專利名稱：制備胺衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種方便制備胺衍生物的方法，其中胺衍生物對(duì)淀粉狀β蛋白質(zhì)的分泌和積累有抑制作用，可用作藥物制劑，本發(fā)明還涉及其有用的合成中間產(chǎn)物。
背景技術(shù)：
關(guān)于對(duì)淀粉狀β蛋白質(zhì)的分泌和積累有抑制作用的胺衍生物，以及制備該胺衍生物的方法，在JP-A11-80098中描述了如下方法[通式] 其中W代表氫原子或保護(hù)基，Xa代表氧原子等，Y代表可通過氧原子或硫原子鍵接的、任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基(不包括亞甲基)，R1和R2分別代表氫原子或任選被取代的低級(jí)烷基，也可以與其相鄰氮原子一起，形成任選被取代的含氮雜環(huán)，環(huán)A代表可進(jìn)一步含有取代基的苯環(huán)，環(huán)B代表可進(jìn)一步含有取代基的4-至8-元環(huán)，Ar代表任選被取代的組合環(huán)狀狀芳基或任選被取代的稠和芳基，Xb代表一個(gè)鍵等，L代表離去基團(tuán)或羥基。
在上述方法中，化合物(IVa)的酰胺部分被還原為化合物(Va)，然后醚鍵被斷開成為化合物(IIa)。這是因?yàn)椋?dāng)同一個(gè)分子中同時(shí)存在酰胺鍵和醚鍵時(shí)，通常難于選擇性地?cái)嚅_醚鍵，因此酰胺鍵也會(huì)同時(shí)被斷開。
在上述方法中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在使化合物(IIa)進(jìn)行烷基化反應(yīng)形成化合物(Ia)的步驟中，叔胺也被烷基化形成季胺鹽，從而使所希望的胺衍生物的收率降低。
因此需要開發(fā)一種方便的并且具有工業(yè)優(yōu)勢的方法，來生產(chǎn)對(duì)淀粉狀β蛋白質(zhì)的分泌和積累有抑制作用的胺的衍生物。
附圖簡要描述

圖1為實(shí)施例1所得到晶體的粉狀X-射線晶體衍射圖。
發(fā)明概述作為進(jìn)一步研究的結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了具有如下通式的化合物 其中R代表任選被取代的烴基，R1和R2分別代表氫原子或任選被取代的C1-6烷基，也可以與其相鄰的氮原子一起，形成任選被取代的含氮雜環(huán)，環(huán)A代表任選被取代的苯環(huán)，環(huán)B代表任選被取代的4-至8-元環(huán)，Y代表任選被取代的可以含有氧原子或硫原子的二價(jià)C1-6脂肪族烴基，該化合物或其鹽在其醚鍵處被選擇性斷開后，產(chǎn)生一種通式如下的化合物 其中的符號(hào)與上面所定義的含義相同，然后該產(chǎn)物與具有如下通式的化合物進(jìn)行反應(yīng)X-L (III)其中X代表任選被取代的烴基或任選被取代的環(huán)狀基團(tuán)，L代表離去基團(tuán)或羥基，反應(yīng)所產(chǎn)生的化合物具有如下通式
其中的符號(hào)與上面所定義的含義相同，然后對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)，就可以得到所希望的具有如下通式的化合物或其鹽 其中的符號(hào)與上面所定義的含義相同，并且該產(chǎn)物或其鹽的收率高，質(zhì)量也高，且不會(huì)將叔胺轉(zhuǎn)化為季胺鹽，在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明得以完成。
即本發(fā)明提供了(1)一種制備具有如下通式的化合物或其鹽的方法 其中R1和R2分別代表氫原子或任選被取代的C1-6烷基，也可以與其相鄰的氮原子一起，形成任選被取代的含氮雜環(huán)，環(huán)A代表任選被取代的苯環(huán)，環(huán)B代表任選被取代的4-至8-元環(huán)，Y代表任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基，其中包括選擇性斷開具有如下通式的化合物或其鹽的醚鍵 其中R代表任選被取代的烴基，其它符號(hào)與上面所定義的含義相同；(2)按照上述(1)的方法，其中醚鍵在酸和硫醇或硫醚存在下被選擇性斷開的；(3)按照上述(2)的方法，其中酸為路易斯酸；(4)按照上述(2)的方法，其中酸為磺酸；(5)按照上述(1)的方法，其中醚鍵在甲磺酸和甲硫氨酸存在下被選擇性斷開的；(6)按照上述(1)的方法，其中R為任選被取代的C1-6烷基或任選被取代的C7-19芳烷基；(7)按照上述(1)的方法，其中(+)-N，N-二甲基-(6-甲氧基-2-四氫化萘)乙酰胺的醚鍵被選擇性地?cái)嚅_，從而產(chǎn)生(+)-N，N-二甲基-(6-羥基-2-四氫化萘)乙酰胺；
(8)制備具有如下通式的化合物或其鹽的方法 其中R1和R2分別代表氫原子或任選被取代的C1-6烷基，也可以與其相鄰的氮原子一起，形成任選被取代的含氮雜環(huán)，環(huán)A代表任選被取代的苯環(huán)，環(huán)B代表任選被取代的4-至8-元環(huán)，X代表任選被取代的烴基或任選被取代的環(huán)狀基團(tuán)，Y代表任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基，其中包括選擇性斷開具有如下通式的化合物或其鹽的醚鍵 其中R代表任選被取代的烴基，其它符號(hào)與上面所定義的含義相同，從而制備具有如下通式的化合物或其鹽 其中的符號(hào)與上面所定義的含義相同，然后使其與具有如下通式的化合物進(jìn)行反應(yīng)X-L其中X與上面所定義的含義相同，L代表離去基團(tuán)或羥基，產(chǎn)生具有如下的通式的化合物或其鹽 其中的符號(hào)與上面所定義的含義相同，然后對(duì)其進(jìn)行還原反應(yīng)；(9)按照上述(8)的方法，其中X為任選被取代的集合環(huán)狀芳基或任選被取代的稠和芳基；(10)按照上述(8)的方法，包括選擇性斷開(+)-N，N-二甲基-(6-甲氧基-2-四氫化萘)乙酰胺的醚鍵，從而生成(+)-N，N-二甲基-(6-羥基-2-四氫化萘)乙酰胺，然后與4-氯甲基聯(lián)苯反應(yīng)生成(+)-N，N-二甲基-(6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-四氫化萘)乙酰胺，再然后使之進(jìn)行還原反應(yīng)，得到(R)-(+)-6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘鹽酸鹽的單水合物；(11)具有如下通式的化合物或其鹽 其中R1和R2分別代表氫原子或任選被取代的C1-6烷基，也可以與其相鄰的氮原子一起，形成任選被取代的含氮雜環(huán)，環(huán)A代表任選被取代的苯環(huán)，環(huán)B代表任選被取代的4-至8-元環(huán)，Y代表任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基；(12)按照上述(11)的化合物，為(+)-N，N-二甲基-(6-羥基-2-四氫化萘)乙酰胺；(13)具有如下通式的化合物或其鹽 其中R1和R2分別代表氫原子或任選被取代的C1-6烷基，也可以與其相鄰的氮原子一起，形成任選被取代的含氮雜環(huán)，環(huán)A代表任選被取代的苯環(huán)，環(huán)B代表任選被取代的4-至8-元環(huán)，Y代表任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基，X代表任選被取代的烴基或任選被取代的環(huán)狀基團(tuán)；(14)按照上述(13)的化合物，為(+)-N，N-二甲基-(6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-四氫化萘)乙酰胺；(15)生產(chǎn)具有如下通式的化合物或其鹽的方法 其中R1和R2分別代表氫原子或任選被取代的C1-6烷基，也可以與其相鄰的氮原子一起，形成任選被取代的含氮雜環(huán)，環(huán)A代表任選被取代的苯環(huán)，環(huán)B代表任選被取代的4-至8-元環(huán)，X代表任選被取代的烴基或任選被取代的環(huán)狀基團(tuán)，Y代表任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基，該方法包括使具有如下通式的化合物或其鹽
