專利名稱：脫支淀粉在擠壓－滾圓藥丸中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及脫支淀粉(debranched starch)在通過擠壓-滾圓制備藥丸中的用途。
背景技術：
擠壓-滾圓是制藥領域中公知的制備藥物用途小球的方法，所述小球包括常規(guī)和控釋兩種劑型。該方法基于以下步驟a)將至少一種脫支淀粉和液體混合來形成潤濕的塑性可變形物質(zhì)；b)擠壓所述物質(zhì)來獲得壓出物；c)將壓出物滾圓來獲得多個基本上球形的小丸；和d)將所述小丸干燥。
除了活性成分以外，這樣的劑型還可以任選地包括幾種惰性物質(zhì)，稱為賦形劑，其存在的量足以實現(xiàn)所需的藥物效果。通常根據(jù)它們的功能將這些賦形劑分類，如填料(也稱為填充劑和稀釋劑)，將組分保持在一起的粘合劑，起兩種功能的粘合劑-填料，和在放入流體環(huán)境時幫助劑型破裂并釋放活性成分的崩解劑。
通常，擠壓-滾圓使用微晶纖維素作為主要的藥物賦形劑。然而，微晶纖維素昂貴并且還不適于與特定的活性成分一起使用。此外，因為基于微晶纖維素的小丸在胃腸液中不能崩解，可溶性較低的活性成分的釋放被延長。由于這些局限性，需要用于小丸生產(chǎn)中的微晶纖維素替代物。
本領域已經(jīng)嘗試了替換性賦形劑，主要是纖維素衍生物，以及混合物。然而，難以發(fā)現(xiàn)微晶纖維素的替代物來作為擠壓-滾圓中的主要賦形劑。在這點上許多嘗試的替代物都失敗了，因為難以擠壓或滾圓，壓出物中差的水吸收或保水性，低質(zhì)量的大小和形狀分布，和/或差的活性劑的溶解和釋放。
已經(jīng)在擠壓-滾圓中嘗試玉米淀粉、小麥淀粉和蠟質(zhì)玉米淀粉，并因為不適當?shù)某矶群退荒芫鶆虻胤植嫉氖聦?，導致差的滾圓和不合適的小丸而不令人滿意。
令人驚訝地，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)結(jié)晶的、脫支淀粉提供了擠壓滾圓中微晶纖維素的卓越替代物，并具有卓越的特征和性能。

發(fā)明內(nèi)容
本專利涉及結(jié)晶脫支淀粉在通過擠壓-滾圓制備藥丸中的用途。這樣的賦形劑可以用于包括片劑和膠囊在內(nèi)的任何干的劑型中，用于立即或持續(xù)釋放。
所述淀粉賦形劑可以用作微晶纖維素的全部替代物或可以結(jié)合微晶纖維素和/或其它纖維素衍生物用作部分替代物。
如在此所用的術語小丸是基本上球形的固體顆粒，其直徑可以為約100微米至約3mm。
如在此所用的術語劑型以其最寬的意思來使用，意思不僅是指使用賦形劑來傳送活性劑的藥物劑型并包括片劑(如立即釋放，持續(xù)釋放，受控釋放，調(diào)節(jié)釋放，和泡騰)、膠囊、丸劑和顆粒，而且還指這些產(chǎn)品的非藥物形式。
如在此所用的賦形劑包括粘合劑、填料和藥物學上惰性的所有其它組分。
如在此所用的術語脫支淀粉，指的是已經(jīng)通過至少一種能夠裂解淀粉分子1，6-鍵的酶進行酶水解的任何淀粉。
如在此所用的術語蠟質(zhì)或低直鏈淀粉意指包括以干淀粉重量計含有低于10％直鏈淀粉的淀粉。
如在此所用的術語含有直鏈淀粉的淀粉意指包括以干淀粉重量計含有至少10％直鏈淀粉的任何淀粉。
如在此所用的術語高直鏈淀粉意指包括以干淀粉重量計含有至少50％直鏈淀粉的淀粉。
如在此所用的膠凝作用，意思是通過其淀粉得到熟化并失去其顆粒結(jié)構(gòu)的過程。顆粒的意思是指天然淀粉的結(jié)構(gòu)，其中淀粉不是水溶性的(仍然至少部分是晶體)并具有雙折射且通常在偏振光下為馬耳他十字。在高直鏈淀粉中，一些天然顆粒不呈現(xiàn)馬耳他十字，尤其是絲狀顆粒。如在此所用的膠凝作用過程中，淀粉失去在其天然狀態(tài)中存在的雙折射特性以及任何馬耳他十字。
小丸縱橫比意思是小丸最大和最小直徑的比。在一個實施方案中，縱橫比為約1。
脆性意思是在導致形成粉塵的操作過程中小丸剝落的趨勢。
結(jié)晶淀粉意思是結(jié)晶的淀粉，由于其顆粒性質(zhì)或因為通過本領域已知的方法使得凝膠化的淀粉再結(jié)晶。可以通過實施例部分實施例6中所示的X-射線衍射來顯示淀粉的晶體特性。


圖1描繪了與微晶纖維素相比較的含有本發(fā)明兩種淀粉的小丸的體外藥物釋放曲線。
圖2描繪了淀粉實例的X-射線衍射光譜。
本專利涉及結(jié)晶脫支淀粉在通過擠壓-滾圓制備藥丸中的用途。這樣的賦形劑可以用于包括片劑和膠囊在內(nèi)的任何干劑型中，用于立即釋放或持續(xù)釋放。
如在此所用的淀粉意指包括源自任何天然來源的所有淀粉，其中任何一種都適于在此的用途。如在此所用的天然淀粉是在自然中發(fā)現(xiàn)的一種淀粉。源自通過標準育種技術獲得的植物的淀粉也是合適的，標準育種技術包括雜交，移位，倒位，轉(zhuǎn)化或任何其它包括其變體的基因或染色體工程方法。此外，源自生長自人工突變及其上述遺傳組成變體的植物的淀粉在此也是合適的，其中可以通過突變育種的已知標準方法來生產(chǎn)該植物。
