專利名稱：：小檗堿樹脂復(fù)合物及其制備方法和含有其的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及小檗堿鹽與藥用離子交換樹脂的復(fù)合物，以及其制備方法和含有該復(fù)合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：小檗堿(berberine)是清熱燥濕類中藥黃連(CoptischinensisFranch)中的主要生物堿和藥效成分(黃泰康，常用中藥成分與藥理手冊(cè)第一版)，所以又常被稱為黃連素。其實(shí)小檗堿來源非常廣泛，不僅存在于小檗科，也存在于罌栗科、毛莨科、蕓香科、防己科、鼠李科等植物中，現(xiàn)也可人工合成[林志靖等，生理學(xué)報(bào)，1957，21(3)，213]。小檗堿作為抗菌藥在臨床上已應(yīng)用多年，其療效確切，是一種廣譜抗菌藥物，對(duì)多種革蘭氏陽性、陰性菌以及真菌、霉菌、病毒、原蟲、線蟲具有抑制殺滅作用[CernakovaM,KostalovaD.Antimicrobialactivityofberberine-aconstituentofMahoniaaquifolium.FoliaMicrobiol,2002。47(4):375378]。尤其是對(duì)痢疾桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等引起的胃腸道感染療效確切，效果良好，副作用小，可以說幾乎沒有什么副作用，僅有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)輕微的胃腸道癥狀。隨著科研水平的提高及臨床上的不斷觀察總結(jié)發(fā)現(xiàn)小檗堿對(duì)心腦血管系統(tǒng)、血糖、腫瘤及肝臟等多方面具有藥理作用，這說明小檗堿已經(jīng)不單單是清熱解毒藥和抗菌藥了，它對(duì)心腦血管系統(tǒng)、血糖、腫瘤及肝臟等多方面的藥理作用，在一定程度上說明了小檗堿廣泛應(yīng)用的藥理基礎(chǔ)[鄭洪艷等，中草藥，第35巻第6期2004年6月，708711]。小檗堿因其抗菌、抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，臨床上常用于治療感染性分泌性腹泄、消化性潰瘍及胃炎、霉菌感染、慢性膽囊炎；小檗堿能夠消除折返激動(dòng)并且具有正性肌力、舒張血管抑制心肌細(xì)胞的增生作用，這是治療心律失常、高血壓、心力衰竭等疾病的藥理基礎(chǔ)，小檗堿的降糖作用常用于治療型糖尿病。小檗堿在我國的臨床應(yīng)用具有相當(dāng)長的歷史，且使用安全，療效可靠。尤其是在兒童能夠使用的抗菌劑中小檗堿處于不可替代的地位。小檗堿鹽常用的有三種，分別是鹽酸小檗堿、硫酸氫小檗堿和鞣酸小檗堿，其中以鹽酸小檗堿在水中溶解度相對(duì)較大，因而也最常用。但小檗堿及小檗堿鹽有一個(gè)最大的缺點(diǎn)是味道極苦，從而使患者望藥生畏，難以堅(jiān)持服藥。傳統(tǒng)工藝一般采用將其片劑包糖衣或薄膜衣，或?qū)⑵渲瞥赡z囊劑等方法遮掩苦味，但采用這些方法制備的小檗堿制劑均不適合兒童、老年患者、臥床患者和吞咽困難患者及特殊患者用藥。而將含糖高的糖衣片或因加入大量甜味劑來矯味的制劑給糖尿病患者服用，則會(huì)對(duì)患者的病情產(chǎn)生不良影響。在申請(qǐng)?zhí)枮?00410090676.0的專利文獻(xiàn)中提出通過噴霧的方法包衣鹽酸小檗堿，雖然能遮掩鹽酸小檗堿的不良味道，也可將包衣所得的顆粒制備成口感佳和溶解度高的制劑，但工藝稍顯復(fù)雜，成本較高。在申請(qǐng)?zhí)枮?00410013288.2的專利文獻(xiàn)中提出鹽酸小檗堿微囊的制備方法，按其發(fā)明方法制備的鹽酸小檗堿微囊也能遮掩小檗堿的苦味，但制備工藝中用到丙酮、正己烷等有機(jī)溶劑，操作比較復(fù)雜，而且可能殘留引起不良反應(yīng)。綜上所述，如何找到一種安全有效簡(jiǎn)單的方法來遮掩小檗堿的苦味，是提高患者服藥依從性及改善患者服藥質(zhì)量的關(guān)鍵所在。本發(fā)明的研究是從鹽酸小檗堿開始。在《中國藥典》2005版正文中收錄的鹽酸小檗堿的結(jié)構(gòu)式如下本申請(qǐng)的發(fā)明人考慮將鹽酸小檗堿與陽離子交換樹脂進(jìn)行離子交換反應(yīng)形成藥物樹脂復(fù)合物。而在臨床上小檗堿的劑型雖多但其口服藥物樹脂復(fù)合物給藥系統(tǒng)尚未見報(bào)道。