其中的符號(hào)與上面所定義的含義相同與具有如下通式的化合物進(jìn)行反應(yīng)X-L其中X與上面所定義的含義相同，L代表離去基團(tuán)或羥基；(16)生產(chǎn)具有如下通式的化合物或其鹽的方法 其中R1和R2分別代表氫原子或任選被取代的C1-6烷基，也可以與其相鄰的氮原子一起，形成任選被取代的含氮雜環(huán)，環(huán)A代表任選被取代的苯環(huán)，環(huán)B代表任選被取代的4-至8-元環(huán)，X代表任選被取代的烴基或任選被取代的環(huán)狀基團(tuán)，Y代表任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基，該方法包括使具有如下通式的化合物或其鹽 其中的符號(hào)與上面所定義的含義相同，與具有如下通式的化合物進(jìn)行反應(yīng)X-L其中X與上面所定義的含義相同，L代表離去基團(tuán)或羥基，產(chǎn)生具有如下通式的化合物或其鹽 其中的符號(hào)與上面所定義的含義相同，然后使之進(jìn)行還原反應(yīng)；(17)(R)-(+)-6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘鹽酸鹽的單水合物；(18)按照上述(15)的化合物，通過粉狀X-射線晶體衍射，其衍射圖的特征峰區(qū)間(d值)為約23.1、約5.17、約4.72、約4.56、約4.38、約4.10、約3.93、約3.74、約3.16以及約3.09埃；
(19)含有上述(17)所述的化合物的藥物組合物；(20)按照上述(19)所述的藥物組合物，為預(yù)防或治療阿耳茨海默氏癥(早老性癡呆癥)的藥劑。
(21)預(yù)防或治療阿耳茨海默氏癥(早老性癡呆癥)的方法，包括向哺乳動(dòng)物注入上述(17)中所述的化合物；(22)上述(17)中所述的化合物在生產(chǎn)預(yù)防或治療阿耳茨海默氏癥(早老性癡呆癥)的藥劑中的用途。
發(fā)明的詳細(xì)描述在上述通式中，用R表示的“任選被取代的烴基”中的“烴基”包括C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基等)、C2-6烯基(如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基等)、C2-6炔基(如乙炔基、炔丙基、2-丁炔基(butynyl)等)、C3-6環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、C6-14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基、2-茚基、2-蒽基等)、以及C7-19芳烷基(如苯甲基、苯乙基(phenetyl)、二苯基甲基、三苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2，2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等)。
在用R表示的“任選被取代的烴基”中，“取代基”包括鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)、C1-3亞烷基二羥基(C1-3alkylene dioxy)(如亞甲基二羥基、亞乙基二羥基等)、硝基、氰基、任選被鹵代的C1-6烷基、任選被鹵代的C3-6環(huán)烷基、任選被鹵代的C1-6烷氧基、任選被鹵代的C1-6烷硫基、羥基、氨基、單-C1-6烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基等)、二-C1-6烷基氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、乙基甲基氨基等)、5-至7-元飽和環(huán)氨基、甲?；?、羧基、氨甲?；1-6烷基羰基(如乙?；⒈；?、C1-6烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基等)、C6-10芳基羰基(如苯甲?；?-萘?；?-萘?；?、C6-10芳氧基羰基(如苯氧基羰基等)、C7-16芳烷氧基(aralkyloxy)羰基(如苯甲氧基羰基、苯乙氧羰基(phenetyloxycarbonyl)等)、5-至6-元雜環(huán)羰基(如煙堿基(nicotinoyl)、異煙堿基(isonicotinoyl)，2-噻吩甲酰基、3-噻吩甲酰基、2-呋喃甲?；?-呋喃甲?；?、嗎啉代羰基(morpholinocarbonyl)、哌啶基羰基、1-吡咯烷基羰基等)、單-C1-6烷基氨甲?；?如甲基氨甲?；?、乙基氨甲酰基等)、二-C1-6烷基氨甲?；?如二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、乙基甲基氨甲酰基等)、C6-10芳基氨甲?；?如苯基氨甲?；?、1-萘基氨甲酰基、2-萘基氨甲?；?、5-至6-元雜環(huán)氨甲?；?如2-吡啶基氨基甲基?；?、3-吡啶基氨甲酰基、4-吡啶基氨甲?；?、2-噻吩基氨甲酰基、3-噻吩基氨甲酰基等)、C1-6烷基硫?；?如甲磺?；?、乙基硫?；?、C6-10芳基硫?；?如苯磺?；?、1-萘基硫?；?、2-萘基硫?；?、甲?；被?、C1-6烷基羧酰胺(carboxamide)(如乙酰胺等)、C6-10芳基羧酰胺(如苯基羧酰胺、萘基羧酰胺等)、C1-6烷氧基羧酰胺(如甲氧基羧酰胺、乙氧基羧酰胺、丙氧基羧酰胺、丁氧基羧酰胺等)、C1-6烷基硫酰胺基(sulfonylamino)(如甲基硫酰胺基、乙基硫酰胺基等)、C1-6烷基碳酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基等)、C6-10芳基碳酰氧基(如苯酰氧基、1-萘酰氧基、2-萘酰氧基等)、C1-6烷氧基碳酰氧基(如甲氧基碳酰氧基、乙氧基碳酰氧基、丙氧基碳酰氧基、丁氧基碳酰氧基等)、單-C1-6烷基氨基甲酰氧基(如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基等)、二-C1-6烷基氨基甲酰氧基(如二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基等)、C6-10芳基氨基甲酰氧基(如苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基等)、煙堿酰氧基(nicotinoyloxy)和C6-10芳氧基(如苯氧基(phenyloxy)、萘氧基等)，取代基的個(gè)數(shù)為1-5，優(yōu)選為1-3。
上述的“任選被鹵代的C1-6烷基”包括含有1-5個(gè)鹵原子，優(yōu)選為1-3個(gè)鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。其例子包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等。
上述的“任選被鹵代的C3-6環(huán)烷基”包括含有1-5個(gè)鹵原子，優(yōu)選為1-3鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)的C3-6環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)。其例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4，4-二氯環(huán)己基、2，2，3，3-四氟環(huán)戊基、4-氯環(huán)己基等。
