專利名稱：丹參酮類化合物制備治療格氏眼病藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說涉及丹參酮IIA類化合物在制備治療格氏眼病藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
格氏眼病是格雷夫斯病的簡稱，它與遺傳有關(guān)，是一種常見的自身免疫性甲狀腺病，是臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥的最常見病因。大量的流行病學(xué)證據(jù)表明遺傳因素在格氏眼病的發(fā)生中起重要作用，盡管醫(yī)學(xué)界已進(jìn)行了大量的研究，但格氏眼病的致病基因至今尚未確定。
格氏眼病又稱內(nèi)分泌浸潤性突眼癥，浸潤性眼病，惡性突眼性格氏眼病，甲狀腺功能正常性格氏眼病，水腫性突眼及眼球麻痹性突眼癥等。為了不和其它疾病所致的突眼混淆，所以稱內(nèi)分泌浸潤性眼病。
本病是彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進(jìn)癥中的一種特殊表現(xiàn)。是一種器官特異性自身免疫性疾病。一般認(rèn)為格氏眼病中有25％-50％患者伴有程度不等的眼疾，另5％的眼病患者不伴有明顯的甲亢癥狀。臨床發(fā)現(xiàn)男多于女，40歲以上者多見。
格氏眼病發(fā)病機(jī)理尚有未完全清楚，盡管眾多醫(yī)學(xué)工作者對突眼進(jìn)行病因探索，但仍沒有定論。目前普遍認(rèn)為和自身免疫有關(guān)。近年來研究的進(jìn)展認(rèn)為可能與下列因素有關(guān)1.遺傳因素人類細(xì)胞相容性抗原(HLA)與突眼有密切的關(guān)系，伴有突眼的甲亢患者中HLABgDR3位點(diǎn)陽性則明顯多于無突眼的甲亢患者。
2.體液免疫一般認(rèn)為，突眼癥是自身免疫性疾病。眼部可能與甲狀腺一樣，存在有菜同的抗原決定簇，TSH受體抗原，甲狀腺球蛋白-抗甲狀腺球蛋白抗體免疫復(fù)合物，細(xì)菌，病毒等外來抗原的抗體等也可能在發(fā)病中起作用。中有資料支持眼組織內(nèi)存有器官特異性抗原，屬于獨(dú)立的臟器特異性自身免疫性疾病。內(nèi)分泌浸潤性突眼癥患者的血液中已檢出眼外肌的64KDa蛋白及其特異性抗體，據(jù)推測，突眼癥的發(fā)生可能和這種蛋白有關(guān)系。
3.細(xì)胞免疫研究突眼癥患者眼外肌的T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，這種T細(xì)胞有識(shí)別眼外肌抗原的能力，能刺激T細(xì)胞增生并發(fā)生移動(dòng)抑制因子，不少患者存有抗體，依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用(ADCC)，突眼癥患者NK活性一半多低下，所以自身抗體生成呈亢進(jìn)狀態(tài)。
4.球后成纖維細(xì)胞的作用免疫組化染色表明眼外肌，脂肪細(xì)胞，炎癥浸潤細(xì)胞中存在有IGF-I。而IGF-I和成纖維細(xì)胞生成因子(FGF)具有刺激成纖維細(xì)胞的作用。因此突眼的發(fā)病與此有關(guān)。
5.環(huán)境因素經(jīng)過觀察甲亢患者，發(fā)現(xiàn)伴突眼者83％吸煙，而無突眼者僅40％吸煙，提示吸煙有可能參與突眼的發(fā)生。
由此看來，遺傳因素、細(xì)胞免疫、體液免疫、球后成纖維細(xì)胞的作用及環(huán)境因素共同作用是突眼發(fā)生的原因。格式眼病患者是非常痛苦的，其主要臨床表現(xiàn)為1.多為中度或重度進(jìn)行性單側(cè)或雙側(cè)突眼。
2.突眼多在19-20mm以上。
3.眶內(nèi)，眶周組織充血，眼瞼水腫，伴眼球脹病，畏光，流淚，視力減退，眼肌麻痹，眼球轉(zhuǎn)動(dòng)受限，或伴有斜視，復(fù)視，甚至球結(jié)膜膨出，紅腫而易感染。
4.因眼球突出，眼瞼收縮，眼瞼閉合不良或不能閉合，角膜暴露，出現(xiàn)角膜干燥、炎癥、潰瘍甚至角膜穿孔而失明。
5.有的患者因眶內(nèi)壓力增高，影響眼底的血液供應(yīng)，出現(xiàn)一側(cè)或雙側(cè)視神經(jīng)乳頭水腫，視神經(jīng)炎或球后神經(jīng)炎，甚至視神經(jīng)萎縮，視力喪失。