由于離子交換樹脂復(fù)合物的理論基礎(chǔ)是離子交換樹脂上可解離的酸性或堿性基團(tuán)可與荷正電或負(fù)電的藥物結(jié)合形成不溶性的藥物樹脂復(fù)合物Resin+隱X-+Drug-—Resin+-Drug-+X-Resirf-f+Drug+—Resin--Drug++Y"*"依據(jù)上述原理，考慮采用陽離子交換樹脂作為藥物載體，將荷正電的鹽酸小檗堿制備成藥物樹脂復(fù)合物，以期遮掩鹽酸小檗堿的苦味。離子交換樹脂作為藥用新輔料早已引起各國藥劑工作者的廣泛關(guān)注。早在60多年前，美國Dowex化學(xué)公司已生產(chǎn)出第一批工業(yè)用離子交換樹脂?，F(xiàn)今離子交換樹脂已廣泛用于包括石油化工、輕工業(yè)、制藥、水處理等行業(yè)。藥用離子交換樹脂的出現(xiàn)始于五十年代中期。首先投入藥用的離子交換樹脂為大孔樹脂AmferlitelRC50(屬于弱酸性陽離子交換樹脂)，它主要用于純化鏈霉素成品。此后，許多抗生素產(chǎn)品的純化均使用大孔樹脂進(jìn)行精制以除去其中雜質(zhì)。九十年代初，由于大孔樹脂具有分子量大，幾乎不溶于水以及不被人體消化吸收等優(yōu)點(diǎn)，故大孔型離子交換樹脂被西方國家藥政部門正式批準(zhǔn)可直接作為藥用輔料用于口服制劑中。至九十年代末，國外新上市的液體藥劑中己有若干種產(chǎn)品使用了Amferlite型大孔樹脂的藥物。這些液體藥劑包括史克必成公司的Seroxal口服液，以及其它制藥公司生產(chǎn)的含美莎呋林、偽麻黃堿和右美沙芬等藥物的液體制劑。國外所做體外及體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)這類大孔樹脂最終可由腸道排泄出去，對(duì)人體絕無蓄積性中毒的危險(xiǎn)。由上可知，將藥用離子交換樹脂應(yīng)用于制劑技術(shù)中比較成熟，但國內(nèi)有關(guān)離子交換樹脂給藥系統(tǒng)的報(bào)道卻不多，尤其是上市藥品更少，可能與藥物的性質(zhì)有關(guān)，以鹽酸小檗堿為例，雖然其溶解度比其他小檗堿鹽大，但由《中國藥典》2005版正文中收錄的鹽酸小檗堿質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可知其在水中或乙醇中仍是微溶，在三氯甲烷中極微溶解，在乙醚中不溶，只在熱水中溶解。所以制備藥物樹脂復(fù)合物時(shí)我們利用鹽酸小檗堿在冷水中微溶而在熱水中溶解的特性在較高溫度下進(jìn)行離子交換反應(yīng)，不僅提高了比載藥過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它不僅無苦味且藥物釋放速度也較均勻。且整個(gè)制備藥物樹脂復(fù)合物的過程中沒有用到有機(jī)溶劑，僅僅只用到了去離子水，無污染，非常環(huán)保，操作也簡(jiǎn)單，適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。另外本發(fā)明提供的藥物樹脂復(fù)合物加入適宜的藥用輔料還可制成適合臨床上使用的不同的制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種含小檗堿鹽的藥物樹脂復(fù)合物，它由小檗堿鹽和藥用離子交換樹脂組成。該復(fù)合物具有可口性，能遮掩小檗堿鹽的苦味，避免對(duì)味蕾的刺激。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥用離子交換樹脂為強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂或弱酸型陽離子交換樹脂，優(yōu)選為強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述所述小檗堿藥物樹脂復(fù)合物的平均粒徑為20800pm，優(yōu)選為30500pm,更優(yōu)選為50200pm。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述的藥物樹脂復(fù)合物的方法，包括將藥用離子交換樹脂加入小檗堿鹽的去離子水中的溶液中；進(jìn)行離子交換反應(yīng)，過濾并干燥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述小檗堿的藥用鹽為鹽酸小檗堿、硫酸氫小檗堿或鞣酸小檗堿，優(yōu)選鹽酸小檗堿。具體地，本發(fā)明的方法包括以下步驟a、藥用離子交換樹脂的處理將藥用離子交換樹脂經(jīng)過篩、水洗去除雜質(zhì)后，再用乙醇浸泡，以除去吸附地少量有機(jī)物質(zhì)。