專利名稱：羥基喜樹堿固體分散物的滲透泵控釋片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制劑技術領域，確切的說它是利用固體分散物增溶技術和滲透泵技術實現(xiàn)羥基喜樹堿零級釋放的控釋制劑。
背景技術：
羥基喜樹堿(HCPT)為細胞周期特異性藥物，研究發(fā)現(xiàn)其對DNA拓撲異構酶I有靶向選擇性抑制作用，從而抑制癌細胞DNA的復制和轉錄。它與其它常用的抗癌藥無交叉耐藥性，抗癌作用相當于喜樹堿的30倍且毒性明顯低于喜樹堿。臨床上多用于消化系統(tǒng)癌癥如胃癌、食道癌、肝癌等；對口腔、頸面部癌等也有較好療效。羥基喜樹堿為水不溶、脂難溶性藥物，且代謝較快、半衰期短。目前國內(nèi)以羥基喜樹堿的鈉鹽注射液用于臨床，靜脈滴注時，其分布半衰期為0.10523～0.1613h，消除半衰期為1.103～2.142h。但是，鈉鹽形式的羥基喜樹堿E環(huán)開裂導致抗癌活性下降，副反應增大，同時其注射途徑給藥必須在醫(yī)院并在醫(yī)生監(jiān)護下進行，給病人用藥帶來不便。另外羥基喜樹堿的水溶性極低，限制了其溶出速率和體內(nèi)吸收過程，降低了藥物的生物利用度。一般制劑容易導致藥物在血液中濃度的起伏而產(chǎn)生副作用，難以維持恒速的藥物釋放和血藥濃度。
滲透泵控釋制劑系用滲透壓原理制成的一類制劑?？诜B透泵片因其具有零級釋放特性，釋藥行為不受環(huán)境因素(pH值、胃腸蠕動、進食狀況等)影響以及體內(nèi)外相關性好等特點，受到人們的普遍關注，是迄今口服控釋制劑中最為理想的。針對羥基喜樹堿這樣的難溶性藥物，目前提出的滲透泵制劑形式包括單層高致懸滲透泵片和含有推動層的推拉式滲透泵片。
單層高致懸滲透泵片以高分子材料替代小分子水溶性物質作為促滲物質，當水分通過半透膜進入片芯后，片芯中的高分子材料迅速水化，與藥物形成具有一定粘度的均勻混懸液，并利用高分子溶解時產(chǎn)生的溶脹壓和滲透壓使形成的混懸液從釋藥小孔中釋放出來。但是，此類滲透泵大多存在零級釋放特征不太顯著、釋藥不夠完全等問題。推拉式滲透泵的片芯一般由含藥層和推動層構成，水份經(jīng)半透膜進入片芯后，在含藥層，難溶性藥物與高分子材料迅速水化形成具有一定粘度的混懸液；在助推層，高分子材料吸水膨脹后，推動含藥層中的混懸液從釋藥孔中釋出。這種形式的滲透泵具有較好的零級特征和較高的釋放度，為難溶性藥物滲透泵的主要劑型。但是由于羥基喜樹堿的溶解度極低，采用上述形式的滲透泵片仍不能實現(xiàn)藥物的恒速釋放。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供由羥基喜樹堿固體分散物制備的滲透泵控釋片及其制備方法，從而實現(xiàn)羥基喜樹堿12h的恒速釋放。
本發(fā)明的目的通過以下方法來實現(xiàn)本發(fā)明所提供的羥基喜樹堿固體分散物的滲透泵控釋片，由片芯及包衣膜組成，片芯含有羥基喜樹堿固體分散物、起控釋作用的輔料和其他輔料，其中所述羥基喜樹堿固體分散物中80％以上的羥基喜樹堿是以分子、微晶或者無定型分散在聚合物載體中的。
片芯含有如下質量百分含量的組分羥基喜樹堿固體分散物15-50％；起控釋作用的輔料30-70％；其他輔料余量。
其中，羥基喜樹堿固體分散物中羥基喜樹堿聚合物載體的質量比為1∶2-1∶30。常用聚合物載體選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡洛烷酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯、木糖醇中的一種或幾種。