通常該淀粉的來源是谷物、塊莖、根、莢果和水果。天然來源可以是各種玉米(com)(玉米(maize))、豌豆、馬鈴薯、甘薯、香蕉、大麥、小麥、稻米、燕麥、西米、莧菜、木薯(tapioca)(木薯(cassava))、竹芋、美人蕉和高梁，及其低直鏈淀粉和高直鏈淀粉變體。在一個實施方案中，低直鏈淀粉含有低于5％的直鏈淀粉，另一實施方案中，低于3％，再一實施方案中，低于1％直鏈淀粉。在一個實施方案中，高直鏈淀粉含有以干淀粉重量計至少70％直鏈淀粉，再一實施方案中，為至少80％，進一步的實施方案中，為至少90％。在一個合適的實施方案中，淀粉是含有直鏈淀粉的淀粉，另一實施方案中，高直鏈淀粉具有至少70％重量的直鏈淀粉。
可將原料淀粉分散成含水漿液并在足夠的溫度和壓力下加熱來實現(xiàn)膠凝作用。盡管可以通過本領域已知的任一種方法來實現(xiàn)膠凝作用，優(yōu)選的方法是迫使淀粉漿液通過蒸汽加壓鍋。蒸汽加壓鍋是工業(yè)中公知的，包括蒸煮室，在其中淀粉漿液在升高的溫度下接觸新鮮蒸氣。在一個實施方案中，通過觀察顆粒結(jié)構(gòu)的全部崩解來確定膠凝作用的完成。膠凝作用過程完全或部分破壞了原料淀粉顆粒中淀粉分子的締合鍵合。通過使淀粉分子更可接近脫支酶，這產(chǎn)生了用于脫支的淀粉分子，從而產(chǎn)生更均一的脫支淀粉分子。
淀粉膠凝后，然后可以通過將淀粉固體含量調(diào)節(jié)至最高可能的固體含量(來保持低水量和便于淀粉的隨后干燥)來準備進行酶脫支。如果對淀粉進行足夠的混合加工以在更高固體的情況下均勻混合酶和淀粉，那么可以使用更高固體的淀粉系統(tǒng)。
可以使用本領域已知的酶脫支的可替換制備方法。例如，如果使用能夠作用于顆粒淀粉的酶，那么就不需要膠凝作用。另一實例是使用如U.S.專利No.6,054,302中所述的高固體單相方法。再一可替換實例是使用固定于固體支持物上的酶。
可以調(diào)節(jié)淀粉的溫度和pH來提供最佳的酶活性。這些參數(shù)將根據(jù)所用酶的類型和來源、酶濃度、底物濃度和抑制劑的存在或不存在而改變。
任何脫支酶(或這樣酶的混合物)都適用于本申請中?？捎糜诒景l(fā)明中的酶包括但不限于內(nèi)-α-1，6-葡聚糖水解酶，如支鏈淀粉酶，異淀粉酶，或任何可以分裂淀粉分子1，6-鍵的其它內(nèi)酶。在一個實施方案中，酶不僅分裂淀粉的1，6鍵，而且還基本上完整的保留1，4-鍵。在一個實施方案中，所用的酶是支鏈淀粉酶，而另一實施方案中，是異淀粉酶。
使用本領域已知的技術來進行淀粉基料的酶水解。所用的酶量取決于所述酶，即，類型、來源和活性，和所用的基料以及所需的水解量。在一個實施方案中，所用的酶量約為淀粉重量的約0.01至約1.0％，在另一實施方案中，為淀粉重量的約0.01至0.3％。
酶活性的最佳參數(shù)將根據(jù)所用的酶而改變。酶降解的速率取決于本領域已知的因素，包括所用酶的類型，酶濃度，底物濃度，pH，溫度，存在或不存在抑制劑，以及改性的程度和類型。可以調(diào)節(jié)這些參數(shù)來最佳化淀粉基料的消化速率。
在一個實施方案中，所用的酶是支鏈淀粉酶(或支鏈淀粉6-葡聚糖水解酶)，從芽孢桿菌屬的物種獲得的熱穩(wěn)定的酶。只要側(cè)鏈中存在至少兩個葡萄糖單元，支鏈淀粉酶將催化支鏈淀粉中的α-1，6鍵。芽孢桿菌屬支鏈淀粉酶的酶脫支過程中，在pH5.0，含水淀粉分散體的溫度為25至75℃。如果需要較短的處理時間，最佳溫度范圍為該范圍的上部，60至75℃(如果在更高溫度脫支酶是熱穩(wěn)定的，或甚至更高的溫度)，或可以使用更高的酶濃度。
對于酶反應的其它參數(shù)，優(yōu)選的和最佳的溫度范圍將隨著影響酶活性的其它參數(shù)的改變而改變，如底物濃度和pH，這些可以通過專業(yè)人員來確定?？梢约尤刖彌_劑，如醋酸鹽，磷酸鹽，檸檬酸鹽，或其它弱酸的鹽來確保在整個脫支過程中pH處于最佳水平。酶和底物的最佳濃度由酶活性的水平來掌控，酶活性將根據(jù)可購得批次提供的酶來源，酶供應商和酶濃度而改變。
可以允許酶處理持續(xù)直至產(chǎn)生所需的脫支量，且在一實施方案中，直至產(chǎn)生基本上全部脫支；即，使用這種特定酶和其它參數(shù)，不產(chǎn)生另外的顯著脫支。如果需要，通過本領域已知的測量淀粉分子酶脫支程度的任何方法來測量脫支的進程。持續(xù)進行酶反應直到淀粉完全脫支。通常，酶反應需要約1至約24小時，特別是約4至約12小時。反應時間取決于所用淀粉的類型，所用的酶量，和固體百分數(shù)，pH和溫度的反應參數(shù)。
通過本領域公知的方法測量由α-1，6-D-葡聚糖水解酶活性釋放的還原基團的濃度來監(jiān)控和確定水解量?？梢允褂闷渌夹g如監(jiān)控粘度的改變，碘反應，或分子量的改變來確定反應終點。當?shù)矸弁耆撝r，監(jiān)控的測量值將不再改變。通常，當?shù)矸垡灾亓坑嬛辽偌s95％，更特別的至少約98％，最特別的至少約99％是脫支的時，則淀粉完全脫支。脫支淀粉通常具有14-25個葡萄糖單元的平均鏈長，和低于約0.2％，特別是低于約0.1％的α-1，6-D-糖苷鍵(連接(linkage))。提高的脫支通常將導致得到更多的結(jié)晶淀粉。
