專利名稱：右酮洛芬氨丁三醇的多晶型、其制備方法和包含它的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及右酮洛芬氨丁三醇的新的多晶型。
右酮洛芬氨丁三醇公開于EP 668851和US 5,554,789中，它是一種止痛和抗炎藥，與右酮洛芬或其其它鹽相比具有有益的藥動(dòng)學(xué)和溶解度性質(zhì)。
背景技術(shù)：
根據(jù)公開在EP 668851中的制備方法不可能得出任何關(guān)于該化合物可能存在多晶型的結(jié)論。
已知許多有藥用價(jià)值的化合物呈現(xiàn)出多晶型現(xiàn)象，并且依據(jù)不同的理化性質(zhì)，一些多晶型或晶形可能是優(yōu)選的，這些理化性質(zhì)可影響化合物和它的制劑在藥物劑型中的可使用性，它的藥動(dòng)學(xué)特性和/或它的穩(wěn)定性和有效期。
許多不同的多晶型已被公開，例如眾所周知并廣泛使用的藥物，如加巴噴丁、舍曲林、雷尼替丁、西咪替丁、二膦酸鹽類、福莫特羅酒石酸鹽、卡維地洛、帕羅西汀、利托那韋、阿伐他汀，此處僅僅引用一些最有名的例子。
在原料活性成分和藥物制劑、特別是口服制劑的制備中，多晶型可能起到重要的作用，影響各種因素如流動(dòng)性、粒度、吸濕性、化學(xué)和物理穩(wěn)定性、晶形和溶解速率。每一個(gè)上述的性質(zhì)都可能涉及重要的技術(shù)后果，這些后果不得不被藥理學(xué)家、生產(chǎn)和制劑專家、質(zhì)量控制人員和注冊專家所考慮。
不同的多晶型可通過已知的分析方法進(jìn)行鑒別，如熱解重量分析(TGA)、差示掃描量熱法(DSC)、粉末X射線晶體學(xué)、固態(tài)13C NMR光譜和紅外以及近紅外光譜。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了右酮洛芬氨丁三醇的新的多晶型(在下文中定義為晶形A)、包含所述多晶型作為活性成分的藥物制劑以及它的制備方法。
右酮洛芬氨丁三醇晶形A的特征在于X射線粉末衍射圖在5.144±0.02、8.02±0.02、9.83±0.02、10.06±0.02、10.37±0.02、16.06±0.02、16.29±0.02、17.50±0.02、19.58±0.02、21.468±0.02、26.86±0.02度的2θ角處含有峰，并可與一種不同的多晶型(在下文中稱為右酮洛芬氨丁三醇晶形B)區(qū)別開來，所述晶形B是在不同的結(jié)晶條件下獲得的并被發(fā)現(xiàn)是不穩(wěn)定的，其隨著時(shí)間的過去以不可預(yù)見的方式部分地轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定的多晶型A。
多晶型A可通過以在控制的冷卻速率下結(jié)晶為特征的方法獲得。
本發(fā)明的多晶型特別適用于固體口服藥物劑型的制備，特別是通過與適宜的賦形劑混合的直接壓片法制備的片劑。
相反，當(dāng)使用晶形B或多晶型的混合物時(shí)，通過直接壓片法制備片劑變成在實(shí)際上不可能或非常困難。


圖1顯示右酮洛芬氨丁三醇晶形A的PXRD圖2顯示右酮洛芬氨丁三醇晶形B的PXRD圖3顯示右酮洛芬氨丁三醇晶形A和B的IR光譜發(fā)明詳述右酮洛芬氨丁三醇晶形A可通過以受控的冷卻速率冷卻右酮洛芬氨丁三醇在乙醇二甲苯混合物中的溶液誘導(dǎo)結(jié)晶而獲得。術(shù)語“受控的冷卻速率”表示冷卻的速率低于約3.5℃/小時(shí)-7℃/小時(shí)，優(yōu)選從約4℃/小時(shí)-6℃/小時(shí)，至18-22℃，隨后進(jìn)一步冷卻至0-5℃保持至少6-15小時(shí)。
更具體地，本發(fā)明的右酮洛芬氨丁三醇晶形A的制備方法包括a)將右酮洛芬酸溶于乙醇；b)將氨丁三醇加入到a)中獲得的溶液中；
c)加熱混合物至產(chǎn)生澄清溶液(T＝50-55℃)；d)將二甲苯加入到c)中獲得的溶液中，并加熱直至獲得完全的溶解；e)冷卻至40-46℃，然后在4-6小時(shí)內(nèi)進(jìn)一步冷卻至18-22℃；f)通過進(jìn)一步冷卻至0-5℃并進(jìn)一步維持該溫度6-15小時(shí)完成多晶型A的結(jié)晶；g)回收結(jié)晶的多晶型A并真空干燥。