經(jīng)過物理處理后再進(jìn)行化學(xué)處理，用810倍的1.Omol/L的HC1和NaOH溶液交替浸泡并不斷攪拌，最后水洗至中性備用。b、小檗堿或其藥用鹽溶液的配制-用去離子水配制濃度為0.5%10%(g/ml)小檗堿鹽溶液；c、加入藥用離子交換樹脂-按小檗堿鹽與藥用離子交換樹脂的重量比1:102:1的量加入藥用離子交換樹脂；d、進(jìn)行離子交換反應(yīng)將加入藥用離子交換樹脂的混合液于25'C10(TC條件下恒溫?cái)嚢鑜h48h，進(jìn)行離子交換反應(yīng)；e、過濾反應(yīng)完后趁熱過濾。濾餅用去離子水洗去樹脂表面的游離藥物；f、干燥將濾餅在4(TC60r溫度條件下干燥，即得小檗堿鹽的藥物樹脂復(fù)合物。本發(fā)明的藥物樹脂復(fù)合物的制備方法主要包括動(dòng)態(tài)交換法和靜態(tài)交換法兩種常用藥物樹脂復(fù)合物地制備方法。靜態(tài)交換法是將經(jīng)凈化和轉(zhuǎn)型的離子交換樹脂加入適量的去離子水，在攪拌下加入藥物混勻，靜置，待達(dá)到平衡后，用蒸餾水或去離子水洗去數(shù)值表面吸附的未結(jié)合藥物，在40°C6(TC干燥即得藥物樹脂。用靜態(tài)法制備藥物樹脂操作簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，可分批進(jìn)行，但是交換不完全，樹脂有一定的損耗。動(dòng)態(tài)交換法是將高濃度藥物溶液從離子交換樹脂柱上端緩緩注入，當(dāng)加入液和流出液的藥物濃度大致相等時(shí)，說明樹脂與藥物的交換接近飽和，隨后用去離子水洗去樹脂表面的未結(jié)合藥物，在40'C60'C干燥即得藥物樹脂復(fù)合物。動(dòng)態(tài)交換能把交換后的溶液和樹脂分離，并使溶液在整個(gè)樹脂層中進(jìn)行多次交換，因而交換完全，提高了樹脂的載藥量。但設(shè)備成本較高，故優(yōu)選為靜態(tài)交換法制備。本發(fā)明中使用的藥用離子交換樹脂為強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂或弱酸型陽離子交換樹脂，更優(yōu)選為強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂。在干燥狀態(tài)下其平均粒徑為20700|im，優(yōu)選為30400pm，更優(yōu)選為5015(^m?？晒┦褂玫碾x子交換樹脂很多。商業(yè)上常用的藥用離子交換樹脂有Lewatit、Amberlite和Dowex，比較適宜的是AmberliteIRP69、AmberliteIRP88及AmberliteIRP64等，更適宜的是AmberliteIRP69。上述的小檗堿或其藥用鹽藥物樹脂復(fù)合物的制備方法步驟b中小檗堿鹽溶液的質(zhì)量體積比濃度為0.5X10X(g/ml)，比較適宜的濃度為1%8%(g/ml)，更適宜地濃度為2%5%(g/ml)。上述的小檗堿鹽藥物樹脂復(fù)合物的制備方法步驟c中小檗堿鹽的用量與藥用離子交換樹脂的用量之比為1:102:1，優(yōu)選為3:56:5，更優(yōu)選為4:51:1。上述的小檗堿鹽藥物樹脂復(fù)合物的制備方法步驟d中進(jìn)行離子交換反應(yīng)的溫度為25。C10(TC，優(yōu)選為40。C9(TC，更優(yōu)選為50°C80°C。上述的小檗堿鹽藥物樹脂復(fù)合物的制備方法步驟d中進(jìn)行離子交換反應(yīng)的時(shí)間為lh48h，比較適宜地反應(yīng)時(shí)間為2h12h，更適宜地反應(yīng)時(shí)間為3h8h。藥用離子交換樹脂對(duì)藥物的載藥量，取決于樹脂型號(hào)，占干燥離子交換樹脂的10%100%(重量百分比)，優(yōu)選為30100%，更優(yōu)選為50100%。本發(fā)明所公開的小檗堿藥物樹脂復(fù)合物遮掩了小檗堿或其藥用鹽的苦味，減少了對(duì)味蕾的刺激性，而且藥物的釋放不依賴于胃腸道內(nèi)的pH值、酶活性、溫度以及胃腸道液的體積，由于胃腸道液中的離子種類及其強(qiáng)度維持相對(duì)穩(wěn)定，故藥物在體內(nèi)能以恒定速率釋放。并且制備工藝非常簡(jiǎn)單，且未用到任何有機(jī)溶劑，收率也非常高，適于規(guī)模化生產(chǎn)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，其含有上述的藥物樹脂復(fù)合物和藥用賦形劑。該藥物組合物優(yōu)選為口服給藥劑型，更優(yōu)選為混懸劑、干混懸劑、分散片、咀嚼片、片劑、膠囊劑、或顆粒劑。