完成所需的淀粉脫支量后，可以將酶失活，例如通過pH或加熱。例如，芽孢桿菌屬支鏈淀粉酶，在高于約70℃的溫度快速失活；因此，通過將淀粉分散體的溫度提高至至少75℃約15分鐘，可以方便地終止使用支鏈淀粉酶的反應。或者，可以通過將淀粉分散體的pH調(diào)節(jié)至低于3.0并保持在該pH約三十分鐘來使酶失活。
脫支和酶失活后，通過本領域已知的方法使淀粉結(jié)晶，如通過退減(retrogradation)。這可以通過本領域已知的任何方法來進行，方便地通過使淀粉靜置來進行，在一個實施方案中，通過使淀粉在低于室溫的溫度靜置來進行，如在冰箱溫度。
可以使用本領域已知的方法來收集淀粉，尤其是通過擠壓、過濾、離心或干燥，包括噴霧干燥、凍干、急驟干燥或空氣干燥，更特別地通過過濾或急驟干燥，在一個特定實施方案中，通過擠壓或急驟干燥。可以將干燥進行至部分程度，例如，至60％-80％固體，然后將所得到的產(chǎn)物進一步干燥?；蛘撸梢詫⒌矸鄹稍镏?00％固體，通常以干淀粉重量計含10-15％水分。通常通過控制退減和干燥來控制結(jié)晶是重要的，以便獲得所需的結(jié)晶度，其對于本發(fā)明是重要的。還重要的是干燥的方法和其它結(jié)晶后的處理基本上不破壞晶體。
可以使用本領域已知的方法來調(diào)節(jié)干粉末的粒徑，包括但不限于，通過附聚。在制造過程中可通過本領域已知的方法控制干燥粉末的粒徑來獲得平均(average)(平均(mean))粒徑，在一個實施方案中，平均粒徑為至少約25微米，且不大于約90微米。
任選地，可以調(diào)節(jié)水分含量來實現(xiàn)改進的流動性和壓緊性。為了獲得所需的結(jié)晶度，可以使用本領域已知的方法來控制結(jié)晶，如通過控制退減和干燥。為了在滾圓過程中工作，淀粉必需至少部分結(jié)晶。
在另一實施方案中，通過將無機鹽加入淀粉分散體中并在50至100℃培養(yǎng)混合物來分離淀粉產(chǎn)品。所述鹽可以是任何已知的不會干擾淀粉退減并幫助排出膠凝作用水分的鹽，使得線形淀粉分子締合。合適的鹽包括但不限于硫酸鈉，硫酸銨或硫酸鎂和氯化鈉。在一個實施方案中，以最小量10％的固體含量將鹽加入失活的淀粉漿液中。
淀粉還可以被轉(zhuǎn)化，包括但不限于通過氧化、酸水解和酶水解制得的流動或稀糊淀粉。這些方法是本領域公知的并可以在脫支之前或之后來完成。
還可以將淀粉進一步改性，在酶水解之前或之后。這樣的改性可以是物理改性，酶改性，或化學改性。物理改性包括剪切或熱抑制，例如通過U.S.專利No.5,725,676中所述的方法。
化學改性包括但不限于交聯(lián)，乙?；陀袡C酯化，羥烷基化，磷酸化和無機酯化，陽離子、陰離子、非離子和兩性離子改性，和琥珀酸化(succination)。這樣的改性是本領域已知的，例如在Modified StarchesProperities and Uses中，編輯，Wurzburg，CRC Press，Inc.，F(xiàn)lorida(1986)。
可以通過本領域已知的任何方法來純化在此所用的具有合適特性的任何淀粉基料來除去淀粉中的香料和色素，所述香料和色素是在多糖中天然存在的或是在加工過程中形成的。處理淀粉的合適純化方法是本領域中公開的，包括但不限于堿洗滌技術。這樣的純化方法也可以用于脫支淀粉。
如果需要進行脫支淀粉組合物的純化，可以通過滲析，過濾，離心或任何其它本領域已知的用于分離和濃縮淀粉組合物的方法來除去反應雜質(zhì)和副產(chǎn)品。例如，使用本領域已知的技術來洗滌降解的淀粉來除去可溶性的低分子量部分，如寡糖，得到更高結(jié)晶的淀粉。在一個實施方案中，分離窄范圍的分子量并使其結(jié)晶，來形成更多結(jié)晶的淀粉。
通常根據(jù)確定的最終用途將所得到的溶液調(diào)節(jié)至所需的pH。通常，使用本領域已知的技術將pH調(diào)節(jié)至約5.0至約7.5，在一個實施方案中，為約6.0至約7.0。此外，可以再分散或除去從淀粉分散體中沉淀出來的任何短鏈直鏈淀粉。
淀粉作為用于擠壓-滾圓中的藥物賦形劑具有獨特的功能。該方法基于以下步驟a)將一種或多種脫支淀粉，與任選的其它賦形劑和/或一種或多種活性劑混合，來獲得干粉末形式的均勻混合物，向其中加入合適量的液體來獲得潤濕的塑性可變形物質(zhì)；b)為了獲得具有所需長度和直徑的柱狀壓出物，將步驟a)獲得的混合物擠壓通過穿孔的網(wǎng)；c)為了獲得球形小丸形式的產(chǎn)品，將壓出物滾圓；d)將小丸干燥；e)任選將至少一種活性劑沉積在小丸的表面上；和f)任選將小丸包衣。
所述淀粉可以用作唯一的賦形劑或結(jié)合微晶纖維素和/或其它纖維素衍生物。在一個實施方案中，使用的脫支淀粉量為基于塑性可變形物質(zhì)干基重量的10-100％，另一實施方案中為25-95％，和第三個實施方案中為60-90％。在另一實施方案中，脫支淀粉用作主要的賦形劑(高于賦形劑重量的50％)并結(jié)合粘合劑使用，粘合劑存在的量可高達塑性可變形物質(zhì)干基重量的8％。