當(dāng)采用較快的冷卻速率時(shí)，如大于8-10℃每小時(shí)，則獲得右酮洛芬氨丁三醇的另一個(gè)多晶型，在下文中命名為晶形B。
通過X射線粉末衍射圖定性，所說的晶形含有在4.44、8.95、10.67、14.76、17.11、27.19度2θ角的峰，其穩(wěn)定性低于本發(fā)明的晶形A并且當(dāng)通過直接壓片法制成片劑時(shí)其不能提供溶解性方面的滿意結(jié)果，參見第8頁的表。本發(fā)明的方法可以獲得基本上純凈晶形的右酮洛芬氨丁三醇。
本文所用的術(shù)語“基本上純凈”指的是其中一種化合物的重量百分比含量高于95％，優(yōu)選高于97％，更優(yōu)選高于99％并更進(jìn)一步優(yōu)選高于99.9％，即幾乎完全是多晶型A而不含多晶型B。
在步驟a)中，右酮洛芬酸被溶解在乙醇中，其中任選地含有1至10％的酮類如2-丁酮。該溶液的濃度不是關(guān)鍵，但通常在0.4至0.8kg/l之間，優(yōu)選從0.5至0.7kg/l。溶解需要在攪拌的條件下在45-55℃下加熱約30分鐘。
然后加入相對右酮洛芬而言稍微過量(1-5％)的基本上等摩爾量的氨丁三醇。加入過程優(yōu)選在將右酮洛芬混合物冷卻至約30-40℃后進(jìn)行。為了獲得澄清的溶液通常需要進(jìn)一步加熱至50-55℃。
然后將二甲苯加入到溶液中，體積比率從約1∶1到1∶1.5，優(yōu)選從1.1至1∶1.4。
在第一步冷卻步驟中，將溫度冷卻至仍遠(yuǎn)高于室溫，一般在40-46℃的范圍之內(nèi)，然后將溶液以3.5℃/小時(shí)-7℃/小時(shí)、優(yōu)選約4℃/小時(shí)-6℃/小時(shí)的速度慢慢冷卻至18-22℃。如有需要，最初的從50-55℃至40-46℃的冷卻步驟也可同樣地以相同或甚至更快的速率進(jìn)行。
如上所定義的慢速冷卻繼續(xù)進(jìn)行，直至達(dá)到0-5℃的溫度。維持該溫度至少6小時(shí)，優(yōu)選至少10小時(shí)，更優(yōu)選至少15小時(shí)。
沉淀物的回收可通過任何常規(guī)的方法如離心或通過用紙、玻璃纖維或其它膜材料或澄清劑如硅藻土過濾來完成。
產(chǎn)品可用二甲苯或鹽在其中基本不溶的其它溶劑進(jìn)行洗滌，并且產(chǎn)品可最后在40-50℃下真空干燥幾個(gè)小時(shí)，直至殘留溶劑達(dá)到要求的含量。
轉(zhuǎn)變的條件和時(shí)間以及其它的方法參數(shù)當(dāng)然可由熟練的技術(shù)人員通過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)而優(yōu)化。
本發(fā)明的多晶型可用已知和常規(guī)的方法和載體方便地配制成藥物組合物。
具體的賦形劑和它們的量的選擇可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)以及本領(lǐng)域的普通常識和參考書如“RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy”，Mack出版公司，紐約，美國，第20版而容易地確定。
盡管本發(fā)明的多晶型可被用于通過任何途徑、口服、腸胃外、局部、經(jīng)皮或粘膜內(nèi)途徑施用的組合物，但它的用途對于口服的固體制劑特別有利，特別是通過直接壓片法獲得的片劑，以避免可能影響多晶型穩(wěn)定性的濕法制粒步驟。
此外，已知沒有制粒的直接壓片產(chǎn)生更均一的片劑并通常擁有更快的溶解，這可通過縮短起作用的時(shí)間而對止痛藥產(chǎn)生治療上的優(yōu)點(diǎn)。
已特別地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的多晶型與現(xiàn)有技術(shù)中的多晶型相比提供了令人驚奇的和顯著的優(yōu)點(diǎn)，由后者生產(chǎn)的片劑具有令人不滿意的溶解速率，對生物利用度有重要的負(fù)面后果。
相反，使用本發(fā)明的多晶型，有可能通過直接壓片法獲得片劑，該片劑顯示更高的溶解速率，10分鐘后的溶出大于70％，而具有相同組成的多晶型B的片劑，其溶出僅為約50％。而且，在15分鐘后，用多晶型A制備的片劑中已經(jīng)獲得幾乎完全的溶出，與之相比用多晶型B制備的片劑只觀察到低于70％的溶出。