按照本發(fā)明，將載有藥物的離子交換樹脂再加上適宜的輔料即可制成人們易于接受的各種口服劑型，如適合普通患者服用的片劑、膠囊等，且制備工藝比傳統(tǒng)制備工藝簡(jiǎn)單，最主要的是可以制成適合兒童和老年患者服用的混懸液、干混懸劑等，增加服藥依從性，還可以制成適合糖尿病人等特殊患者服用的不含蔗糖等輔料的混懸液、分散片等。上述制劑中常用的賦形劑包括填充劑淀粉、預(yù)膠化淀粉、可溶性淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、微晶纖維素等；矯味劑單糖漿、糖粉、阿司巴甜、木糖醇、山梨醇、甜蜜素、糖精鈉、甜菊糖、高果糖等；優(yōu)選為單糖漿、糖粉、阿司巴甜；助懸劑黃原膠、阿拉伯樹膠、瓜爾豆膠、果膠、卡拉膠、印度樹膠、刺梧桐膠、羅望子膠、他拉膠、西黃蓍膠、海藻膠及其衍生物、淀粉、瓊脂、槐豆膠、明膠、酪朊酸鈉、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸鈉、海藻酸丙二醇酯等；優(yōu)選為黃原膠、阿拉伯樹膠、西黃蓍膠、卡波姆及羥丙基甲基纖維素；崩解劑淀粉、羧甲基淀粉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙甲纖維素、甲基纖維素等；粘合劑淀粉漿、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、糖粉、糖漿等；防腐劑對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、山梨酸等；潤滑劑或助流劑硬脂酸鎂、微粉硅膠、十二垸基磺酸鈉、氫化植物油、聚乙二醇、滑石粉等。附圖1顯示了藥物樹脂復(fù)合物在0.4mol/L氯化鉀溶液和去離子水中的溶出速率。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是通過用離子交換樹脂對(duì)鹽酸小檗堿進(jìn)行矯味處理后制成各種口服制劑改善了口感，提高了藥物的適口性，還能控制藥物在體內(nèi)的釋放等等。同時(shí)由于離子交換樹脂具有分子量大，幾乎不溶于水以及不被人體消化吸收，最終可由腸道排泄出去，對(duì)人體絕無蓄積性中毒的危險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)，使按本發(fā)明公開的方法制成的制劑更安全、更方便。下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并不以任何方式限制本發(fā)明。凡依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。具體實(shí)施方式實(shí)施例1:用強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂制備鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物將離子交換樹脂(商品名為AmberlitelRP69)粉碎過200目篩備用。精密稱取鹽酸小檗堿100g置容器中，加入5000ml去離子水，加熱使鹽酸小檗堿完全溶解后，加入100g離子交換樹脂細(xì)粉，于7(TC恒溫條件下充分?jǐn)嚢?h，進(jìn)行離子交換反應(yīng)，過濾。濾餅用熱的去離子水洗去樹脂表面的游離藥物，干燥，即得鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物，精密稱重，記為W總0比載藥率=(w.總-w)/w式中W為離子交換樹脂的重量(g)W^為載藥離子交換樹脂的重量(g)(干燥后總重)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為W=100.102gW總162,673g比載藥率=(162.673-100,102)/100.102=62.51%性狀檢測(cè)方法取藥物樹脂復(fù)合物適量，置白紙上，于自然光下目湖IJ、鼻聞、口嘗。檢測(cè)結(jié)果本品為橙黃色粉末，無味。比較本發(fā)明所制備的藥物樹脂復(fù)合物在0.4mol/L氯化鉀溶液和去離子水兩種溶劑中的溶出速率，方法如下以0.4mol/L氯化鉀溶液500ml為溶劑時(shí)溶出速率檢測(cè)方法精密稱取例1制備的藥物樹脂復(fù)合物適量(約相當(dāng)于鹽酸小檗堿20mg)，照溶出度測(cè)定法(《中國藥典》2005年版二部附錄XC第二法)，以0.4mol/L氯化鉀溶液500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘120轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)0.5、1、2、3、4、5h時(shí)，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(《中國藥典》2005年版二部附錄IVA)，在263nm的波長處測(cè)定吸收度，按C2GH18C1N04'2H20的吸收系數(shù)(E&)為724計(jì)算溶出量。