上述的“任選被鹵代的C1-6烷氧基”包括含有1-5個(gè)鹵原子，優(yōu)選為1-3鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等)。其例子包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等。
上述的“任選被鹵代的C1-6烷硫基”包括含有1-5個(gè)鹵原子，優(yōu)選為1-3鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)。其例子包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。
上述的“5-至7-元飽和環(huán)氨基”包括嗎啉代(morpholino)、硫代嗎啉代(thiomorpholino)、哌嗪-1-基、4-取代的哌嗪-1-基、哌啶基、吡咯烷-1-基、環(huán)己烷(hexamethylene)-1-基等。
上述的“4-取代的哌嗪-1-基”中的“取代基”包括選自C1-6烷基(如甲基、乙基等)、C6-14芳基(如苯基等)、C7-19芳烷基(如苯甲基等)、5-至10-元芳香族雜環(huán)基(如2-、3-或4-吡啶基等)、以及酰基(如甲?；?、乙?；?的一個(gè)或兩個(gè)取代基。
R優(yōu)選為任選被取代的C1-6烷基或任選被取代的C7-19芳烷基。
在上述的通式中，由R1和R2表示的“任選被取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基等。
由R1和R2表示的“任選被取代的C1-6烷基”中的“取代基”及其個(gè)數(shù)以上述由R表示的“任選被取代的烴基”作為例子。
在上述的由R1和R2與其相鄰的氮原子一起形成的“任選被取代的含氮雜環(huán)”中，“含氮雜環(huán)”包括3-至8-元的含氮雜環(huán)，其中除碳原子外含有至少一個(gè)氮原子，也可以含有1到3個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子。其例子包括氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、環(huán)己基亞胺、環(huán)庚基亞胺、或其不飽和環(huán)狀胺(如1，2，5，6-四氫吡啶等)。其中嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷是優(yōu)選的。
在“任選被取代的含氮雜環(huán)”中的“含氮雜環(huán)”可以有1到3個(gè)取代基，該取代基選自“任選被取代的烴基”中的“取代基”、氧基和C7-19芳烷基(如苯甲基)。優(yōu)選的取代基包括C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等)、羥基、氨基、單-C1-6烷基氨基(如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基等)、二-C1-6烷基氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、乙基甲基氨基等)、5-至7-元飽和環(huán)氨基(如嗎啉代、哌嗪-1-基、哌啶基、吡咯烷-1-基、環(huán)己基亞胺-1-基等)、C1-6烷基羧酰胺(如乙酰胺等)、C1-6烷氧基羧酰胺(如甲氧基羧酰胺、乙氧基羧酰胺等)、任選被取代的芳基(如C6-10芳基[優(yōu)選為苯基、1-或2-萘基]、或5-至6-元芳香族雜環(huán)[優(yōu)選為2-、3-或4-吡啶基]，該基團(tuán)可以有1到3個(gè)選自鹵原子、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基)、氧基等。
R1和R2優(yōu)選為C1-6烷基，如甲基。
在上述通式中，由環(huán)A表示的“任選被取代的苯環(huán)”中的取代基包括鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)、任選被鹵代的C1-6烷基(如上述可以有1到5個(gè)鹵原子的C1-6烷基)、任選被鹵代的C1-6烷氧基(如上述可以有1到5個(gè)鹵原子的C1-6烷氧基)、羥基、氨基等?？梢杂靡坏饺齻€(gè)這樣的取代基在除了由通式-OR、-OH或由通式-OX所表示的基團(tuán)位置以外的可取代位置上取代環(huán)A，當(dāng)取代基的個(gè)數(shù)為2個(gè)或更多時(shí)，各個(gè)取代基可以相同也可以不同。
環(huán)A優(yōu)選為僅由一個(gè)由上述通式-OR、-OH、或由上述通式-OX表示的基團(tuán)取代的苯環(huán)。
在上述通式中由環(huán)B表示的“任選被取代的4-至8-元環(huán)”中，其“4-至8-元環(huán)”包括4-至8-元的均質(zhì)環(huán)或雜環(huán)，可以在除了與環(huán)A稠和的位置以外的位置上含有一個(gè)雙鍵，并且可以含有1到3個(gè)雜原子，該雜原子選自除碳原子以外的氧原子、氮原子和硫原子。其例子包括由如下通式表示的環(huán) 其中，Z代表(i)一個(gè)鍵、(ii)C1-4亞烷基、(iii)C2-4亞烯基(alkenylene)、(iv)-O-CH2-、(v)-O-CH2-CH2-、(vi)通式-NR8-CH2-或NR8-CH2-CH2-，其中R8代表氫原子、任選被取代的烴基或?；?。R8優(yōu)選為氫原子、任選被鹵代的C1-6烷基(如上述可帶有1到5個(gè)鹵原子的C1-6烷基)、C1-6烷基羰基(如乙?；⒈；?、C1-6烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、C6-10芳基羰基(如苯甲?；?-萘甲?；?-萘甲?；?、C6-10芳氧基羰基(如苯氧基羰基等)、C7-16芳基烷氧基羰基(如苯基甲氧基羰基、苯基乙氧基羰基(phenetyloxycarbonyl)等)、5-至6-元雜環(huán)羰基(如煙堿基?；?nicotinoyl)、異煙堿基?；?isonicotinoyl)、2-噻吩甲?；?、3-噻吩甲?；?、2-呋喃甲酰基、3-呋喃甲酰基、嗎啉羰基(morpholinocarbonyl)、哌啶基羰基(piperidinocarbonyl)、1-吡咯烷基羰基等(pyrrolidinylcarbonyl)等)、單-C1-6烷基氨甲?；?如甲基氨甲?；?、乙基氨甲?；?、二-C1-6烷基氨甲?；?如二甲基氨甲?；?、二乙基氨甲?；?、乙基甲基氨甲?；?、C6-10芳基氨甲?；?如苯基氨甲?；?、1-萘基氨甲?；?、2-萘基氨甲酰基等)、5-至6-元雜環(huán)氨甲?；?如2-吡啶基氨甲?；?、3-吡啶基氨甲?；?、4-吡啶基氨甲?；?-噻吩基氨甲?；?、3-噻吩基氨甲?；?、C1-6烷基硫?；?如甲基硫酰基、乙基硫酰基等)以及C6-10芳基硫?；?如苯磺?；?-萘磺?；?-萘磺?；?。R8進(jìn)一步優(yōu)選為氫原子、任選被鹵代的C1-6烷基、C1-6烷基硫酰基和C1-3烷基硫?；?。
Z優(yōu)選為C1-3亞烷基、-NR8-CH2-等，進(jìn)一步優(yōu)選為亞乙基。
“4-至8-元環(huán)”優(yōu)選為由如下通式表示的環(huán) 其中Z與上面所定義的含義相同，該環(huán)優(yōu)選為6-元均質(zhì)環(huán)或雜環(huán)，該環(huán)在除了與環(huán)A稠和的位置上不含雙鍵，并且它可以包含一個(gè)不同于碳原子的氧原子或亞氨基。
在由環(huán)B表示的“任選被取代的4-至8-元環(huán)”中，其“取代基”包括氧代、C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等)、羥基等。環(huán)B可以用一到三個(gè)取代基在合適的位置上取代，并且當(dāng)取代基的個(gè)數(shù)為2或更多時(shí)，各取代基可以相同也可以不同。
環(huán)B優(yōu)選為未被取代的6-元均質(zhì)環(huán)或或雜環(huán)。