在一個實施方案中，以高達約25％的量將粘合劑加入制劑中，在另一實施方案中，加入量高達約15％，再一實施方案中，加入量高達約8％，所有量都基于塑性可變形物質(zhì)干基重量，來幫助原料承受滾圓的摩擦力并形成較大的小丸尺寸。在一個實施方案中，粘合劑的存在量為4-8％重量，基于塑性可變形物質(zhì)干重。粘合劑包括本領域公知的那些，在一個實施方案中，其選自羥丙基甲基纖維素，圓筒干燥的蠟質(zhì)玉米淀粉，羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，在另一實施方案中，其選自羥丙基甲基纖維素和圓筒烘干的蠟質(zhì)玉米淀粉。
任選地，可以加入增塑劑來改進小丸的表面特性，在一個實施方案中，添加量高達30％，在一個實施方案中，添加量高達25％，另一實施方案中，添加量高達15％，基于塑性可變形物質(zhì)干基重量。在本發(fā)明的一方面中，所述增塑劑是多元醇，和在另一方面中，是山梨糖醇。
為形成用于擠壓的潤濕物質(zhì)而加入的液體可以包括藥物學通常所用的能夠潤濕所述粉末混合物的任何液體物質(zhì)或液體混合物(溶液或乳濁液)，例如水，具有不同pH的水溶液，藥物學通常使用的有機溶劑(例如，醇，氯化溶劑和油)。在一個實施方案中，所述液體是水?？梢允褂帽绢I域已知的任何設備來制備所述的濕物質(zhì)，包括但不限于行星式攪拌機，高剪切攪拌機，曲拐槳葉攪拌機，或連續(xù)造粒機。
以任何需要的量加入液體，本發(fā)明一方面中，加入量為20-55％，另一方面中加入量為30-45％，都基于塑性可變形物質(zhì)的濕重。
本發(fā)明一方面中，可以將活性劑和/或賦形劑溶解于、分散于和/或乳化于這樣的液體中。
為了產(chǎn)生壓出物(圓柱狀細絲)，將潤濕的物質(zhì)擠壓通過穿孔的網(wǎng)。網(wǎng)的孔決定了壓出物的直徑，在一個實施方案中，為約0.2mm至3mm，另一實施方案中，為約0.5mm至約2mm?？梢允褂脝温輻U，雙螺桿，“篩網(wǎng)和籃子(sieveand basket)”類型，“輥式壓出機”，“柱塞式壓出機”的壓出機或任何其它藥物學上可接受的方式來進行擠壓以產(chǎn)生壓出物。本發(fā)明的一實施方案中，可使用雙螺桿同軸壓出機。
本發(fā)明的一方面中，為了獲得壓出物較高的密實水平，可以在滾圓之前將擠壓的物質(zhì)再擠壓。
然后將通過擠壓獲得的壓出物滾圓。滾圓裝置包括具有水平轉(zhuǎn)板的空心圓筒。將壓出物破碎成短的片段，其在轉(zhuǎn)板的上表面轉(zhuǎn)變成小丸，本發(fā)明的一方面中，速度為約200rpm至約2,000rpm?？梢砸匀魏嗡幬飳W上可接受的方式將小丸干燥，如在室溫干燥，并可以在本領域已知的任何裝置中完成，包括但不限于，烤爐，流化床或微波爐。
使用脫支淀粉提供了高于80％的產(chǎn)量，在一個實施方案中，高于90％。產(chǎn)量的意思是形成可用小丸的擠壓組合物，即基本上是球形固體顆粒的小丸的百分比，所述顆粒的直徑大小為約100微米至約3mm。在一個實施方案中，小丸的直徑為約0.70至1.40mm。通過本領域已知的技術如過篩從所得到的小丸中除去細粉和具有非所需尺寸的小丸。
在一個實施方案中，小丸具有1.1至1.2的縱橫比。在一個實施方案中，小丸脆性低于2％，另一方面中，低于0.5％。小丸在含水介質(zhì)中呈現(xiàn)立即崩解以及在人造胃和腸液中基本上立即崩解。
可以按原樣使用小丸或可將其包衣。在一個實施方案中，如果小丸中有活性劑的話，包衣具有的活性劑和小丸中的活性劑相同或不同。在另一實施方案中，為了功能目的而將小丸包衣，這些功能目的包括但不限于獲得受控釋放的效果，遮掩味道，提高保存期，和用于識別目的。任選的包衣可以含有活性劑以及至少一種功能成分。所述小丸可以用于片劑、膠囊、小包和其它制劑中。
本發(fā)明中可以使用各種淀粉相容的活性劑?；钚猿煞值奶囟ㄐ再|(zhì)不是關鍵，也可以使用藥物和非藥物活性成分，如營養(yǎng)補充劑，去污劑，染料，殺蟲劑，農(nóng)業(yè)化學品，酶和食品。典型的產(chǎn)品包括但不限于膠囊和片劑，所述膠囊和片劑不僅用于藥物用途，而且用于去污劑、肥料、殺蟲劑、動物飼料小丸、食品和非食品用途。
藥物學活性劑的意思是任何生理或藥理學上可接受的，有機或無機，天然或合成來源，在活的生物體中產(chǎn)生全身或局部效果的物質(zhì)?？梢酝ㄟ^本發(fā)明小丸承載的有效成分包括但不限于作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、心血管藥物、降血壓藥，利尿劑，抗炎藥，鎮(zhèn)痛藥，退熱藥，抗喘藥，支氣管擴張藥，止咳藥，粘液溶解藥，抗生素，化療劑，抗病毒藥，激素，抗腫瘤藥，免疫抑制劑，免疫刺激劑，肽，多肽，蛋白質(zhì)，疫苗，抗心律失常藥，抗真菌劑和抗銀屑病藥，抗病毒藥，抗高血壓藥，抗抑郁劑，抗組胺藥，抗腫瘤藥和免疫抑制劑，抗焦慮藥，鎮(zhèn)靜劑，催眠藥，β-阻斷劑，β-激動劑，心臟和心血管變力劑，皮質(zhì)類固醇，胃腸藥和抗H2-組胺藥，降血脂藥，抗心絞痛藥，中樞作用藥物，維生素和營養(yǎng)劑，阿片止痛藥，性激素，以及肽、蛋白質(zhì)或多糖分子。