檢測(cè)結(jié)果見表l:表1:藥物樹脂復(fù)合物在0.4mol/L氯化鉀溶液溶出速率數(shù)據(jù)表時(shí)間(h)溶出度(％)12346平均值0.560.8161.4963.6657.0864.9270.2563.04176.4874.9277.1577.4681.8577.1877.51288.5983.4485.3280.0182.2087.6584.5489.9788.09卯.0490.9887.5396.3190.49492.1692.1692.0896,1297.2599.4594.87599.0695.6198.1999.13100.39103.8499.37以去離子水為溶劑時(shí)溶出速率檢測(cè)方法同上，將溶出杯中的溶劑改為去離子水即可。檢測(cè)結(jié)果見表2:表2:藥物樹脂復(fù)合物在去離子水中溶出速率數(shù)據(jù)表時(shí)間(h)溶出度(％)1246平均值0.50000000100000002000000000000004000000050000000結(jié)論由此可見，本發(fā)明所制備的藥物樹脂復(fù)合物在去離子水中藥物不溶出。將兩者在每個(gè)時(shí)間的溶出平均值作圖比較結(jié)果見附圖1。實(shí)施例2:用弱酸型陽離子交換樹脂制備鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物將離子交換樹脂(商品名為AmberlitelRP64)粉碎過200目篩備用。精密稱取鹽酸小檗堿30g置燒杯中，加入500ml去離子水，加熱使鹽酸小檗堿完全溶解后，加入20g離子交換樹脂細(xì)粉，于70。C恒溫條件下充分?jǐn)嚢?h，進(jìn)行離子交換反應(yīng)，過濾。濾餅用熱的去離子水洗去樹脂表面的游離藥物，干燥，即得鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物，精密稱重，記為W總。比載藥率=(W總-W)/W式中W為離子交換樹脂的重量(g)W總為載藥離子交換樹脂的重量(g)(干燥后總重)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為W=20.002gW總30.355g比載藥率=(30.355-20.002)/20.002=51.76%性狀檢測(cè)方法取藥物樹脂復(fù)合物適量，置白紙上，于自然光下目測(cè)、鼻聞、口嘗。檢測(cè)結(jié)果本品為黃色粉末，無味。實(shí)施例3:制備鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物將離子交換樹脂(商品名為AmberlitelRP69)粉碎過200目篩備用。精密稱取鹽酸小檗堿8g置容器中，加入100ml去離子水，加熱使鹽酸小檗堿完全溶解后，加入10g離子交換樹脂細(xì)粉，于6(TC恒溫條件下充分?jǐn)嚢?h，進(jìn)行離子交換反應(yīng)，過濾。濾餅用熱的去離子水洗去樹脂表面的游離藥物，干燥，即得鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物，精密稱重，記為W總。比載藥率=(W總-W)/W式中W為離子交換樹脂的重量(g)W總為載藥離子交換樹脂的重量(g)(干燥后總重)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為W=10.071gW,fl5.192g比載藥率=(15.192-10.071)/10.071=50.85%性狀檢測(cè)方法取藥物樹脂復(fù)合物適量，置白紙上，于自然光下目測(cè)、鼻聞、口嘗。檢測(cè)結(jié)果本品為橙黃色粉末，無味。實(shí)施例4:制備鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物將離子交換樹脂(商品名為AmberlitelRP64)粉碎過200目篩備用。精密稱取鹽酸小檗堿8g置容器中，加入100ml去離子水，加熱使鹽酸小檗堿完全溶解后，加入10g離子交換樹脂細(xì)粉，于6(TC恒溫條件下充分?jǐn)嚢?h，進(jìn)行離子交換反應(yīng)，過濾。