由環(huán)A和環(huán)B形成的稠和環(huán)優(yōu)選為由下列通式表示的環(huán) 在上述通式中由Y表示的“任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基”中的“二價(jià)C1-6脂肪族烴基”包括C1-6亞烷基(如亞甲基、亞乙基、亞丙基等)、C2-6亞烯基(alkenylene)(如亞乙烯基等)、C2-6亞炔基(alkynylene)(如亞乙烯基等)。
“任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基”中的“取代基”包括C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。二價(jià)C1-6脂肪族烴基可以被1到3個(gè)取代基在可取代的位置上取代，并且當(dāng)取代基的個(gè)數(shù)為2個(gè)或更多時(shí)，各取代基可以相同也可以不同。
Y優(yōu)選為二價(jià)C1-6脂肪族烴基，進(jìn)一步優(yōu)選為C1-6亞烷基(如亞甲基等)。
在上述通式中由X表示的“任選被取代的烴基”和個(gè)數(shù)以由R表示的“任選被取代的烴基”作為例子。
由X表示的“任選被取代的環(huán)狀基團(tuán)”沒有特別限定，可以是芳香族或非芳香族環(huán)狀基團(tuán)。另外，該環(huán)狀基團(tuán)可以是均質(zhì)環(huán)也可以是雜環(huán)。雜環(huán)優(yōu)選含有S、N和/或O作為環(huán)原子。另外該環(huán)可以是單環(huán)也可以是稠和環(huán)。環(huán)原子的個(gè)數(shù)優(yōu)選為5到8。由X表示的“任選被取代的環(huán)狀基團(tuán)”特別優(yōu)選為任選被取代的組合環(huán)狀的芳基或任選被取代的稠和芳基。
“任選被取代的集合環(huán)狀的芳基”中的“集合環(huán)狀的芳基”指的是除去芳環(huán)串中的任一氫原子而得到的基團(tuán)，其中芳環(huán)串中有兩個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選為兩個(gè)或三個(gè))芳環(huán)通過單鍵直接相連，且環(huán)系統(tǒng)中與環(huán)直接相連的鍵的個(gè)數(shù)比環(huán)的個(gè)數(shù)少1?！胺辑h(huán)”包括芳烴、芳香族雜環(huán)等。
“芳烴”包括含有6到14個(gè)碳原子的單環(huán)或稠和多環(huán)(二或三環(huán))芳烴(如苯、萘、茚、蒽等)或具有6到14個(gè)碳原子的醌(例如對(duì)苯醌、1，4-萘醌、indane(茚)-4，7-dione(二酮)等)。
“芳香族雜環(huán)”包括5-至14元、優(yōu)選為5-至10-元的含有一或多個(gè)(如1到4個(gè))雜原子的芳香族雜環(huán)，其中雜原子選自除碳原子外的氮原子、硫原子和氧原子。具體地，芳香族雜環(huán)包括如噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并異噻唑(benzisothiaxole)、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、吩惡唑(phenoxathiine)、吡咯、咪唑、吡唑、二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4-喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔唑、菲啶、丫啶、吩嗪、噻唑、異噻唑、吩噻嗪、異惡唑、furazane、吩惡嗪、苯鄰二甲酰亞胺等，以及使這些環(huán)(優(yōu)選為單環(huán))與一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè))芳環(huán)(如苯環(huán)等)稠和所形成的環(huán)。
那些通過單鍵直接連接芳環(huán)的芳環(huán)串包括由兩個(gè)或三個(gè)(優(yōu)選為兩個(gè))選自苯環(huán)、萘環(huán)和5-至10-元(優(yōu)選為5-或6-元)芳香族雜環(huán)的環(huán)形成的芳環(huán)串。芳環(huán)串的例子包括聯(lián)苯、2-苯基萘、p-三聯(lián)苯、o-三聯(lián)苯、m-三聯(lián)苯、2-苯基吡啶、3-苯基吡啶、4-苯基吡啶、2-苯基噻吩、3-苯基噻吩、2-苯基吲哚、3-苯基吲哚、5-苯基二唑等。芳環(huán)串優(yōu)選為含有2或3個(gè)選自苯、噻吩、吡啶、吡啶、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑、萘和苯并呋喃的芳環(huán)的芳環(huán)串。
“組合環(huán)狀的芳基”的例子包括2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、4-(2-噻吩基)苯基、4-(3-噻吩基)苯基、3-(3-吡啶基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、6-苯基-3-吡啶基、5-苯基-1，3，4-惡二唑-2-基、4-(2-萘基)苯基、4-(2-苯并呋喃基)苯基等。其中，2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基是優(yōu)選的。并且4-聯(lián)苯基是特別優(yōu)選的。
“任選被取代的集合環(huán)狀的芳基”中的“取代基”及其個(gè)數(shù)以上述由R表示的“任選被取代的烴基”作為例子。
例如“集合環(huán)狀的芳基”可以在組合環(huán)狀芳基的可取代位置上有1到5個(gè)，優(yōu)選為1到3個(gè)上述取代基，并且當(dāng)取代基數(shù)為2個(gè)或更多時(shí)，各取代基可以相同也可以不同。
“任選被取代的稠和芳基”中的“稠和芳基”指的是從稠和多環(huán)(優(yōu)選為二到四環(huán)，進(jìn)一步優(yōu)選為二或三環(huán))芳環(huán)上除去任一氫原子而得到的單價(jià)基團(tuán)?！俺砗投喹h(huán)芳環(huán)”包括稠和多環(huán)芳烴、稠和多環(huán)芳香族雜環(huán)等。
“稠和多環(huán)芳烴”包括具有10到14個(gè)碳原子(如萘、茚、蒽等)的稠和多環(huán)(二或三環(huán))芳烴。
“稠和多環(huán)芳香族雜環(huán)”包括9-至14-元，優(yōu)選為9-至10-元的稠和多環(huán)芳香族雜環(huán)，其中含有一個(gè)或多個(gè)(如1到4個(gè))選自除碳原子之外的氮原子、硫原子和氧原子的雜原子。其例子包括芳香族雜環(huán)如苯并呋喃、苯并咪唑、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并異噻唑(benzisothiazole)、萘并(2，3-b)噻吩、異喹啉、喹啉、吲哚、喹喔啉、菲啶、吩噻嗪、吩惡嗪和酞胺。
“稠和芳基”的例子包括1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基等。優(yōu)選為1-萘基和2-萘基。
“任選被取代的稠和芳基”中的“取代基”及其個(gè)數(shù)以上述由R表示的“任選被取代的烴基”作為例子。
X優(yōu)選為任選被取代的集合環(huán)狀的芳基。該組合環(huán)狀的芳基進(jìn)一步優(yōu)選為由2或3個(gè)選自苯、噻吩、吡啶、吡啶、1，2，4-惡二唑、1，3，4-惡二唑、萘和苯并呋喃的芳環(huán)組成的基團(tuán)，并且2-，3-或4-聯(lián)苯基是特別優(yōu)選的。