在本發(fā)明中，起控釋作用的輔料包括骨架材料和滲透活性物質。所述滲透活性物質選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、聚乙烯吡洛烷酮、聚乙二醇、尿素、酒石酸中的一種或幾種，滲透活性物質占片芯質量分數(shù)的5-40％；其余起控釋作用的輔料為骨架材料，選自聚氧乙烯、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡洛烷酮、阿拉伯膠中的一種或幾種。
其他輔料包括粘合劑、潤濕劑、填充劑和潤滑劑，其用量可參照現(xiàn)有工藝選擇。其中，所述粘合劑選自聚乙烯吡洛烷酮、甲基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種用或幾種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟中的一種或幾種；所述潤濕劑選自水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；所述填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、纖維素、糊精中的一種或幾種。
本發(fā)明羥基喜樹堿固體分散物的控釋滲透泵片的形式包括單層滲透泵片和推拉式滲透泵片。單層滲透泵片的片芯是將羥基喜樹堿固體分散物、起控釋作用的輔料和其他輔料混合在一起；推拉式滲透泵片的片芯分為含藥層和推動層，所述含藥層包括羥基喜樹堿固體分散物、骨架材料、滲透活性物質和填充劑，藥層羥基喜樹堿固體分散物的質量分數(shù)為15-50％，骨架材料的質量分數(shù)為10-30％，滲透活性物質的質量分數(shù)為10-40％，潤滑劑的質量分數(shù)為0.05％，填充劑為余量；推動層包括骨架材料、滲透活性物質、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑和填充劑，其中骨架材料的質量分數(shù)為15-20％，滲透活性物質的質量分數(shù)為5-15％，填充劑的質量分數(shù)為5-20％，潤滑劑的質量分數(shù)為0.05％，其他輔料含量可根據(jù)工藝制備要求添加。
在本發(fā)明中，所述包衣膜為片芯重量的3-10％；包衣膜為微孔膜或半透膜；所述包衣膜材料選自聚乙烯醇、醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯。包衣膜中還含有增塑劑和/或致孔劑，增塑劑在包衣膜中所占的質量分數(shù)為3-5％，致孔劑在包衣膜中所占的質量分數(shù)為20-40％。所述增塑劑選自聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油三酯、乙酸甘油酯和鄰苯二甲酸甲酯中的一種或幾種；致孔劑選自甘露醇、聚乙二醇和蔗糖中的一種或幾種。
本發(fā)明羥基喜樹堿固體分散物滲透泵控釋片的制備方法，包含以下步驟1)將羥基喜樹堿與聚合物載體混合，制備羥基喜樹堿固體分散物；2)羥基喜樹堿固體分散物、起控釋作用的輔料和其他輔料制成片芯；3)將膜材料溶解于溶劑中，采用薄膜包衣技術對片芯進行包衣，干燥使包衣膜固化揮發(fā)溶劑；4)若包衣膜為半透膜，則根據(jù)滲透泵片形式用激光打上釋藥孔；若包衣膜為微孔膜，則無需打孔，即得羥基喜樹堿控釋滲透泵片。
其中，步驟1)羥基喜樹堿固體分散物中羥基喜樹堿和聚合物載體的質量比為1∶2-1∶30。制備羥基喜樹堿固體分散物的方法包括熔融法、溶劑-熔融法、共沉淀法和噴霧干燥法。