濾餅用熱的去離子水洗去樹脂表面的游離藥物，干燥，即得鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物，精密稱重，記為W,a。比載藥率=(Wa-W)/W式中W為離子交換樹脂的重量(g)W總為載藥離子交換樹脂的重量(g)(干燥后總重)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為.，W=10.005gW,a=14.485g比載藥率=(14.485-10.005)/10.005=44.78%性狀檢測(cè)方法取藥物樹脂復(fù)合物適量，置白紙上，于自然光下目測(cè)、鼻聞、口嘗。檢測(cè)結(jié)果本品為黃色粉末，無味。實(shí)施例5:制備鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物將離子交換樹脂(商品名為AmberlitelRP69)粉碎過200目篩備用。精密稱取鹽酸小檗堿10g置容器中，加入200ml去離子水，加熱使鹽酸小檗堿完全溶解后，加入10g離子交換樹脂細(xì)粉，于6(TC恒溫條件下充分?jǐn)嚢?h，進(jìn)行離子交換反應(yīng)，過濾。濾餅用熱的去離子水洗去樹脂表面的游離藥物，干燥，即得鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物，精密稱重，記為W總。比載藥率=(W總-W)/W式中W為離子交換樹脂的重量(g)W總為載藥離子交換樹脂的重量(g)(干燥后總重)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為W=10.052gW總-15.485g比載藥率=(15.485-10.052)/10.052=54.05%性狀檢測(cè)方法取藥物樹脂復(fù)合物適量，置白紙上，于自然光下目測(cè)、鼻聞、口嘗。檢測(cè)結(jié)果本品為橙黃色粉末，無味。實(shí)施例6:制備鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物將離子交換樹脂(商品名為AmberlitelRP64)粉碎過200目篩備用。精密稱取鹽酸小檗堿10g置容器中，加入200ml去離子水，加熱使鹽酸小檗堿完全溶解后，加入10g離子交換樹脂細(xì)粉，于60。C恒溫條件下充分?jǐn)嚢?h，進(jìn)行離子交換反應(yīng)，過濾。濾餅用熱的去離子水洗去樹脂表面的游離藥物，干燥，即得鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物，精密稱重，記為W總。比載藥率=(W總-W)/W式中W為離子交換樹脂的重量(g)w,a為載藥離子交換樹脂的重量(g)(干燥后總重)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為W=10.022gW,&=13.505g比載藥率=(13.505-10.022)/10.022=34.75%性狀檢測(cè)方法取藥物樹脂復(fù)合物適量，置白紙上，于自然光下目測(cè)、鼻聞、口嘗。檢測(cè)結(jié)果本品為黃色粉末，無味。實(shí)施例7:將上述例1中制得的鹽酸小檗堿藥物樹脂制成適合糖尿病人服用的口服液體混懸劑，規(guī)格為每瓶100ml中含鹽酸小檗堿500mg，可分劑量服用。其處方如下處方<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備工藝稱取處方量的鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物、黃原膠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸，混合均勻，過100目篩后與1，2-丙二醇、香精混合均勻備用；稱取處方量的木糖醇加適量水溶解完全，然后將前述混合物分次緩慢地加入到木糖醇水溶液中，邊加邊攪拌，最后加水至足量，搖勻后取樣檢測(cè)，檢測(cè)合格后分裝于100ml藥用玻璃瓶中，即得。沉降體積比檢測(cè)方法按《中國藥典》2005版二部附錄IO方法，用具塞量筒盛供試品50ml，密塞，用力振搖1分鐘，記下混懸物的開始高度,靜置3小時(shí)，然后記下混懸物的最終高度。按下式計(jì)算沉降體積比=最終高度/開始高度一般口服混懸液(包括混懸劑)沉降體積比不低于0.90。沉降體積比檢測(cè)結(jié)果取供試品平行測(cè)試三次，結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>結(jié)果均符合藥典規(guī)定。實(shí)施例8:將上述例1中制得的鹽酸小檗堿藥物樹脂制成適合小兒服用的口服液體混懸劑，規(guī)格為每瓶100ml中含鹽酸小檗堿500mg，可分劑量服用。