精 4.79g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100目篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量遞釋法混合均勻后，加入淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，濕顆粒于置50～60℃干燥，干顆粒再過(guò)14目篩整粒，在緩慢攪拌下噴入食用香精，并悶30min，測(cè)主藥含量，計(jì)算出每袋應(yīng)裝的顆粒量，然后分裝，密封，包裝即得。
實(shí)施例19
復(fù)方薁磺酸鈉/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺顆粒劑
處方(1000袋)
薁磺酸鈉 1.01g
L-甘氨酰-L-谷氨酰胺1000.1g
蔗糖 50g
淀粉 250g
打漿淀粉(10％) 15g
食用香精 4.89g
制備方法先將原輔材料分別過(guò)100目篩，再分別稱取處方量薁磺酸鈉、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量遞釋法混合均勻后，加入淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，濕顆粒于置50～60℃干燥，干顆粒再過(guò)14目篩整粒，在緩慢攪拌下噴入食用香精，并悶30min，測(cè)主藥含量，計(jì)算出每袋應(yīng)裝的顆粒量，然后分裝，密封，包裝即得。
實(shí)施例20
復(fù)方薁磺酸鈉/甘氨酰-L-谷氨酰胺口服液
處方(1000支，20ml/支)
薁磺酸鈉 1.01g
L-甘氨酰-L-谷氨酰胺 50.3g
羥丙甲基纖維素100g
苯甲酸鈉 60g
果味香精 60g
去離子水 20000ml
將100g羥丙甲基纖維素用適量去離子水加熱充分溶脹，備用；將處方量薁磺酸鈉和L-甘氨酰-L-谷氨酰胺、果味香精和苯甲酸鈉粉碎過(guò)100目置乳缽中，緩慢加入羥丙甲基纖維素水溶液研磨混合均勻，最后加適量蒸餾水至全量混勻，分裝滅菌即得。
實(shí)施例21
復(fù)方薁磺酸鈉/甘氨酰-L-谷氨酰胺口服液
處方(1000支，20ml/支)
薁磺酸鈉 4.01g
L-甘氨酰-L-谷氨酰胺700.2g
羥丙甲基纖維素 100g
苯甲酸鈉 60g
果味香精 60g
去離子水 20000ml
將100g羥丙甲基纖維素用適量去離子水加熱充分溶脹，備用；將處方量薁磺酸鈉和L-甘氨酰-L-谷氨酰胺、果味香精和苯甲酸鈉粉碎過(guò)100目置乳缽中，緩慢加入羥丙甲基纖維素水溶液研磨混合均勻，最后加適量蒸餾水至全量混勻，分裝滅菌即得。
實(shí)施例22
復(fù)方薁磺酸鈉/甘氨酰-L-谷氨酰胺口服液
處方(1000支，20ml/支)
薁磺酸鈉 3.01g
L-甘氨酰-L-谷氨酰胺500.1g
羥丙甲基纖維素 100g
苯甲酸鈉 60g
果味香精 60g
去離子水 20000ml
將100g羥丙甲基纖維素用適量去離子水加熱充分溶脹，備用；將處方量薁磺酸鈉和L-甘氨酰-L-谷氨酰胺、果味香精和苯甲酸鈉粉碎過(guò)100目置乳缽中，緩慢加入羥丙甲基纖維素水溶液研磨混合均勻，最后加適量蒸餾水至全量混勻，分裝滅菌即得。
實(shí)施例23
復(fù)方薁磺酸鈉/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺口服液
處方(1000支，20ml/支)
薁磺酸鈉5.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 1000.3g
羥丙甲基纖維素 100g
苯甲酸鈉60g
果味香精60g
去離子水20000ml
將100g羥丙甲基纖維素用適量去離子水加熱充分溶脹，備用；將處方量薁磺酸鈉和L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、果味香精和苯甲酸鈉粉碎過(guò)100目置乳缽中，緩慢加入羥丙甲基纖維素水溶液研磨混合均勻，最后加適量蒸餾水至全量混勻，分裝滅菌即得。
實(shí)施例21
復(fù)方薁磺酸鈉/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺口服液
處方(1000支，20ml/支)
薁磺酸鈉 20.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 20000.2g
羥丙甲基纖維素100g
苯甲酸鈉 60g
果味香精 60g
去離子水 20000ml
將100g羥丙甲基纖維素用適量去離子水加熱充分溶脹，備用；將處方量薁磺酸鈉和L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、果味香精和苯甲酸鈉粉碎過(guò)100目置乳缽中，緩慢加入羥丙甲基纖維素水溶液研磨混合均勻，最后加適量蒸餾水至全量混勻，分裝滅菌即得。