6.有的患者伴有局限性黏液性水腫，以脛骨前發(fā)病為多，伴有或不伴有甲狀腺彌漫性腫大，突眼程度與甲亢的輕重程度不平行。
7.有的突眼不顯蓍，有單側(cè)或雙側(cè)眼肌麻痹表現(xiàn)或伴有杵狀指(趾)及前關(guān)節(jié)病。
目前臨床診斷主要根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會(huì)修訂的Werner對格氏眼部病變的分類第1級(jí)僅有上眼瞼攣縮，凝視等眼癥，沒有特殊的眼部癥狀。
第2級(jí)為軟組織受累表現(xiàn)，患者自覺畏光，多淚，眼內(nèi)異物感，眼瞼腫脹，結(jié)膜充血，水腫等。
第3級(jí)為眼球突出，突眼度一般在22mm以上，可輕可重，發(fā)展變化的快慢不一。
第4級(jí)為眼外肌受累，患者有復(fù)視，眼球活動(dòng)受限，甚至眼球固定，不能活動(dòng)。
第5級(jí)為角膜受累，角膜炎及潰瘍，嚴(yán)重者角膜穿孔，失明。
第6級(jí)為視神經(jīng)受累，患者視力減退，甚者失明。
由于格式眼病屬于疑難疾病，臨床上尚無有效的治療藥物，目前對于格式眼病的治療缺乏有效的治療方法。
丹參(RADLX ET RHIZOMA SALVIAE MILTIORRHIZAE)作為一種重要的中藥材，已被多版《中國藥典》收載。丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥而得。丹參性苦，微寒；歸心、肝經(jīng)。具有祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩的功能。用于月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，癥瘕積聚，胸腹刺痛，熱痹疼痛，瘡瘍腫痛，心煩不眠；肝脾腫大，心絞痛等癥。丹參因提取方法的不同，丹參所含的主要化學(xué)成分主要有兩大類，即脂溶性丹參酮類化合物和水溶性酚酸類化合物。這兩類化學(xué)成分的生物活性已經(jīng)被許多醫(yī)藥文獻(xiàn)和臨床應(yīng)用所證實(shí)。丹參中的脂溶性成分主要是一類以丹參酮IIA為代表的含有共軛鄰醌結(jié)構(gòu)的丹參酮化合物。從丹參中提取丹參酮IIA，經(jīng)磺化后得到的丹參酮IIA磺酸鈉，大大增強(qiáng)了藥物的水溶性，獲得了更高療效的新藥物。
丹參酮IIA和丹參酮IIA磺酸鈉臨床用于心腦血管疾病如冠心病、室性前期收縮，腦供血不足，腦血栓形成等癥的治療。由于格式眼病屬于自身免疫性疾病，患者非常痛苦，身心均遭受極大的壓力，但格式眼病在臨床上尚無特別有效的治療藥物，而丹參酮類化合物用于制備治療格氏眼病方面的藥物的應(yīng)用也未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供丹參酮類化合物在格氏眼病方面的藥物的應(yīng)用。
上述的丹參酮類化合物選自丹參酮IIA和丹參酮IIA磺酸鈉，優(yōu)選丹參酮IIA磺酸鈉。
丹參酮IIA磺酸鈉注射液臨床用于心腦血管疾病如冠心病、室性前期收縮，腦供血不足，腦血栓形成等癥的治療。丹參酮類化合物用于格氏眼病方面的藥物的應(yīng)用尚未見報(bào)道。發(fā)明人通過大量的動(dòng)物和人體臨床實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)丹參酮類化合物可以用于格氏眼病的藥物。本發(fā)明經(jīng)過長期的臨床實(shí)驗(yàn)積累和統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，患有心腦血管疾病的病人，從中挑選患格氏眼病的病人進(jìn)行回溯性統(tǒng)計(jì)時(shí)發(fā)現(xiàn)，其格氏眼病癥狀均有不同程度的好轉(zhuǎn)。