通過藥物學領域中通常所用的技術，包括但不限于噴霧干燥和包衣，活性劑可以分布于小丸內(nèi)部和/或它們可以沉積于小丸表面上。
在活性有效成分分布于微粒內(nèi)部的情況中，其為微粒重量的約0.1％至約95％。
可以將本領域已知的其它藥物賦形劑加入藥物劑型中來給予制劑滿意的加工，崩解或其它特性。這樣的賦形劑包括但不限于流動性增強劑，表面活性劑，潤滑劑和助流劑，崩解劑，色素，香料和甜味劑。這些賦形劑是本領域公知的且只受到相容性和所需特性的限制。
潤滑劑和助流劑包括滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸，山崳酸甘油酯，礦物油，聚乙二醇，硬酯基延胡索酸鈉，硬脂酸，植物油，硬脂酸鋅和二氧化硅。
適用于本發(fā)明的崩解劑包括淀粉，藻酸，樹膠，交聯(lián)羧甲纖維素(croscarmelose)，交聯(lián)聚維酮，羥基乙酸淀粉鈉，月桂基硫酸鈉，微晶纖維素，聚克立林(polacrilin)鉀，和甲基纖維素。
如果最終所需的成品不是藥物劑型，可以存在本領域技術人員已知的可替換添加劑。例如，浴油片劑中的香料和芳香劑或去污劑片劑中的表面活性劑。
可以使用涉及高剪切的本領域已知的其它造粒方法來形成小丸，包括流化床和旋轉(zhuǎn)造粒，離心造粒機，或高剪切造粒。
給出以下實施方案來進一步說明和解釋本發(fā)明，不應考慮為對本發(fā)明任何方面的限制。
1.一種方法，包括以下步驟a)將至少一種結(jié)晶脫支淀粉和液體混合來形成潤濕的塑性可變形物質(zhì)b)擠壓所述物質(zhì)來獲得壓出物；c)將所述壓出物滾圓來獲得多個基本上球形的小丸；和d)將所述小丸干燥。
2.實施方案1的方法，其中將至少一種賦形劑與步驟(a)中的脫支淀粉和液體混合。
3.實施方案1的方法，其中將至少一種活性劑與步驟(a)中的脫支淀粉和液體混合。
4.實施方案1的方法，其中進一步包括將至少一種活性劑沉積在所述小丸的表面上。
5.實施方案1的方法，其中進一步包括將至少一種活性劑和/或功能性組分涂覆在所述小丸表面上。
6.實施方案5的方法，其中所述功能性組分給所述小丸提供了選自受控釋放、味道遮掩、提高保存期和識別的功能。
7.實施方案1的方法，其中所述脫支淀粉是高直鏈淀粉淀粉。
8.實施方案1的方法，其中是使用支鏈淀粉酶或異淀粉酶將淀粉脫支。
9.實施方案7的方法，其中所述淀粉是具有至少70％重量直鏈淀粉含量的玉米淀粉。
10.實施方案2的方法，其中所述脫支淀粉存在量為塑性可變形物質(zhì)干基重量的10-100％。
11.實施方案2的方法，其中所述賦形劑是粘合劑，存在量高達塑性可變形物質(zhì)干基重量的約15％。
12.實施方案11的方法，其中所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素，圓筒干燥的蠟質(zhì)玉米淀粉，羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
13.實施方案12的方法，其中所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素和圓筒干燥的蠟質(zhì)玉米淀粉。
14.實施方案2的方法，其中所述至少一種賦形劑是增塑劑，含量高達塑性可變形物質(zhì)干基重量的約30％。
15.實施方案14的方法，其中所述增塑劑是多元醇。
16.實施方案15的方法，其中所述多元醇是山梨糖醇。
17.實施方案1的方法，其中所述液體量為塑性可變形物質(zhì)濕重的20％至55％。
18.實施方案1的方法，進一步包括將所述壓出物再擠壓。
19.實施方案1的方法，其中高于80％的小丸具有約0.70至1.40mm的直徑。
20.實施方案3-5任一項的方法，其中所述活性劑選自藥物、營養(yǎng)補充劑、去污劑、染料、殺蟲劑、農(nóng)業(yè)化學品、酶和食品。
21.實施方案3-5任一項的方法，其中所述活性劑是藥物。
具體實施例方式
實施例給出以下實施例來進一步說明和解釋本發(fā)明，不應考慮為對本發(fā)明任何方面的限制。所用的所有百分比都是基于重量/重量。
在全部的實施例中都使用以下的測試程序縱橫比-使用圖象分析來測定每個單獨小丸的縱橫比。結(jié)果表示約300個小丸的平均縱橫比。
脆性-脆性值表示為在脆碎度測定器中在10分鐘旋轉(zhuǎn)250轉(zhuǎn)后小丸質(zhì)量的％重量損失(初始約為10g)。為了提高對小丸的機械應力，將200個玻璃珠(直徑4mm)加入小丸中。
體外溶解速率-為了測試藥物從小丸的釋放，使用了USP XXVII溶解測試(裝置2，漿葉轉(zhuǎn)速50rpm)。在900mL作為溶解介質(zhì)的水中測試的樣品的量為300mg(根據(jù)溶解度為8.3mg/mL的茶堿的“下沉條件”)。通過UV-光譜儀在272nm進行檢測(茶堿的最大吸收波長)。