熔融法步驟為將羥基喜樹堿粉碎至0.1-400um；將載體熔化，熔化溫度為60～180℃，再將粉碎后的羥基喜樹堿粉末加入到熔融載體中充分攪拌混懸；然后快速冷卻，冷卻溫度為-200～15℃，再干燥固化即得羥基喜樹堿固體分散物。
溶劑-熔融法的步驟為將羥基喜樹堿溶于有機溶劑甲醇中使其部分溶解形成混懸體，將含有羥基喜樹堿的有機溶劑加入到熔融狀態(tài)的載體中攪拌，使二者混合均勻，并揮發(fā)除去有機溶劑，然后快速冷卻，冷卻溫度為-200～15℃，再干燥固化即得羥基喜樹堿固體分散物。
共沉淀法的步驟為將羥基喜樹堿與載體共同溶解于有機溶劑甲醇中，70℃蒸去溶劑后，得到混合而成的羥基喜樹堿固體分散物。
噴霧干燥法的步驟為將羥基喜樹堿與載體共同溶解于有機溶劑甲醇中，然后噴霧干燥或冷凍干燥，除盡溶劑，即得羥基喜樹堿固體分散物。
在包衣過程中，包衣膜溶劑選自丙酮、無水乙醇、水、氯仿、二氯甲烷中的一種或幾種。
滲透泵片是利用包衣膜內(nèi)外的滲透壓差而驅動藥物釋放、從而可實現(xiàn)零級釋放的制劑。對于不溶性或者難溶性藥物，由于藥物在水環(huán)境中的溶解度非常低，不能及時從片芯中釋放出來，不易實現(xiàn)零級釋藥。本發(fā)明將羥基喜樹堿制備為羥基喜樹堿固體分散物，解決了羥基喜樹堿在水相和油相均難溶的問題，利用分散載體良好的溶解性能提高了羥基喜樹堿的溶解度和溶解速度；并以羥基喜樹堿固體分散物為片芯材料，制備為控釋滲透泵片，增加了藥物溶解速度和胃腸道對藥物的吸收速度，從而提高藥物的生物利用度。在使用過程中，當水透過包衣膜進入片芯后，羥基喜樹堿固體分散物在片芯環(huán)境中直接溶解以溶液的形式釋放或者部分溶解以混懸液的形式釋放，進入胃腸環(huán)境后再完全溶解，從而羥基喜樹堿實現(xiàn)零級釋放，可以提高羥基喜樹堿的吸收利用率。
綜上所述，本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明制備的羥基喜樹堿固體分散物滲透泵控釋片，具有零級釋藥行為，不受介質環(huán)境pH、胃腸蠕動和進食狀況等影響，且個體差異較小、體內(nèi)外相關性好，獲得穩(wěn)定血藥濃度。藥物釋放平穩(wěn)且持續(xù)，可在12h或者更長時間內(nèi)實現(xiàn)恒速釋放，提高了藥物的生物利用度，適應臨床用藥的需要。


圖1為羥基喜樹堿固體分散物的溶出曲線圖2為實施例1羥基喜樹堿推拉式滲透泵片的溶出曲線圖3為實施例3羥基喜樹堿單層滲透泵片的溶出曲線具體實施方式
本發(fā)明羥基喜樹堿固體分散物的控釋滲透泵片包括片芯和包衣膜，可分為單層滲透泵片和推拉式滲透泵片兩種形式。單層滲透泵片的片芯是將羥基喜樹堿固體分散物、起控釋作用的輔料和其他輔料混合在一起制得；推拉式滲透泵片的片芯分為含藥層和推動層，含藥層主要包括羥基喜樹堿固體分散物、一部分起控釋作用的輔料(骨架材料、滲透活性材料)和填充劑等，推動層包括剩余的起控釋作用的輔料和其他輔料。對片芯進行包衣，即可以得到本發(fā)明滲透泵片，當包衣膜為半透膜時，需要在含藥面或兩面用激光打一個或幾個釋藥孔，用于釋放藥物。
其中，羥基喜樹堿固體分散物是將質量比為1∶2-1∶30的羥基喜樹堿與聚合物載體混合制得的，制備方法包括熔融法、溶劑-熔融制備共沉淀法和噴霧干燥法等。
單層滲透泵片的片芯按如下過程制備將羥基喜樹堿固體分散物與起控釋作用的輔料以及其他輔料分別粉碎過篩，混合均勻后以粘合劑制軟材，過篩制粒后50℃干燥，再次過篩整粒，加入潤滑劑壓制成片芯。