X優(yōu)選的例子為集合環(huán)狀的芳基，該基團(tuán)可以含有一到三個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基鹵原子、C1-3亞烷基二氧基、硝基、氰基、任選被鹵代的C1-6烷基、任選被鹵代的C1-6烷氧基、任選被鹵代的C1-6硫代烷基、羥基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、5-至7-元飽和環(huán)狀氨基、甲酸基、羧基、氨甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基羰基、C6-10芳氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基、5-或6-元雜環(huán)羰基、單-C1-6烷基氨甲?；?、二-C1-6烷基氨甲?；?、C6-10芳基氨甲?；?、5-或6-元雜環(huán)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、甲酰氨基(formylamino)、C1-6烷基羧酰胺、C6-10芳基羧酰胺、C1-6烷氧基羧酰胺、C1-6烷基硫?；被?、C1-6烷基羰基氧基(carbonyloxy)、C6-10芳基羰基氧基(carbonyloxy)、C1-6烷氧基羰基氧基(carbonyloxy)、單-C1-6烷基氨甲?；趸?carbamoyloxy)、二-C1-6烷基氨甲酰基氧基(carbamoyloxy)、C6-10芳基氨甲酰基氧基(carbamoyloxy)、煙堿氧基(nicotinoyloxy)和C6-10芳氧基。其中，更優(yōu)選的為帶有1到3個(gè)取代基的2，3-或4-聯(lián)苯基(優(yōu)選為4-聯(lián)苯)，其取代基選自鹵原子、C1-3亞烷基二氧基、硝基、氰基、任選被鹵代的C1-6烷基、任選被鹵代的C1-6烷氧基、任選被鹵代的C1-6硫代烷基、羥基、氨基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、5-至7-元飽和環(huán)狀氨基、甲?；?、羧基、氨甲?；1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基羰基、C6-10芳氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基、5-或6-元雜環(huán)羰基、單-C1-6烷基氨甲酰基、二-C1-6烷基氨甲?；?、C6-10芳基氨甲酰基、5-或6-元雜環(huán)氨甲?；?、C1-6烷基磺?；6-10芳基磺?；⒓姿峄被?formylamino)、C1-6烷基羧酰胺、C6-10芳基羧酰胺、C1-6烷氧基羧酰胺、C1-6烷基硫酰基氨基、C1-6烷基羰基氧基(carbonyloxy)、C6-10芳基羰基氧基(carbonyloxy)、C1-6烷氧基羰基氧基(carbonyloxy)、單-C1-6烷基氨甲?；趸?carbamoyloxy)、二-C1-6烷基氨甲酰基氧基(carbamoyloxy)、C6-10芳基氨甲?；趸?carbamoyloxy)、煙堿基氧基(nicotinoyloxy)和C6-10芳氧基。
在上述通式中由L表示的“離去基團(tuán)”包括鹵原子(如氯、溴、碘等)、任選被鹵代的C1-6烷基磺?；趸?如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基等)和任選被取代的C6-10芳基磺?；趸Ｔ凇叭芜x被取代的C6-10芳基磺?；趸敝校〈?到3個(gè)選自鹵原子、任選被鹵代的C1-6烷基(如上述具有1到5個(gè)鹵原子的C1-6烷基)和C1-6烷氧基(如上述具有1到5個(gè)鹵原子的C1-6烷氧基)的基團(tuán)。“任選被取代的C6-10芳基磺?；趸钡睦佑斜交酋；趸?、對(duì)甲苯磺?；趸?、1-萘磺?；趸?、2-萘磺?；趸?。
L優(yōu)選為鹵原子。
由通式(I)、(II)、(IV)和(V)所表示的化合物的鹽，可以應(yīng)用其無機(jī)堿的鹽、氨鹽、有機(jī)堿的鹽、無機(jī)酸的鹽、有機(jī)酸的鹽、堿性或酸性氨基酸的鹽。
無機(jī)堿的鹽的優(yōu)選例子包括堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；以及鋁鹽等。有機(jī)堿的鹽的優(yōu)選例子包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N，N’-二苯基乙二胺等的鹽。無機(jī)酸的鹽的優(yōu)選例子包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。有機(jī)酸的鹽的優(yōu)選例子包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。堿性氨基酸的鹽的優(yōu)選例子包括精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸等的鹽。酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選例子有天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。
這些鹽中，制藥上可以接受的鹽是優(yōu)選的。例如，當(dāng)化合物中含有酸性官能團(tuán)時(shí)，則應(yīng)用無機(jī)鹽如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)或銨鹽。當(dāng)化合物中含有堿性官能團(tuán)時(shí)，則應(yīng)用無機(jī)鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和氫溴酸鹽，或應(yīng)用有機(jī)鹽如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽和酒石酸鹽。
在本發(fā)明的方法中，首先以通式(I)表示的化合物或其鹽[下文亦指化合物(I)]的醚鍵被選擇性斷開產(chǎn)生化合物(II)。
該反應(yīng)通常在有酸存在的情況下進(jìn)行。用于該反應(yīng)的酸包括無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等)、有機(jī)酸[如乙酸、丙酸、丁酸、磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸)等]、路易斯酸(如氯化鋁、氯化錫、氯化鐵、氯化鈦、三氧化硼、三氯化硼等)。具體地，路易斯酸和磺酸(甲磺酸)是優(yōu)選的。
有時(shí)該反應(yīng)可以優(yōu)選在硫醇或硫醚存在下進(jìn)行。這類硫醇包括C1到C8烷基硫醇(如甲基硫醇、乙基硫醇、丙基硫醇、異丙基硫醇、丁基硫醇、異丁基硫醇、戍基硫醇、2-戊基硫醇、新戍基硫醇、己基硫醇、庚基硫醇等)、二硫醇(如1，2-二巰基乙烷、1，2-二巰基丙烷、1，3-二巰基丙烷、1，4-二巰基丁烷、1，5-二巰基戊烷、1，6-二巰基已烷等)、巰基酸(如巰基乙酸、2-巰基丙酸、3-巰基丙酸、2-巰基丁酸等)、巰基胺(如2-巰基乙胺、3-巰基丙胺等)、氨基酸(如巰基丙氨酸等)和芳香族硫醇(如苯基硫醇、萘基硫醇、p-氯硫醇、疏基苯胺等)。硫醚包括任選被取代的C1到C8烷基硫醚(例如二甲基硫醚、乙基甲基硫醚、二乙基硫醚、甲基丙基硫醚、丁基甲基硫醚、異丙基甲基硫醚、異丁基甲基硫醚、叔-丁基甲基硫醚、2-(甲基硫)乙醇、4-甲基硫-1-丁醇、乙基2-羥基乙基硫醚、氯甲基甲基硫醚、2-氯乙基甲基硫醚、亞乙基硫醚、亞丙基硫醚等)、芳香族硫醚(如聯(lián)苯硫醚、苯甲基苯基硫醚、甲基對(duì)甲苯基硫醚、茴香硫醚(thioanithole)、2-溴茴香硫醚、4-溴茴香硫醚、2-甲基硫苯胺、3-甲基硫苯胺等)、氨基酸(如甲硫氨酸等)、二硫醚(如二甲基二硫醚、二乙基二硫醚、二丙基二硫醚、二丁基二硫醚、二異丙基二硫醚、二叔丁基二硫醚、乙基甲基二硫醚、甲基丙基二硫醚、二環(huán)己基二硫醚、苯甲基甲基二硫醚、苯甲基二硫醚、烯丙基二硫醚、二苯基二硫醚、對(duì)甲苯基二硫醚、二糠基二硫醚、2，2’-二羥基-6，6’-二萘基二硫醚、2-羥基乙基二硫醚、3，3-二硫丙酸、4，4’-二硫丁酸、雙硫丙氨酸等)。這其中，硫醇是優(yōu)選的，甲硫氨酸也是優(yōu)選的。