實施例1-使用支鏈淀粉酶和高直鏈玉米淀粉來制備脫支淀粉a.將從National Starch and Chemical Company(Bridgewater，NJ)購得的NYLONVII淀粉，一種高直鏈淀粉玉米淀粉，于水中形成漿液并在149-160℃對淀粉進行蒸汽蒸煮來將淀粉完全膠凝化。然后將淀粉糊保持于恒定的設定溫度60℃。將淀粉分散體稀釋至10％至20％的固體含量。用3∶1水/濃HCl的溶液將pH調(diào)節(jié)至約5.0。當?shù)矸蹨囟燃s60℃時，加入Promozyme 400L，支鏈淀粉酶的商業(yè)制劑，NOVOZYMES，Danbury Conn.的產(chǎn)品，使酶將淀粉脫支48小時，然后將溫度提高至能使溶液退火的點來熱失活。然后用3％的NaOH水溶液將淀粉中和至pH5.0-5.5。然后通過噴霧干燥來分離脫支淀粉。
b.重復實施例1a，除了通過擠壓來干燥脫支淀粉以外。在Warner&Pfleiderer型ZSK-30雙螺桿擠壓機上進行擠壓。所用的螺桿構(gòu)造稱為12-44，并使用5mm2的沖模。在400-450rpm的速率運行螺桿，并將機筒加熱區(qū)設定為60℃/100℃/120℃/150℃/150℃。將機筒通過單個機筒出口置于35-40cm Hg(14-16英寸Hg)的真空下。
c.重復實施例1a，除了通過離心來分離脫支淀粉以外，其中使用穿孔的轉(zhuǎn)筒離心機，使用亞麻布作為過濾介質(zhì)。
d.重復實施例1c，然后使用實驗室急驟干燥機進行急驟干燥，進口溫度為250℃，出口溫度為175℃，進料速度為7.0g/分鐘。
e.重復實施例1a，除了在糊化之前使用以下條件1.25％辛烯基琥珀酐將HYLONVII淀粉改性將HYLON VII淀粉(800g)于1200ml水中形成漿液。用3％的NaOH將漿液的pH提高至7.4。維持pH7.3-7.4的同時，以1/2小時為間隔在攪拌下將三次增量的辛烯基琥珀酐加入，每次3.3ml。當反應不再消耗苛性堿時，認為反應完全了，并通過過濾收集淀粉。
g.重復實施例1a，除了在過濾之前，將食品級鹽加入脫支淀粉中(在分開的樣品中，為10％或25％的硫酸銨，25％的硫酸鎂，和25％或50％的氯化鈉，基于淀粉固體的百分比)。將每種這些混合物加熱至95℃，并在該溫度保持24小時。將樣品冷卻至約25℃，并加入乙醇使溶劑成為50∶50的乙醇∶水溶液，并沉淀出淀粉產(chǎn)品。將產(chǎn)品通過Buchner漏斗過濾，用50∶50的水∶乙醇洗滌兩次并空氣干燥。
h.重復實施例1a，除了用3∶1水∶濃HCl的溶液將pH降低至約3.0來使酶pH失活30分鐘。
i.將從National Starch and Chemical Company(Bridgewater，NJ)購得的HYLONVII淀粉，一種高直鏈淀粉的玉米淀粉，于水中形成約20％固體的漿液并用3％的NaOH將pH調(diào)節(jié)至約4.0，并在160-166℃的溫度蒸汽蒸煮將淀粉完全膠凝化。將糊化淀粉的溶液冷卻至約55℃，然后加入異淀粉酶，從Hayashibara(Japan)獲得的商業(yè)脫支酶，并使淀粉脫支18小時，同時將溫度維持在55℃。按需要用3％的NaOH將pH調(diào)節(jié)至約5.0。為了使酶失活并使淀粉退火，然后將溫度升高至約91-96℃。然后將淀粉冷卻至約55℃，并使用噴霧干燥將淀粉作為粉末來分離。
實施例2-使用異淀粉酶脫支的蠟質(zhì)玉米淀粉制備脫支淀粉產(chǎn)品a.將2公斤酸轉(zhuǎn)化的蠟質(zhì)玉米淀粉于5.4升水中形成漿液。通過加入3∶1的水∶鹽酸(HCl)將漿液的pH調(diào)節(jié)至4.0。用310-315(154.4-157.2℃)和80psi(5.52×105Pa)背壓的全蒸汽對漿液進行蒸汽蒸煮。將糊化的淀粉溶液放入55℃水浴中的反應容器中。加入基于淀粉的0.2％(wt/wt)的異淀粉酶(從Hayashibara Inc.Japan購得)來啟動脫支反應。在整個反應過程中將反應條件維持于55℃和pH4.0。
反應進行5小時后，用3％的氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至5.5。然后在沸水浴中將樣品加熱至85-90℃20分鐘使異淀粉酶變性。然后將樣品冷卻至室溫并在室溫(25℃)攪拌過夜(16小時)。然后將產(chǎn)品過濾成淀粉餅并空氣干燥。使用Nelson/Somogyi還原糖測試，產(chǎn)品具有15的聚合度(DP)，并產(chǎn)生B-型X-射線衍射圖案。
b.重復實施例1A的方法，除了將樣品冷卻至40℃并保持在40℃過夜以便結(jié)晶，而不是在室溫以外。產(chǎn)品產(chǎn)生A-型X-射線衍射圖案。
c.重復實施例1A的方法，除了將樣品在4℃結(jié)晶以外。
d.重復實施例1A的方法，除了使反應時間進行24小時而不是5小時以外。產(chǎn)品具有14的D.P.并產(chǎn)生A-型X-射線衍射圖案。