推拉式滲透泵片的片芯按如下過程制備將羥基喜樹堿固體分散物與起控釋作用的輔料以及其他輔料分別粉碎過篩，混合均勻后以粘合劑制軟材，過篩制粒后50℃干燥，再次過篩整粒，加入潤滑劑得到藥層粉末，藥層羥基喜樹堿固體分散物的質量分數(shù)為15-50％，骨架材料的質量分數(shù)為10-30％，滲透活性物質的質量分數(shù)為10-40％，潤滑劑的質量分數(shù)為0.05％，填充劑為余量；將骨架材料、滲透活性物質，填充劑分別粉碎過篩，混合均勻后以粘合劑制軟材，過篩制粒后50℃干燥，再次過篩整粒，加入潤滑劑得到推動層粉末，其中骨架材料的質量分數(shù)為15-20％，滲透活性物質的質量分數(shù)為5-15％，填充劑的質量分數(shù)為5-20％，潤滑劑的質量分數(shù)為0.05％；將含藥層和推動層通過二次壓片形成片芯。
將羥基喜樹堿控釋滲透泵片的片芯制備完成后，即可以采用膜包衣技術進行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化揮發(fā)溶劑。其中包衣膜為片芯重量的3-10％。
以下以具體的實施例來說明本發(fā)明內(nèi)容，但本發(fā)明所保護的范圍并不限于實施例的內(nèi)容。
實施例1制備羥基喜樹堿雙層滲透泵片采用薄膜包衣技術，濕法制粒壓片，在含藥層的包衣膜上進行激光打孔，作為釋藥孔。其中羥基喜樹堿固體分散物的制備采用溶劑-熔融法。
羥基喜樹堿固體分散物的組成為(質量百分比)羥基喜樹堿17％聚乙二醇6000 83％每100片滲透泵片的含量組成如下片芯含藥層的組成為
羥基喜樹堿固體分散物 9g聚氧乙烯504g氯化鈉4g乳糖 3g硬脂酸鎂 0.05g推動層的組成為聚氧乙烯550 4g羥丙基甲基纖維素 1g氯化鈉2g乳糖 3g硬脂酸鎂 0.05g包衣膜的組成為醋酸纖維素15g聚乙二醇(PEG1500) 0.6g丙酮 500ml親水性聚合物聚氧乙烯50為助懸材料；聚氧乙烯550為親水性高分子聚合物，遇水或消化液膨脹將藥物推出；氯化鈉為滲透活性物質，溶解后使膜內(nèi)外形成滲透壓差；醋酸纖維素膜起控釋作用，包衣膜增重調(diào)節(jié)水份進入速率，從而達到零級釋放的目的，本例包衣膜為片芯質量的6％。
其中，羥基喜樹堿固體分散物溶出曲線圖如圖1；本實施例所制備的羥基喜樹堿分散物雙層滲透泵片的體外累積釋放曲線圖如圖2，結果表明，羥基喜樹堿分散物雙層滲透泵片相比于羥基喜樹堿固體分散物具有更好的控釋效果，能夠實現(xiàn)12h的零級恒速釋放。
實施例2制備羥基喜樹堿雙層滲透泵片同實施例1，將羥基喜樹堿制備為雙層滲透泵片。此例中，羥基喜樹堿固體分散物的制備采用共沉淀法。
羥基喜樹堿固體分散物的組成為(質量百分比)羥基喜樹堿 14％
聚乙烯吡洛烷酮(K30) 86％每100片滲透泵片的含量組成如下片芯含藥層的組成為羥基喜樹堿固體分散物 9g聚氧乙烯504g氯化鈉4g乳糖 3g硬脂酸鎂 0.05g推動層的組成為聚氧乙烯550 4g羥丙基甲基纖維素 1g氯化鈉2g乳糖 3g硬脂酸鎂 0.05g包衣膜的組成為醋酸纖維素15g聚乙二醇(PEG1500) 0.6g丙酮 500ml本例包衣膜為片芯質量的6％。所制備羥基喜樹堿雙層滲透泵片具有良好的控釋效果，能達到零級釋放，恒速釋放時間達到12h。
實施例3制備羥基喜樹堿固體分散物的單層滲透泵片采用薄膜包衣技術，濕法制粒壓片，包衣后在兩側進行激光打孔，作為釋藥孔。其中羥基喜樹堿固體分散物的制備采用溶劑-熔融法。
羥基喜樹堿固體分散物的組成為(質量百分比)羥基喜樹堿12％聚乙二醇4000 88％