具體地，甲硫氨酸和甲磺酸的組合物是優(yōu)選的。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，只要反應(yīng)不受抑制，任何溶劑都可以應(yīng)用。這類溶劑包括鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等)、醚(如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)乙烷等)、腈(如乙腈、丙腈等)、酯(如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)和醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲氧基乙醇(methoxy ethanol)等)。這些溶劑可以單獨(dú)應(yīng)用也可以按適當(dāng)比率組合應(yīng)用。另外，上述酸也可以被用作溶劑。
相對(duì)于化合物(I)來說，酸的用量為1-200當(dāng)量，優(yōu)選為1-50當(dāng)量。
當(dāng)反應(yīng)在硫醇存在下進(jìn)行時(shí)，相對(duì)于化合物(I)來說，硫醇的用量為1-100當(dāng)量，優(yōu)選為1-20當(dāng)量。
反應(yīng)溫度通常為-30到200℃，優(yōu)選為-10到150℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5到24小時(shí)，優(yōu)選為1到10小時(shí)。
應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法如濃縮、轉(zhuǎn)移到其它溶劑中、溶劑萃取、結(jié)晶等方法，可以很容易地分離如此得到的化合物(III)，并且通過重結(jié)晶可以得到純度更高的化合物。
在本發(fā)明的方法中，化合物(II)然后與化合物(III)反應(yīng)生成化合物(IV)。
該反應(yīng)通常在堿存在下進(jìn)行。對(duì)于堿，可以使用叔胺(如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、N-乙基二異丙基胺，N-甲基嗎啉等)、芳香胺(如吡啶、甲基吡啶、喹啉、異喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等)、堿金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣等)以及堿金屬的醇鹽(如叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、正丁醇鈉、叔丁醇鈉等)。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，只要反應(yīng)不受抑制，任何溶劑都可以應(yīng)用。這類溶劑包括醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲氧基乙醇等)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、三氟代苯等)、醚(如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)乙烷等)、腈(如乙腈、丙腈等)、酯(如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等。這些溶劑可以單獨(dú)使用也可以按適當(dāng)比率組合使用。。
相對(duì)于化合物(II)來說，化合物(III)的用量為1-10當(dāng)量，優(yōu)選為1-5當(dāng)量。
相對(duì)于化合物(I)來說，堿的用量為1-20當(dāng)量，優(yōu)選為1-5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度通常為-30到200℃，優(yōu)選為-10到150℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5到24小時(shí)，優(yōu)選為1到10小時(shí)。
應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法如濃縮、轉(zhuǎn)移到其它溶劑中、溶劑萃取、結(jié)晶等方法，可以很容易地分離如此得到的化合物(IV)，并且通過重結(jié)晶可以得到純度更高的化合物。
然后，化合物(IV)的酰胺部分被還原產(chǎn)生目的產(chǎn)物化合物(V)。
用于該反應(yīng)的還原劑包括金屬氫化物(如氫化鋁、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰硼氫化鋰、二氫-二(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉等)、硼烷絡(luò)合物(如硼烷-THF絡(luò)合物、苯磷二酚硼烷等)、二丁基氫化鋁、以及這些金屬氫氧化物和路易斯酸的混合物(如氯化鋁、四氯化鈦、氯化鈷、三氟化硼等。)。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。只要反應(yīng)不受抑制，任何溶劑都可以應(yīng)用。這類溶劑包括醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲氧基乙醇等)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、三氟化苯等)、醚(如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)乙烷等)。這些溶劑的兩種或多種可以按適當(dāng)比率組合應(yīng)用。
相對(duì)于化合物(IV)來說，還原劑的用量為0.5-10當(dāng)量，優(yōu)選為1-5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度通常為-30到150℃，優(yōu)選為-10到120℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5到24小時(shí)，優(yōu)選為1到10小時(shí)。
應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法如濃縮、轉(zhuǎn)移到其它溶劑中、溶劑萃取、結(jié)晶等方法，可以很容易地分離如此得到的化合物(V)，并且通過重結(jié)晶可以得到純度更高的化合物。
在上述的生產(chǎn)方法中，作為初始原料的化合物(I)可以通過如下方法生產(chǎn) 對(duì)化合物(VI)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到化合物(I)。
化合物(VI)是一種容易獲得的已知化合物，其合成方法的例子包括在JP-A2-96552、JP-A6-206851或Journal of Medicinal Chemistry，Page 1326(1989)中所描述的方法。
如在Synthetic Communications，11，803-809(1981)描述了合成(1)1，2，3，4-四氫-6-甲氧基萘-2-乙酸的方法，該化合物是R為甲基的化合物(VI)的一個(gè)典型例子，另外在Journal of Chemical Society Perkin Transaction I，1889-1893(1976)中描述了合成(2)1，2，3，4-四氫-6-甲氧基萘-2-羧酸和1，2，3，4-四氫-6-甲氧基萘-2-丁酸的方法。