實(shí)施例22
復(fù)方薁磺酸鈉/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺口服液
處方(1000支，20ml/支)
薁磺酸鈉 1.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 50.1g
羥丙甲基纖維素 100g
苯甲酸鈉 60g
果味香精 60g
去離子水 20000ml
將100g羥丙甲基纖維素用適量去離子水加熱充分溶脹，備用；將處方量薁磺酸鈉和L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、果味香精和苯甲酸鈉粉碎過(guò)100目置乳缽中，緩慢加入羥丙甲基纖維素水溶液研磨混合均勻，最后加適量蒸餾水至全量混勻，分裝滅菌即得。
權(quán)利要求
1.一種保護(hù)胃粘膜的藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有薁磺酸鈉和至少一種L-谷氨酰胺水溶性前體藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于薁磺酸鈉與L-谷氨酰胺水溶性前體藥物的重量比為1∶2.5～1∶1000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于薁磺酸鈉與L-谷氨酰胺水溶性前體藥物的重量比為1∶25～1∶500。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于薁磺酸鈉與L-谷氨酰胺水溶性前體藥物的重量比為1∶100～1∶350。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于L-谷氨酰胺水溶性前體藥物選自甘氨酰-L-谷氨酰胺，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，是適合服用的口服藥物劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述口服藥物劑型選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液等。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于是單位劑量形式，每一單位劑量中含有薁磺酸鈉1～20mg，甘氨酰-L-谷氨酰胺50～20000mg；或薁磺酸鈉1～20mg，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺50～20000mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于是單位劑量形式，每一單位劑量中含有薁磺酸鈉1～5mg，甘氨酰-L-谷氨酰胺50～1000mg；或薁磺酸鈉1～5mg，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺50～1000mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于是單位劑量形式，每一單位劑量中含有薁磺酸鈉2～3mg，甘氨酰-L-谷氨酰胺200～500mg；或薁磺酸鈉2～3mg，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺200～500mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有薁磺酸鈉與L－谷氨酰胺水溶性前體藥物的組合物，具體來(lái)說(shuō)，所述組合物是由薁磺酸鈉與L－谷氨酰胺水溶性前體藥物按照一定比例配伍組成，包括但不限于薁磺酸鈉/甘氨酰－L－谷氨酰胺或薁磺酸鈉/L－丙氨酰－L－谷氨酰胺，劑型包括但不限于片劑、顆粒劑、硬膠囊、軟膠囊等，本發(fā)明的組合物理化性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性增加，因而口服吸收好，生物利用度明顯提高，且兼有長(zhǎng)效、緩釋、協(xié)同發(fā)揮胃粘膜保護(hù)藥效等多重特點(diǎn)，本發(fā)明的組合物可作為新型胃粘膜保護(hù)劑，可用于急慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等胃腸障礙疾病的治療。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1861064SQ20061008725
公開(kāi)日2006年11月15日 申請(qǐng)日期2006年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月15日
發(fā)明者熊曉云, 趙振偉, 鐘裕國(guó), 唐維高 申請(qǐng)人:西安利君制藥有限責(zé)任公司