而且，用右酮洛芬氨丁三醇多晶型B直接壓片制得的片劑，從它們的機(jī)械性質(zhì)觀點(diǎn)來看，結(jié)果是粗糙的、在質(zhì)量大小上是不規(guī)則的、很脆并且不能令人滿意。
特別適宜于直接壓片法的賦形劑包括玉米淀粉、微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖和膠體二氧化硅。
本發(fā)明右酮洛芬氨丁三醇多晶型A在制劑中的含量可在較寬的限度之內(nèi)，并且通常與已經(jīng)被衛(wèi)生當(dāng)局根據(jù)其安全性和有效性而批準(zhǔn)的含量相同。例如，口服施用的一般單位劑量為10-50mg的右酮洛芬氨丁三醇多晶型A。
下列的實(shí)施例將更詳細(xì)地公開本發(fā)明。
實(shí)施例1-右酮洛芬氨丁三醇晶形A的制備將320kg的右酮洛芬酸溶解于含有5％的2-丁酮的550l乙醇中。通過將混懸液加熱至50-55℃并在此溫度攪拌約30分鐘得到完全的溶解。
然后將152kg的氨丁三醇加入到冷卻至35-40℃的溶液中，再用50l的乙醇洗滌氨丁三醇的容器，并加入到混合物中。
然后再次將反應(yīng)混合物加熱至50-55℃直至完全溶解。
將800l的二甲苯加入到澄清的溶液中并再次將溫度升至50-55℃直至得到澄清的溶液。然后將沉淀混合物冷卻至44-46℃，然后在4-6小時(shí)內(nèi)冷卻至18-22℃。以相同的速率繼續(xù)冷卻至18-22℃并最后至0-5℃。該溫度被繼續(xù)保持至少15小時(shí)，過濾沉淀，用200l的二甲苯洗滌并在50℃下真空干燥25小時(shí)。獲得401kg的右酮洛芬氨丁三醇多晶型A(收率85％)。
實(shí)施例2-右酮洛芬氨丁三醇多晶型A的定性a)X射線粉末衍射分析用實(shí)施例1的產(chǎn)品在下列的儀器和實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行Debye-Scherrer INEL CPS-120衍射儀。
120℃曲位敏感監(jiān)測器。4096測量通道。
(1.5406)。
工作功率40kV-30mA。
入射光反射鏡和Ge(111)基本單色儀。
光束高度5mm；光束寬度0.3mm。
取數(shù)時(shí)間3600秒。
用Na2Ca2AlF13作為外標(biāo)并通過三次樣條函數(shù)的方法較準(zhǔn)。
線性化至0.029°2θ的步長。
圖譜列于附圖1中，但最重要的特征峰(以度為單位的2θ值，以為單位的d間距和相對強(qiáng)度)報(bào)告如下 b)IR光譜(列于附圖3中)通過反射法和KBr壓片法進(jìn)行了記錄。
對于晶形A，在1020cm-1的強(qiáng)帶是最具特征的。晶形A和B之間的其它差別在1600-1500、1100-1000和750-650cm-1的區(qū)域被觀察到。
c)在80和120℃之間以1℃/分鐘的加熱速度記錄差示掃描量熱測定(DSC)。右酮洛芬氨丁三醇多晶型A顯示熔化峰在105.5-105.7℃，在104.6-104.7℃開始并且J/g值為125-135。
比較實(shí)施例3-右酮洛芬氨丁三醇晶形B的制備將7.5kg的右酮洛芬酸溶解于含有5％的2-丁酮的13l乙醇中。通過將混懸液加熱至50-55℃并在此溫度攪拌約30分鐘得到完全的溶解。
然后將3.6kg的氨丁三醇加入到冷卻至35-40℃的溶液中，再用1l的乙醇洗滌氨丁三醇的容器，并加入到混合物中。
然后再次將反應(yīng)混合物加熱至50-55℃直至完全溶解。將19.2l的二甲苯加入到澄清的溶液中并再次將溫度升至50-55℃直至得到澄清的溶液。然后將沉淀混合物冷卻至40-45℃，然后快速冷卻至0-5℃。該溫度被繼續(xù)保持不超過3小時(shí)，過濾沉淀，用3.5l的二甲苯洗滌并在45℃下真空干燥不超過25小時(shí)。獲得9.3kg的右酮洛芬氨丁三醇多晶型B(收率84％)。
比較實(shí)施例4-右酮洛芬氨丁三醇多晶型B的定性a)X射線粉末衍射分析用實(shí)施例3的產(chǎn)品在與實(shí)施例2相同的條件下進(jìn)行。圖譜列于附圖2中，但最重要的特征峰(以度為單位的2θ值，以為單位的d間距和相對強(qiáng)度)報(bào)告如下 b)IR光譜(列于附圖3中)通過反射法和KBr壓片法進(jìn)行了記錄。
在晶形B的光譜中沒有觀察到1020cm-1的特征帶。其它的晶形B和A之間的差別在1600-1500、1100-1000和750-650cm-1的區(qū)域被觀察到。