格氏眼病的基本原因是患者眼球后組織增生和炎癥，所以本發(fā)明又根據(jù)篩選格氏眼病藥物的方法在小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕向?yàn)證了丹參酮類化合物對于格氏眼病的療效，進(jìn)一步說明了丹參酮類化合物在格氏眼病藥物應(yīng)用的有效性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示丹參酮IIA磺酸鈉可以緩解格氏眼病病人的癥狀，改善病人的生活質(zhì)量。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步描述本發(fā)明，有利于對本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)、效果更好的了解，但所述實(shí)驗(yàn)例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察丹參酮類化合物治療冠心病的臨床療效并對格氏眼病的治療的回溯性統(tǒng)計(jì)。
1.一般資料共診治冠心病患者300例，其中男158例，女142例；年齡40～49歲10例，50～59歲46例，60～70歲24例。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合1979年WHO“關(guān)于缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)”。后通過病例統(tǒng)計(jì)整理，發(fā)現(xiàn)其中有7例格氏眼病病人。
2.治療方法丹參酮IIA磺酸鈉注射液，靜脈滴注，一次40-80毫克，用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液250毫升-500毫升稀釋后緩慢滴注。
3.1療效判定標(biāo)準(zhǔn)3.1.1胸痛、心悸等癥狀基本消失，心電圖顯示缺血狀態(tài)基本恢復(fù)正常為顯效；3.1.2胸痛、心悸癥狀減輕或發(fā)作次數(shù)減少，心電圖顯示心肌缺血狀態(tài)改善為有效；3.1.3用藥2周后癥狀無明顯改善，心電圖顯示缺血狀態(tài)未有好轉(zhuǎn)為無效。
3.2冠心病及格氏眼病治療結(jié)果治療組顯效155例，有效87例，無效58例，總有效率為80.7％。經(jīng)過回溯性統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，7例(6名女性，1名男性)格氏眼病患者中有6例病人癥狀明顯改善，總有效率為85.7％，具體數(shù)據(jù)見表1。根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會(huì)修訂的Werner對格氏眼部病變的分級(jí)。
表1丹參酮IIA磺酸鈉注射液對格氏眼病的治療效果

以上數(shù)據(jù)說明，丹參酮IIA磺酸鈉注射液對格氏眼病具有良好的治療效果。
實(shí)驗(yàn)例2目的丹參酮類化合物對格氏眼病治療的驗(yàn)證性研究1材料目的探討丹參酮IIA磺酸鈉對抑制小鼠組織增生和緩解疼痛的作用。
1實(shí)驗(yàn)材料1.1動(dòng)物昆明種小鼠，Wistar雄性大鼠，北京實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
1.2藥物1.1丹參酮IIA磺酸鈉注射液(阿爾貝拉醫(yī)藥(中國)有限公司)，角叉萊膠(中國藥品生物制品檢定所)氫化可的松(新華制藥)，醋酸(南京化學(xué)試劑廠)。
1.3實(shí)驗(yàn)儀器0-25毫米外徑千分尺GB/T1214.2-1995，上海量具刀具廠生產(chǎn)。BS110S電子天平北京塞多利斯系統(tǒng)有限公司生產(chǎn)。體溫計(jì)。打孔器(8毫米)。GJ--8042型熱板測痛儀。
2方法與結(jié)果2.1對角叉萊膠致小鼠足跖腫脹的影響選取昆明種小鼠50只，體重20±2g，雌雄各半。依體重均衡隨機(jī)分為生理鹽水對照組(NS)，氫化可的松陽性對照組和3個(gè)不同劑量的丹參酮IIA磺酸鈉組(試驗(yàn)組)。ig給藥，每天一次，連續(xù)6d。于末次給藥2小時(shí)后，每鼠右后足跖SC 1％角叉萊膠溶液50μl，以千分卡尺測量右后足跖給角叉萊膠前和后1、2、3和4小時(shí)的厚度，以給致炎劑前后右后足跖厚度的差值表示腫脹度。結(jié)果，中、大劑量的丹參酮IIA磺酸鈉對2、3、4小時(shí)足跖腫脹有明顯抑制作用，氫化可的松僅對4小時(shí)足跖腫脹有抑制作用(表1)。
表1丹參酮IIA磺酸鈉對角叉萊膠所致小鼠足跖腫脹的影響(X±SD)