實施例3-使用低固體反應來制備脫支淀粉產(chǎn)品將1.8kg的蠟質(zhì)玉米淀粉于5.4升水中形成漿液。用310-315(154.4-157.2℃)和80psi(5.52×105Pa)背壓的全蒸汽對樣品進行蒸汽蒸煮。將糊化的淀粉溶液稀釋至10％固體并放入55℃的反應容器中。通過加入3∶1的水∶HCl將樣品的pH調(diào)節(jié)至4.0。將樣品溫度維持于55℃，并加入0.2％異淀粉酶來啟動脫支反應。樣品DE達到7.5(約8小時)后，將pH降低至2.0 30分鐘使酶變性，然后用3％的氫氧化鈉提高至6.0。然后將樣品冷卻至室溫并使其結(jié)晶過夜(16小時)。通過過濾獲得樣品餅并將樣品空氣干燥。
實施例4-使用脫支淀粉的擠壓滾圓a.將62.5g(25％，干物質(zhì))無水茶堿(Eur.Ph.)，15.0g(6％，干物質(zhì))羥丙基甲基纖維素(MethocelE15 Premium LV EP)和172.5g(69％，干物質(zhì))實施例1a淀粉的干混合物用200.0g(44.4％，濕物質(zhì))水在行星式攪拌機中潤濕聚集10分鐘。然后通過圓頂螺桿擠壓機將濕物質(zhì)通過具有1mm沖模開口的擠壓篩網(wǎng)進行擠壓，擠壓速度為50rpm。然后將擠壓出的濕物質(zhì)在850rpm的速度滾圓2分鐘30秒。將獲得的濕小丸在流化床中干燥約40分鐘，進口空氣溫度為60℃，直至實現(xiàn)所述物質(zhì)的恒重。
將干小丸過篩，獲得86.1％的產(chǎn)量。
縱橫比為1.14。
脆性為0.25％。藥物釋放特征描述如下5分鐘后釋放60％的茶堿；10分鐘后釋放89％的茶堿；15分鐘后釋放96％的茶堿；20分鐘后釋放98％的茶堿；和30分鐘后釋放100％的茶堿。
將它們浸入溶解介質(zhì)中15分鐘后，小丸崩解。
b.將62.5g(25％，干物質(zhì))無水茶堿(Eur.Ph.)，11.25g(4.5％，干物質(zhì))羥丙基甲基纖維素(MethocelE15 Premium LV EP)，28.125g(11.25％，干物質(zhì))山梨糖醇和148.25g(59.25％，干物質(zhì))實施例1a淀粉的干混合物用148g(37％，濕物質(zhì))水在行星式攪拌機中潤濕聚集10分鐘。如實施例4a中所述得到小丸。
將干小丸過篩，獲得87.4％的產(chǎn)量。
縱橫比為1.12。
脆性為0.02％。藥物釋放曲線描述如下5分鐘后釋放40％的茶堿；10分鐘后釋放76％的茶堿；15分鐘后釋放93％的茶堿；20分鐘后釋放99％的茶堿；和30分鐘后釋放100％的茶堿。
將它們浸入溶解介質(zhì)中10分鐘后，小丸崩解。
c.將17.5g(7％，干物質(zhì))羥丙基甲基纖維素(MethocelE15 Premium LVEP)，25g(10％，干物質(zhì))山梨糖醇和207.5g(83％，干物質(zhì))實施例1e淀粉的干混合物用142g(36.2％，濕物質(zhì))的水在行星式攪拌機中潤濕聚集10分鐘。然后通過圓頂螺桿擠壓機將濕物質(zhì)通過具有1mm沖模開口的擠壓篩網(wǎng)進行擠壓，擠壓速度為60rpm。然后將擠壓出的濕物質(zhì)在850rpm的速度滾圓3分鐘。將獲得的濕小丸在40℃的烤爐中干燥，直至實現(xiàn)所述物質(zhì)的恒重。
將干小丸過篩，獲得94.8％的產(chǎn)量。
縱橫比為1.14。
實施例5-與其它淀粉和混合物的比較a.將62.5g(25％，干物質(zhì))無水茶堿(Eur.Ph.)，3.75g(1.5％，干物質(zhì))羥丙基甲基纖維素(MethocelE15 Premium LV EP)和183.75g(73.5％，干物質(zhì))實施例2a淀粉的干混合物用125.0g(33.3％，濕物質(zhì))的水在行星式攪拌機中潤濕聚集10分鐘。然后通過圓頂螺桿擠壓機將濕物質(zhì)通過具有1mm沖模開口的擠壓篩網(wǎng)進行擠壓，擠壓速度為70rpm。然后將擠壓出的濕物質(zhì)在850rpm的速度滾圓3分鐘。將獲得的濕小丸在40℃烤爐中干燥約30小時，直至實現(xiàn)所述物質(zhì)的恒重。
將干小丸過篩，獲得73.6％的產(chǎn)量。
縱橫比為1.13。
脆性為0.14％。
藥物釋放曲線描述如下5分鐘后釋放40％的茶堿；10分鐘后釋放83％的茶堿；15分鐘后釋放92％的茶堿；20分鐘后釋放96％的茶堿；30分鐘后釋放98％的茶堿；和45分鐘后釋放100％的茶堿。
將它們浸入溶解介質(zhì)中30分鐘后，小丸崩解。
b.將62.5g(25％，干物質(zhì))無水茶堿(Eur.Ph.)和187.5g(75％，干物質(zhì))微晶纖維素(AvicelPH101)用237.5g(48.7％，濕物質(zhì))的水在行星式攪拌機中潤濕聚集5分鐘。然后通過圓頂螺桿擠壓機將濕物質(zhì)通過具有1mm沖模開口的擠壓篩網(wǎng)進行擠壓，擠壓速度為50rpm。然后將擠壓出的濕物質(zhì)在850rpm的速度滾圓2分鐘30秒。將獲得的濕小丸在流化床中干燥約40分鐘，進口空氣溫度為60℃，直至實現(xiàn)所述物質(zhì)的恒重。
脆性為0.22％。
藥物釋放曲線描述如下5分鐘后釋放24％的茶堿；10分鐘后釋放37％的茶堿；15分鐘后釋放45％的茶堿；20分鐘后釋放52％的茶堿；30分鐘后釋放62％的茶堿；45分鐘后釋放73％的茶堿；和60分鐘后釋放81％的茶堿。