每100片滲透泵片的含量組成如下片芯的組成為羥基喜樹堿固體分散物9g聚氧乙烯300 10g氯化鈉 9g乳糖2g硬脂酸鎂0.05g包衣膜的組成為醋酸纖維素 15g聚乙二醇(PEG1500) 0.6g丙酮500ml親水性聚合物聚氧乙烯300為骨架材料；氯化鈉為滲透活性物質，溶解后使膜內(nèi)外形成滲透壓差；醋酸纖維素膜起控釋作用，包衣膜增重調(diào)節(jié)水份進入速率，包衣膜為片芯質量的6.6％，從而達到零級釋放的目的。
所制備羥基喜樹堿單層滲透泵片具有良好的控釋效果，能達到零級釋放，恒速釋放時間達到12h。其釋藥曲線如圖3所示。
實施例4制備羥基喜樹堿固體分散物的單層滲透泵片同實施例3將羥基喜樹堿制成單層滲透泵控釋片，其中羥基喜樹堿固體分散物的制備采用熔融法。
本實施例中固體分散物的組成為(質量百分比)羥基喜樹堿 14％聚乙二醇400086％每100片滲透泵片的含量組成如下片芯的組成為羥基喜樹堿固體分散物10g阿拉伯膠12g氯化鈉 7g乳糖1g硬脂酸鎂0.05g
包衣膜的組成為醋酸纖維素 15g聚乙二醇(PEG1500) 0.6g丙酮500ml阿拉伯膠為骨架材料，起助懸、膨脹和促滲作用；氯化鈉為滲透活性物質，溶解后使膜內(nèi)外形成滲透壓差；醋酸纖維素膜起控釋作用，包衣膜增重調(diào)節(jié)水份進入速率，包衣膜為片芯質量的6.6％，從而達到零級釋放的目的。
所制備羥基喜樹堿單層滲透泵片具有良好的控釋效果，能達到零級釋放，恒速釋放時間達到12h。
實施例5制備羥基喜樹堿固體分散物的單層滲透泵片同實施例3，濕法制粒壓片制成單層滲透泵控釋片，采用微孔膜包衣。其中羥基喜樹堿固體分散物的制備采用噴霧干燥法。
羥基喜樹堿固體分散物的組成為(質量百分比)羥基喜樹堿 12％聚乙二醇400088％每100片滲透泵片的含量組成如下片芯的組成為羥基喜樹堿固體分散物9g聚氧乙烯300 10g氯化鈉 9g乳糖2g硬脂酸鎂0.05g包衣膜的組成為醋酸纖維素 15g聚乙二醇(PEG1500) 0.6g聚乙烯吡洛烷酮 4.5g丙酮500ml
醋酸纖維素膜起控釋作用，包衣膜為片芯質量的6.6％，通過包衣膜增重和致孔劑聚乙烯吡洛烷酮含量調(diào)節(jié)藥物釋放速率，從而達到零級釋放的目的。
所制備羥基喜樹堿單層滲透泵片具有良好的控釋效果，能達到零級釋放，恒速釋放時間達到12h。
實施例6制備羥基喜樹堿固體分散物的單層滲透泵片采用薄膜包衣技術，濕法制粒壓片，包衣后在兩側進行激光打孔，作為釋藥孔。其中羥基喜樹堿固體分散物的制備采用溶劑-熔融法。
羥基喜樹堿固體分散物的組成為(質量百分比)羥基喜樹堿 12％聚乙二醇400088％每100片滲透泵片的含量組成如下片芯的組成為羥基喜樹堿固體分散物10.5g游離的羥基喜樹堿0.15g聚氧乙烯300 9g氯化鈉 8g乳糖2g硬脂酸鎂0.05g包衣膜的組成為醋酸纖維素 15g聚乙二醇(PEG1500) 0.6g丙酮500ml親水性聚合物聚氧乙烯300為骨架材料；氯化鈉為滲透活性物質，溶解后使膜內(nèi)外形成滲透壓差；醋酸纖維素膜起控釋作用，包衣膜增重調(diào)節(jié)水份進入速率，包衣膜為片芯質量的6.6％，從而達到零級釋放的目的。
所制備羥基喜樹堿單層滲透泵片具有良好的控釋效果，能達到零級釋放，恒速釋放時間達到12h。
權利要求
1.一種羥基喜樹堿固體分散物的滲透泵控釋片，由片芯及包衣膜組成，其特征在于，片芯含有羥基喜樹堿固體分散物、起控釋作用的輔料和其他輔料，且羥基喜樹堿固體分散物中80％以上的羥基喜樹堿是以分子、微晶或者無定型分散在聚合物載體中的。
2.根據(jù)權利要求1所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述片芯含有如下質量百分含量的組分羥基喜樹堿固體分散物 15-50％；起控釋作用的輔料 30-70％；其他輔料 余量。