注均與NS組比較*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01；均與氫化可的松組比較+P＞0.05，++P＜0.05，+++P＜0.01。
2.2對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響選取健康昆明種雄性小鼠50只，體重25±3g，依體重均衡隨機(jī)分為生理鹽水對照組，氫化可的松陽性對照組和3個(gè)不同劑量的丹參酮IIA磺酸鈉組。ig給藥，每天1次，連續(xù)5d。于末次給藥后1.5小時(shí)，每鼠右耳滴涂二甲苯30μl，2小時(shí)后拉脫頸椎處死小鼠，沿耳廓基線剪下兩耳，用8毫米打孔器分別在左、右耳同一部位各打下一圓形耳片，稱重，求出左、右耳片重量之差，作為腫脹度。結(jié)果，3個(gè)劑量的丹參酮II A磺酸鈉均可抑制小鼠耳片腫脹度(表2)。
表2丹參酮IIA磺酸鈉對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹度的影響(X±SD)

注均與NS組比較**P＜0.05；均與氫化可的松組比較***P＜0.01；+P＞0.01。
2.3對大鼠棉球肉芽腫的影響取Wistar健康大鼠40只，體重232±20g。依體重均衡隨機(jī)分為生理鹽水對照組、氫化可的松陽性對照組和3個(gè)不同劑量的丹參酮IIA磺酸鈉組。各大鼠在乙醚淺麻醉下，在每只小鼠的左右蹊部用碘酒消毒，75％酒精棉球脫碘后各剪一小口，以血管鉗擴(kuò)充皮下組織，每側(cè)埋入20mg滅菌棉球，而后縫合皮膚。術(shù)后當(dāng)天ig給藥，每天1次，連續(xù)7d。第8天拉脫頸椎處死，剖取棉球，剔盡脂肪組織，在60℃烤箱烘干，稱重，將稱得的重量減去棉球原重量，即為肉芽腫重，并依大鼠體重折算成100g體重含肉芽腫mg數(shù)。以各組肉芽腫重量均數(shù)作組間t檢驗(yàn)。結(jié)果，氫化可的松組和3個(gè)不同劑量的丹參酮IIA磺酸鈉組均明顯抑制棉球肉芽組織增生(表3)。
表3丹參酮IIA磺酸鈉對大鼠棉球肉芽腫的影響(X±SD)

注均與NS組比較**P＜0.05，***P＜0.01；均與氫化可的松組比較+P＞0.05，++P＜0.01。
3結(jié)論以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三個(gè)不同劑量的丹參酮IIA磺酸鈉均可抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹度，明顯抑制2、3、4小時(shí)時(shí)角叉菜膠所致小鼠足跖腫脹度及棉球肉芽組織增生，并且在同時(shí)扭體法和熱板法致痛模型上抑制小鼠扭體反應(yīng)及提高疼痛閾的程度較低。提示丹參酮IIA磺酸鈉具有明顯抗炎作用，抑制組織增生的作用，而格式眼病發(fā)病的直接原因就是眼球后組織增生，所以，以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以一定程度上說明丹參酮IIA磺酸鈉緩解格氏眼病病人的癥狀，改善病人的生活質(zhì)量的原因。
權(quán)利要求
1.丹參酮類化合物在制備治療格氏眼病藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的丹參酮類化合物選自丹參酮IIA和丹參酮IIA磺酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的丹參酮類化合物選自丹參酮IIA磺酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體公開了丹參酮類化合物在制備治療格氏眼病的藥物中的應(yīng)用。通過大量的動(dòng)物和人體臨床實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)丹參酮類化合物對格氏眼病有顯著的治療和改善作用。
文檔編號(hào)A61P5/00GK1875977SQ200610090620
公開日2006年12月13日 申請日期2006年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月29日
發(fā)明者張玉梅 申請人:阿爾貝拉醫(yī)藥(中國)有限公司