在溶解測試過程中小丸沒有崩解。
c.在滾圓過程中嘗試了高度降解的，無定形的，70％直鏈淀粉的玉米淀粉，但是不能進行加工，因為加入水后產(chǎn)生了粘性的、口香糖狀的物質(zhì)。
d.在滾圓過程中嘗試了由蠟質(zhì)玉米淀粉脫支制得的無定形短鏈直鏈淀粉淀粉，但是不能進行加工，因為加入水后產(chǎn)生了粘性的、口香糖狀的物質(zhì)。
實施例6-通過x-射線粉末衍射測定樣品的結(jié)晶使用Rigaku Miniflex X-射線衍射儀以連續(xù)掃描模式收集淀粉樣品的x-射線衍射光譜，該儀器具有可變的發(fā)散狹縫，2θ/θ范圍內(nèi)為5至35(取樣頻率0.020度)，使用30kV的Cu Kalpha輻射(0.154nm)。顯示于圖2中的結(jié)果表明了樣品1、2和5是晶體。
樣品1(實施例1i的淀粉)和樣品2(實施例1a的淀粉)都顯示出典型的B型晶體結(jié)構(gòu)衍射圖案。樣品3(實施例5d的樣品)和樣品4(實施例5c的樣品)都呈現(xiàn)出典型的無定形淀粉寬曲線，最大值在約20度2θ處。最后的樣品(實施例1e的樣品)顯示出微弱的峰，是典型的具有小結(jié)晶度的淀粉。
權(quán)利要求
1.一種方法，包括以下步驟a)將至少一種結(jié)晶脫支淀粉和液體混合來形成潤濕的塑性可變形物質(zhì)；b)擠壓所述物質(zhì)來獲得壓出物；c)將所述壓出物滾圓來獲得多個基本上球形的小丸；和d)將所述小丸干燥。
2.權(quán)利要求1的方法，其中將至少一種賦形劑與步驟(a)中的脫支淀粉和液體混合。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中將至少一種活性劑與步驟(a)中的脫支淀粉和液體混合。
4.權(quán)利要求1-3任一項的方法，進一步包括將至少一種活性劑沉積在所述小丸的表面上。
5.權(quán)利要求1-4任一項的方法，進一步包括將至少一種活性劑和/或功能性組分涂覆在所述小丸表面上。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述功能性組分給所述小丸提供了選自受控釋放、味道遮掩、提高保存期和識別的功能。
7.權(quán)利要求1-6任一項的方法，其中所述脫支淀粉是高直鏈淀粉淀粉。
8.權(quán)利要求1-7任一項的方法，其中是使用支鏈淀粉酶或異淀粉酶將淀粉脫支。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述淀粉是具有至少70％重量直鏈淀粉含量的玉米淀粉。
10.權(quán)利要求1-9任一項的方法，其中所述脫支淀粉存在量為塑性可變形物質(zhì)干基重量的10-100％。
11.權(quán)利要求2-10任一項的方法，其中所述賦形劑是粘合劑，存在量高達塑性可變形物質(zhì)干基重量的約15％。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素，圓筒干燥的蠟質(zhì)玉米淀粉，羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素和圓筒干燥的蠟質(zhì)玉米淀粉。
14.權(quán)利要求2-10任一項的方法，其中所述至少一種賦形劑是增塑劑，含量高達塑性可變形物質(zhì)干基重量的約30％。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述增塑劑是多元醇。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述多元醇是山梨糖醇。
17.權(quán)利要求1-16任一項的方法，其中所述液體量為塑性可變形物質(zhì)濕重的20％至55％。
18.權(quán)利要求1-17任一項的方法，進一步包括將所述壓出物再擠壓。
19.權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中高于80％的小丸具有約0.70至1.40mm的直徑。
20.權(quán)利要求3-19任一項的方法，其中所述活性劑選自藥物、營養(yǎng)補充劑、去污劑、染料、殺蟲劑、農(nóng)業(yè)化學品、酶和食品。
21.權(quán)利要求3-19任一項的方法，其中所述活性劑是藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及脫支淀粉在通過擠壓滾圓制備藥丸中的用途。這樣的賦形劑可以用于任何干劑型中，包括片劑和膠囊，用于立即或持續(xù)釋放。
文檔編號A61J3/06GK101024084SQ20061008988
公開日2007年8月29日 申請日期2006年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月2日
發(fā)明者A·杜基克, C·韋爾維特, J·P·雷蒙, P·A·阿爾蒂里, P·B·佛曼 申請人:國家淀粉及化學投資控股公司, 根特大學