3.根據(jù)權利要求2所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述羥基喜樹堿固體分散物中羥基喜樹堿和聚合物載體的質量比為1∶2-1∶30。
4.根據(jù)權利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述聚合物載體選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡洛烷酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯、木糖醇中的一種或幾種。
5.根據(jù)權利要求2所述的滲透泵控釋片，其特征在于起控釋作用的輔料包括骨架材料和滲透活性物質，其中，滲透活性物質占片芯質量的5-40％，其余起控釋作用的輔料為骨架材料；其他輔料包括粘合劑、潤濕劑、填充劑和潤滑劑。
6.根據(jù)權利要求5所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述骨架材料選自聚氧乙烯、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡洛烷酮、阿拉伯膠中的一種或幾種；所述滲透活性物質選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、聚乙烯吡洛烷酮、聚乙二醇、尿素、酒石酸中的一種或幾種；所述粘合劑選自聚乙烯吡洛烷酮、甲基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種用或幾種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟中的一種或幾種；所述潤濕劑選自水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；所述填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、纖維素、糊精中的一種或幾種。
7.根據(jù)權利要求2所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述滲透泵控釋片的形式包括單層滲透泵片和推拉式滲透泵片。
8.根據(jù)權利要求7所述的滲透泵控釋片，其特征在于單層滲透泵片的片芯是將羥基喜樹堿固體分散物、起控釋作用的輔料和其他輔料混合在一起制成的。
9.根據(jù)權利要求7所述的滲透泵控釋片，其特征在于推拉式滲透泵片的片芯分為含藥層和推動層；所述含藥層包括羥基喜樹堿固體分散物、骨架材料、滲透活性物質、潤滑劑和填充劑，其中羥基喜樹堿固體分散物的質量分數(shù)為15-50％，骨架材料的質量分數(shù)為10-30％，滲透活性物質的質量分數(shù)為10-40％，潤滑劑的質量分數(shù)為0.05％，填充劑為余量；推動層包括骨架材料、滲透活性物質、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑和填充劑，其中骨架材料的質量分數(shù)為15-20％，滲透活性物質的質量分數(shù)為5-15％，填充劑的質量分數(shù)為5-20％，潤滑劑的質量分數(shù)為0.05％，粘合劑為余量。
10.根據(jù)權利要求1所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述包衣膜為片芯重量的3％-10％；所述包衣膜材料選自聚乙烯醇、醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯。