c)在80和120℃之間以1℃/分鐘的加熱速度記錄差示掃描量熱測定(DSC)。右酮洛芬氨丁三醇晶形B顯示熔化峰在103.1-103.3℃，在102.1-102.5℃開始并且J/g值為110-120。
實(shí)施例5-通過直接壓片法制備右酮洛芬氨丁三醇晶形A片劑將右酮洛芬氨丁三醇(71g)、乳糖(377g)、玉米淀粉(13g)和微晶纖維素(19g)在常規(guī)的混合器中混合30分鐘。然后將硬脂酸鎂(20g)加入到混合物中進(jìn)一步混合5分鐘。
獲得的混合物用帶有9.75mm沖的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行直接壓片。
獲得具有下列單一組成的片劑右酮洛芬氨丁三醇36.9mg玉米淀粉6.7mg微晶纖維素 10.0mg乳糖196.0mg硬脂酸鎂10.4mg實(shí)施例6-右酮洛芬氨丁三醇晶形A和晶形B通過直接壓片法獲得的片劑的溶出速率比較將實(shí)施例5中制備的片劑的溶出速率與具有相同組成但從已知的右酮洛芬氨丁三醇晶形B起始而制備的片劑進(jìn)行比較。
在下表中報(bào)告的結(jié)果清楚地表明了用本發(fā)明的多晶型獲得的片劑具有顯著的、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的優(yōu)點(diǎn)。
表

*t表(n＝6，α＝0.05和10degres)＝2.2權(quán)利要求
1.右酮洛芬氨丁三醇晶形A，其特征在于X射線粉末衍射圖在5.14±0.02、8.02±0.02、9.83±0.02、10.06±0.02、10.37±0.02、16.06±0.02、16.29±0.02、17.50±0.02、19.58±0.02、21.47±0.02、26.86±0.02度的2θ角處含有峰。
2.權(quán)利要求1的右酮洛芬氨丁三醇晶形A的制備方法，包括a)將右酮洛芬酸溶于乙醇；b)將氨丁三醇加入到a)中獲得的溶液中；c)加熱混合物至產(chǎn)生澄清溶液；d)將二甲苯加入到c)中獲得的溶液中，并加熱直至獲得完全的溶解；e)冷卻至40-46℃，然后在4-6小時(shí)內(nèi)進(jìn)一步冷卻至18-22℃；f)通過進(jìn)一步冷卻至0-5℃并進(jìn)一步維持該溫度6-15小時(shí)完成多晶型A的結(jié)晶；g)回收結(jié)晶的多晶型A并真空干燥。
3.包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物右酮洛芬氨丁三醇晶形A作為活性成分以及適宜的載體和/或賦形劑的藥物組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中右酮洛芬氨丁三醇晶形A是不含多晶型B的基本上純凈的物質(zhì)，在其中多晶型A的重量百分比含量高于95％。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中右酮洛芬氨丁三醇多晶型A的重量百分比含量高于97％。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中右酮洛芬氨丁三醇多晶型A的重量百分比含量高于99％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中右酮洛芬氨丁三醇多晶型A的重量百分比含量高于99.9％。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其為通過直接壓片法獲得的片劑形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及右酮洛芬氨丁三醇的新的多晶型、其制備方法和包含它的組合物。本發(fā)明的多晶型特別適宜于固體口服藥物劑型的制備，特別是通過直接壓片法獲得的片劑。
文檔編號A61K31/19GK1880294SQ20061009189
公開日2006年12月20日 申請日期2006年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月15日
發(fā)明者M·博施, S·曼努奇, E·托拉斯, R·法洛爾尼, J·M·岡薩雷斯 申請人:曼納里尼實(shí)驗(yàn)室有限公司, 曼納里尼國際經(jīng)營盧森堡有限公司