其處方如下處方-<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制備工藝稱取處方量的鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物、黃原膠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸，混合均勻，過100目篩后與1，2-丙二醇、香精混合均勻；分次緩慢地加入到處方量的糖漿中，邊加邊攪拌，最后加水至足量，搖勻后取樣檢測(cè)，檢測(cè)合格后分裝于100ml藥用玻璃瓶中，即得。沉降體積比檢測(cè)方法按《中國藥典》2005版二部附錄IO方法，用具塞量筒盛供試品50ml，密塞，用力振搖1分鐘，記下混懸物的開始高度，靜置3小時(shí)，然后記下混懸物的最終高度。按下式計(jì)算沉降體積比=最終高度/開始高度一般口服混懸液(包括混懸劑)沉降體積比不低于0.卯。沉降體積比檢測(cè)結(jié)果取供試品平行測(cè)試三次，結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>結(jié)果均符合藥典規(guī)定。實(shí)施例9:將上述例1中制得的鹽酸小檗堿藥物樹脂制成干混懸劑，規(guī)格為每袋含鹽酸小檗堿50mg，其處方如下處方<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制備工藝稱取處方量的鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物與輔料，按等量遞加法混合均勻，取樣檢測(cè)，合格后分裝，每袋應(yīng)含小檗堿50mg。沉降體積比檢測(cè)結(jié)果取供試品平行測(cè)試三次，結(jié)果如下-<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>結(jié)果均符合藥典規(guī)定。實(shí)施例10:將上述例1中制得的鹽酸小檗堿藥物樹脂制成分散片，規(guī)格為每片含鹽酸小檗堿50mg，其處方如下處方:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制備工藝將鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物粉碎過200目篩，與處方量的低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲淀粉鈉一起倒入濕法混合顆粒機(jī)中進(jìn)行混合，以聚山梨酯80作為表面活性劑，然后加入適量已配制好的3XPVPK30的40%乙醇液作粘合劑，制粒，烘干，整粒，然后與處方量的硬脂酸鎂、氫氧化鋁、微粉硅膠進(jìn)行總混，檢測(cè)，合格后按計(jì)算所得片重壓片即得。硬度控制在56kgf。分散均勻性檢測(cè)方法取分散片2片，置100ml水中振搖，在2(TCil"C水中，3分鐘應(yīng)全部崩解并通過2號(hào)篩。檢測(cè)結(jié)果3分鐘內(nèi)全部崩解并通過2號(hào)篩。實(shí)施例ll:將上述例1中制得的鹽酸小檗堿藥物樹脂制成普通壓制片，規(guī)格為每片含鹽酸小檗堿50mg，其處方如下處方:主輔料名稱處方量鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物(比載藥量為62.51%)n.og預(yù)膠化淀粉5.0g乳糖3.0g微晶纖維素2.0g交聯(lián)聚維酮l.Og檸檬黃適量3%羥丙基甲基纖維素的70%乙醇液適量甜味劑適量微粉硅膠0.5g制成畫片制備工藝將鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物粉碎過200目篩，與處方量的預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、甜味劑一起倒入濕法混合顆粒機(jī)中進(jìn)行混合，加入適量已配制好的含擰檬黃的3%羥丙基甲基纖維素的70%乙醇液作粘合劑，制粒，烘干，整粒，然后與處方量的微粉硅膠進(jìn)行總混，檢測(cè)，合格后按計(jì)算所得片重壓片即得。實(shí)施例12:將上述例1中制得的鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物制成結(jié)腸靶向給藥膠囊，規(guī)格為每粒含鹽酸小檗堿100mg，其處方如下處方:主輔料名稱處方量鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物(比載藥量為62.51%)26.0g卡波姆934P0.3g制成100粒制備工藝稱取處方量的鹽酸小檗堿藥物樹脂復(fù)合物(比載藥量為62.51%)及卡波姆934P，混勻后加入適量去離子水制粒，干燥后裝入結(jié)腸溶膠囊即得。