11.根據(jù)權利要求10所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述包衣膜中還含有增塑劑和/或致孔劑，增塑劑在包衣膜中所占的質量分數(shù)為3-5％，致孔劑在包衣膜中所占的質量分數(shù)為20-40％；所述增塑劑選自聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油三酯、乙酸甘油酯和鄰苯二甲酸甲酯中的一種或幾種；致孔劑選自甘露醇、聚乙二醇和蔗糖中的一種或幾種。
12.羥基喜樹堿固體分散物的滲透泵控釋片的制備方法，包含以下步驟1)將基喜樹堿與聚合物載體混合，制備羥基喜樹堿固體分散物；2)羥基喜樹堿固體分散物、起控釋作用的輔料和其他輔料制成片芯；3)將膜材料溶解于溶劑中，采用薄膜包衣技術對片芯進行包衣，干燥使包衣膜固化揮發(fā)溶劑；4)若包衣膜為半透膜，則根據(jù)滲透泵片形式用激光打上釋藥孔；若包衣膜為微孔膜，則無需打孔，即得羥基喜樹堿控釋滲透泵片。
13.根據(jù)權利要求12所述的制備方法，其特征在于步驟1)羥基喜樹堿固體分散物中羥基喜樹堿和聚合物載體的質量比為1∶2-1∶30。
14.根據(jù)權利要求13所述的制備方法，其特征在于步驟1)制備羥基喜樹堿固體分散物的方法包括熔融法、溶劑-熔融法、共沉淀法和噴霧干燥法。
15.根據(jù)權利要求14所述的制備方法，其特征在于熔融法工藝為將羥基喜樹堿粉碎至0.1-400μm；將載體熔化，熔化溫度為60～180℃，再將粉碎后的羥基喜樹堿粉末加入到熔融載體中充分攪拌混懸；然后快速冷卻，冷卻溫度為-200～15℃，再干燥固化即得羥基喜樹堿固體分散物。
16.根據(jù)權利要求14所述的制備方法，其特征在于溶劑-熔融法工藝為將羥基喜樹堿溶于有機溶劑甲醇中使其部分溶解形成混懸體，將含有羥基喜樹堿的有機溶劑加入到熔融狀態(tài)的載體中攪拌，使二者混合均勻，并揮發(fā)除去有機溶劑，然后快速冷卻，冷卻溫度為-200～15℃，再干燥固化即得羥基喜樹堿固體分散物。
17.根據(jù)權利要求14所述的制備方法，其特征在于共沉淀法工藝為將羥基喜樹堿與載體共同溶解于有機溶劑甲醇中，70℃蒸去溶劑后，得到混合而成的羥基喜樹堿固體分散物。
18.根據(jù)權利要求14所述的制備方法，其特征在于噴霧干燥法的步驟為將羥基喜樹堿與載體共同溶解于有機溶劑甲醇中，然后噴霧干燥或冷凍干燥，除盡溶劑，即得羥基喜樹堿固體分散物。
全文摘要
本發(fā)明公開了羥基喜樹堿固體分散物的滲透泵控釋片及其制備方法。本發(fā)明所提供的羥基喜樹堿固體分散物滲透泵控釋片，由片芯及包衣膜組成，片芯含有羥基喜樹堿固體分散物、起控釋作用的輔料和其他輔料，其中，羥基喜樹堿固體分散物中80％以上的羥基喜樹堿是以分子、微晶或者無定型分散在聚合物載體中的。本發(fā)明還提供了羥基喜樹堿固體分散物的滲透泵控釋片的制備方法，包含羥基喜樹堿固體分散物制備、將羥基喜樹堿固體分散物、起控釋作用的輔料和其他輔料混合制成片芯、薄膜包衣和打孔幾個步驟。本發(fā)明提供的羥基喜樹堿固體分散物滲透泵控釋片，可實現(xiàn)12小時的恒速釋放。
文檔編號A61K47/34GK1872031SQ20061008952
公開日2006年12月6日 申請日期2006年6月30日 優(yōu)先權日2006年6月30日
發(fā)明者陳歡歡, 蔣國強, 朱德權, 江盛陽, 丁富新 申請人:清華大學