“酰胺化反應(yīng)”可以按本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行，例如(1)在脫水濃縮劑存在的情況下使化合物(III)與通式為HNR1R2的化合物反應(yīng)，或(2)使化合物(III)的反應(yīng)衍生物與通式為HNR1R2的化合物反應(yīng)。
在上述反應(yīng)(1)中，化合物(III)、1到5當(dāng)量的通式為HNR1R2的化合物、以及1到2當(dāng)量的脫水濃縮劑在惰性溶劑中，在室溫下反應(yīng)10-24小時(shí)。如果需要的話，可以向反應(yīng)混合物中加入1到1.5當(dāng)量的1-羥基苯并三唑(HOBT)和(或)1到5當(dāng)量的堿(如三乙胺等)。
“脫水濃縮劑”包括二環(huán)己基碳化二亞胺(dicyclohexyl carbodimide)(DCC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC)。具體地，WSC是優(yōu)選的。
至于惰性溶劑，可以單獨(dú)應(yīng)用腈溶劑(優(yōu)選為乙腈)、酰胺溶劑(優(yōu)選為DMF)、鹵代烴溶劑(優(yōu)選為二氯甲烷)、醚溶劑(優(yōu)選為THF)，也可以組合應(yīng)用它們。
在上述反應(yīng)(2)中，化合物(VI)的反應(yīng)衍生物、以及1到5當(dāng)量(優(yōu)選為1到3當(dāng)量)的通式為HNR1R2的化合物在惰性溶劑中，在-20到50℃(優(yōu)選為室溫)下，反應(yīng)5分鐘到40小時(shí)(優(yōu)選為1到18小時(shí))。如果需要的話，反應(yīng)可以在1到10當(dāng)量，優(yōu)選為1到3當(dāng)量的堿共存的情況下進(jìn)行。
化合物(VI)的“反應(yīng)衍生物”包括酰基鹵(如?；取Ⅴ；宓?、混合酸酐(如C1-6烷基羧酸、C6-10芳基羧酸、或C1-6烷基碳酸的酸酐)，以及活性酯(如任選被取代的酚、1-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺的酯)。“任選被取代的酚”中的“取代基”包括一到五個(gè)選自鹵原子、硝基、任選被鹵代的C1-6烷基和任選被鹵代的C1-6烷氧基的基團(tuán)?！叭芜x被取代的酚”包括苯酚、五氯苯酚、五氟苯酚、對(duì)硝基苯酚等。反應(yīng)衍生物優(yōu)選為?；u。
“堿”包括那些在上述方法1中所列舉的堿，其優(yōu)選的例子有碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺和吡啶。
至于惰性溶劑，可以單獨(dú)應(yīng)用醚溶劑、鹵代烴溶劑、芳香族溶劑、腈溶劑、酰胺溶劑、酮溶劑、亞砜溶劑以及水，也可以應(yīng)用它們的混合物。具體地，乙腈、二氯甲烷和氯仿是優(yōu)選的。
在上述本發(fā)明方法中所獲得的化合物(V)中，(R)-(+)-6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-[2-N，N-二甲基氨基]乙基]四氫化萘鹽酸鹽單水合物[下文亦被稱為化合物(V’)]是新的，并且在通常條件下保存很長時(shí)間也不變性，有很好的穩(wěn)定性。通過粉狀X-射線晶體衍射，化合物(V’)衍射圖的特征峰區(qū)間(d值)為約23.1、約5.17、約4.72、約4.56、約4.38、約4.10、約3.93、約3.74、約3.16、約3.09埃。
化合物(V’)對(duì)β-淀粉狀蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和分泌具有很好的抑制作用，因此對(duì)預(yù)防和治療由β-淀粉狀蛋白質(zhì)引起的疾病很有效。
另外，化合物(V’)是低毒性物質(zhì)，很容易轉(zhuǎn)移到大腦中。
因此，化合物(V’)可用作一種安全藥劑，用于預(yù)防和治療由β-淀粉狀蛋白質(zhì)引起的，特別是由于β-淀粉狀蛋白質(zhì)在哺乳動(dòng)物(如老鼠、鼠、幾內(nèi)亞豬、免子、羊、馬、豬、牛、猴子、人等)體內(nèi)的產(chǎn)生和分泌所引起的疾病。
這些疾病包括老年癡呆癥、阿耳茨海默氏癥、道氏綜合癥以及帕金森氏癥、淀粉狀血管病(angiopathy)，以及在腦血管紊亂時(shí)由β-淀粉狀蛋白質(zhì)所引起的紊亂等，另外化合物(V’)特別優(yōu)選用于治療阿耳茨海默氏癥。
應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法，可以使化合物(V’)形成藥劑。另外在制藥過程中，通過將化合物(V’)適當(dāng)與醫(yī)藥上可接受的適量賦形劑混合，制成各種形式的藥物組合物，如片劑(包括糖衣片劑、膜衣片劑)、粉末、顆粒、膠囊(包括軟膠囊)、溶液、注劑、栓劑及持繼釋放試劑之后，該化合物(V’)可以通過口服或注射(如通過表皮、直腸或靜脈注射)安全攝入。
在藥物組合物中，化合物(V’)的含量通常約為組合物總重量的0.1-100％。其劑量可以依據(jù)攝入個(gè)體、攝入途徑、所針對(duì)的疾病等變化，例如當(dāng)用于治療阿耳茨海默氏癥時(shí)，活性組分(化合物(V’))可以口服，對(duì)成人(約60kg)來說，每天一次用量約為0.1到500mg，優(yōu)選約為1到100mg，進(jìn)一步優(yōu)選為5到100mg，也可以每天服用一到幾次。
在生產(chǎn)藥物組合物時(shí)，醫(yī)藥上可以接受的載體包括很多用作醫(yī)藥材料的常用有機(jī)或無機(jī)載體材料，例如固體制劑所用的賦形劑、潤滑劑、粘合劑或分散劑，液體制劑所用的溶劑、增溶劑、懸浮劑、等分劑(isotonizingagent)、緩沖劑及止痛劑。如果需要的話，也可以應(yīng)用添加劑如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑等。
所應(yīng)用的賦形劑包括乳糖、白糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶體纖維素和輕的硅酸酐。
所應(yīng)用的潤滑劑包括硬酯酸鎂、硬酯酸鈣、滑石和膠體二氧化硅。
所應(yīng)用的粘合劑包括微晶體纖維素、白糖、D-甘露醇、糊精、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉等。
所應(yīng)用的分散劑包括淀粉、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、croscarmellose鈉、羧基甲基淀粉鈉、L-羥基丙基纖維素等。
所應(yīng)用的溶劑包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(marcrogol)、芝麻油、玉米油等。
所應(yīng)用的增溶劑包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯基安息香酸鹽、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
所應(yīng)用的懸浮劑包括表面活性劑如硬酯酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、亞苯基benzalconium氯化物、benzetonium氯化物和硬酯酸單甘油酯、親水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素和羥基丙基纖維素。
所應(yīng)用的等分劑(isotonizing agent)包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。
所應(yīng)用的緩沖劑包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽和檸檬酸鹽的緩沖液。
所應(yīng)用的止痛劑包括苯甲醇等。
所應(yīng)用的防腐劑包括對(duì)氧基安息香酸鹽、氯代丁醇、苯甲醇、乙氧苯基醇、脫氫乙酸和山梨酸等。
所應(yīng)用的抗氧化劑包括亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