崩解時(shí)限檢測(cè)照中華人民共和國藥典2005年版二部附錄XA檢查，結(jié)果60min內(nèi)6粒膠囊在人工腸液(pH7.8~8.0)中均崩解。符合藥典規(guī)定。黏附強(qiáng)度試驗(yàn)將鹽酸小檗堿原料及結(jié)腸膠囊內(nèi)容物各0.4g，加水2ml，制成供試品，將供試品置于與扭力天平相連的平板下面，將平板下降至與兔結(jié)腸黏膜接觸，保持一定時(shí)間，用天平記錄平板與黏膜完全分開時(shí)的最大重量，結(jié)果鹽酸小檗堿的最大重量為(1.64±0.21)g，n=30，結(jié)腸膠囊內(nèi)容物的最大重量為(6.22±0.49)g，n=30。權(quán)利要求1、一種藥物樹脂復(fù)合物，由小檗堿鹽和藥用離子交換樹脂組成。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物樹脂復(fù)合物，其中所述藥用離子交換樹脂為強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂或弱酸型陽離子交換樹脂，優(yōu)選為強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物樹脂復(fù)合物，其中所述所述小檗堿藥物樹脂復(fù)合物的平均粒徑為20800pm，優(yōu)選為30500pm，更優(yōu)選為50200,。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物樹脂復(fù)合物，其中所述小檗堿鹽為鹽酸小檗堿、硫酸氫小檗堿或鞣酸小檗堿，優(yōu)選鹽酸小檗堿。5、一種制備權(quán)利要求1所述的藥物樹脂復(fù)合物的方法，包括將藥用離子交換樹脂加入小檗堿鹽的去離子水的溶液中；進(jìn)行離子交換反應(yīng)；過濾并干燥。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述小檗堿鹽為鹽酸小檗堿、硫酸氫小檗堿或鞣酸小檗堿，優(yōu)選鹽酸小檗堿。7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述藥用離子交換樹脂為強(qiáng)酸型或弱酸型陽離子交換樹脂，其在干燥狀態(tài)下其平均粒徑為20700pm，優(yōu)選為30400(am，更優(yōu)選為50150pim。8、根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述小檗堿鹽在去離子水中的溶液的濃度為0.510g/ml，優(yōu)選l8g/ml，更優(yōu)選25g/ml;所述小檗堿或其藥用鹽與藥用離子交換樹脂的用量的重量比為1:102:1，優(yōu)選為3:56:5，更優(yōu)選為4:51:1;所述離子交換反應(yīng)的溫度為25°C100°C，優(yōu)選為4(TC9CTC，更優(yōu)選為50°C80°C;進(jìn)行離子交換反應(yīng)的時(shí)間為lh48h，優(yōu)選為2h12h，更優(yōu)選為3h8h。9、一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1的藥物樹脂復(fù)合物和藥用賦形劑。10、根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其為口服給藥劑型，優(yōu)選為混懸劑、干混懸劑、分散片、咀嚼片、片劑、膠囊劑、或顆粒劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種藥物樹脂復(fù)合物，由藥用離子交換樹脂和小檗堿鹽組成。本發(fā)明還提供了一種制備該藥物樹脂復(fù)合物的方法，包括將藥用離子交換樹脂加入小檗堿鹽的去離子水溶液中，進(jìn)行離子交換反應(yīng)，過濾并干燥。本發(fā)明還提供了含有該藥物樹脂復(fù)合物和藥用賦形劑的藥物組合物。該復(fù)合物能遮掩小檗堿鹽的苦味，避免對(duì)味蕾的刺激。文檔編號(hào)A61K47/30GK101103978SQ20061008969公開日2008年1月16日申請(qǐng)日期2006年7月12日優(yōu)先權(quán)日2006年7月12日發(fā)明者偉梁,肖鳳英申請(qǐng)人:偉梁