在下文中，通過下列參比例和實(shí)施例來描述本發(fā)明，但它們不限制本發(fā)明。
參比例12-(6-甲氧基-1-氧基四氫化萘-2-亞基(ylidene))乙酸混合1150g 6-甲氧基-1-四氫萘酮、1812g 40％的乙醛(glyoxylic)酸水溶液、2300ml二甘醇二甲醚和638ml純凈水。在室溫下，在攪拌條件下，向其中滴加入283ml濃硫酸，然后將混合物在103-105℃下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)后溶液用水冷卻并攪拌1小時(shí)，應(yīng)用過濾法收集沉積的晶體，并用1.6L的純凈水將晶體洗滌5次。在50℃下，在減壓條件下對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到1215g淺褐黃色晶體狀的題述化合物(收率為80.2％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm；2.98-3.03(2H，m)，3.41-3.45(2H，m)，3.89(3H，s)，6.73(1H，d)，6.87-91(2H，m)，8.09(1H，d)。
參比例22-(6-甲氧基-1-氧基四氫化萘-2-基)乙酸混合1212g 2-(6-甲氧基-1-氧基四氫化萘-2-亞基(ylidene))乙酸、3636ml乙酸和1357ml純凈水。應(yīng)用小劑量法向該懸浮液中加入409g鋅粉末，在回流狀態(tài)下將混合物加熱2小時(shí)，當(dāng)溶液變燙時(shí)，過濾除去鋅粉。用606ml80℃的乙酸洗滌容器和鋅，然后向?yàn)V液中逐滴加入2885ml熱水，然后用水使濾液冷卻并攪拌1小時(shí)。沉積的晶體用過濾法收集，并用1.45L的純凈水洗滌4次。在50℃及減壓條件下使晶體干燥，從而得到1173g褐黃色晶體狀的題述化合物(收率為95.9％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)ppm；1.92(1H，m)，2.12(1H，m)，2.38(1H，m)，2.72(1H，m)，2.84-3.06(3H，m)，3.84(3H，s)，6.90(2H，m)，7.84(1H，m)。
參比例3N，N-二甲基-(6-甲氧基-1-氧-2-四氫化萘)乙酰胺混合1170g 2-(6-甲氧基-1-氧基四氫萘酮-2基)乙酸、7020ml乙腈和733ml三乙胺。在5-10℃下，在氮?dú)鈿夥罩?，向其中逐滴加?45ml三甲基乙酰氯化物，并在相同的溫度下攪拌1小時(shí)，然后向其中加入611g二甲胺鹽酸鹽，再在1-10℃下，向其中逐滴加入1047ml三乙胺，然后在室溫下攪拌混(合物。向反應(yīng)溶液中加入3510ml純凈水，然后用14.04L乙酸乙酯萃取反應(yīng)溶液，有機(jī)層用3510ml 5％的碳酸氫鈉洗滌兩次，并用3510ml純凈水洗滌。在減壓條件下使有機(jī)層濃縮，從而使剩余溶液的量變?yōu)?510g。然后加入2750ml二異丙醚使剩余溶液結(jié)晶，再向其中逐滴加入6030ml二異丙醚，并且在冰冷條件下攪拌1小時(shí)。沉積的晶體用過濾法收集，并用2.20L的二異丙醚洗滌2次，然后在50℃及減壓條件下干燥，得到1061g褐黃色晶體狀的題述化合物(收率為81.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm；1.91(1H，m)，2.26-3.34(2H，m)，2.93(1H，m)，2.99(3H，s)，3.08(3H，s)，3.10-3.21(3H，m)，3.85(3H，s)，6.68(1H，d)，6.81(1H，m)，7.99(1H，d)。
參比例4N，N-二甲基-(1-羥基-6-甲氧基-2-四氫化萘)乙酰胺將1056g N，N-二甲基-(6-甲氧基-1-氧-2-四氫化萘)乙酰胺與5280ml甲醇混合，然后在5-20℃下，在氮?dú)鈿夥罩校蚱渲兄鸬渭尤?98.8g四氫化硼酸鈉在1190ml二甲基乙酰胺中的溶液，加熱并在內(nèi)部溫度為33-35℃下，攪拌2.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)溶液，并在5-10℃下，通過滴加鹽酸中和溶液，然后加入5280ml純凈水，反應(yīng)溶液在減壓條件下濃縮，直到其體積被減少約一半，向剩余溶液中加入5280ml純凈水，然后使其在減壓條件下再次濃縮，從而使剩余溶液的量變?yōu)?280g。沉積的晶體用過濾法收集，用2020ml的冷水洗滌，并在40℃及減壓條件下干燥，從而得到870.8g淺黃色晶體狀的題述化合物(收率為81.8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm；1.56-1.63(1H，m)，1.93-1.97(1H，m)，2.25-2.28(1H，m)，2.28-2.46(1H，m)，2.63-2.90(3H，m)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.69(1H，bs)，3.78(3H，s)，4.43(1H，d)，6.58-6.63(1H，m)，6.74-6.79(1H，m)，7.48(1H，d)。
參比例5N，N-二甲基-[6-甲氧基-2-(3，4-二氫化萘)乙酰胺混合866.0g N，N-二甲基-(1-羥基-6-甲氧基-2-四氫化萘)乙酰胺、4330ml甲苯和17.3g對(duì)甲苯磺酸水合物，在回流條件下加熱3小時(shí)。然后使反應(yīng)溶液冷卻至室溫，并用2165ml 5％的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，并用2165ml純凈水洗滌，然后在減壓條件下濃縮有機(jī)層，從而得到764.7g題述化合物(收率為94.8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm；2.30(2H，t)，2.82(2H，t)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.25(2H，s)，3.79(3H，s)，6.21(1H，s)，6.65-6.68(2H，m)，6.92(1H，m)。
參比例6(+)-N，N-二甲基-[6-甲氧基-2-四氫化萘)乙酰胺向1L高壓釜中加入0.338g二[[(S)-[2，2’-二(聯(lián)苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘]]二氯化釕]三乙胺，然后用氬氣置換高壓釜內(nèi)的氣體，在氬氣壓力下向1L高壓釜中注入190g N，N-二甲基-[6-甲氧基-2-(3，4-二氫化萘)乙酰胺在570mL乙醇中的溶液。在氫壓力保持為5Mpa-4Mpa的條件下，使混合物在70℃反應(yīng)20小時(shí)。使反應(yīng)溶液冷卻至30℃并從1L高壓釜中移出，然后在減壓條件下將餾出溶劑，得到285g產(chǎn)物。向其中加入630mL二異丙醚，并進(jìn)行共沸精餾，直到剩余溶液的量變?yōu)?05g。然后向剩余溶液中加入550mL二異丙醚，在60℃下加熱溶解混合物，向其中加入9.5g活性炭，并在60℃下攪拌15分鐘，然后應(yīng)用過濾法分離活性炭，濾液在室溫下攪拌。沉積的晶體用過濾法收集，用190ml的二異丙醚洗滌，并在40℃及減壓條件下干燥，從而得到163g白色晶體狀的題述化合物(收率為85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm；1.34-1.48(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，2.29-2.46(m，4H)，2.79-2.91(m，3H)，2.97(s，3H)，3.02(s，3H)，3.76(s，3H)，6.61-6.69(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.3Hz)。
實(shí)施例1(+)-N，N-二甲基-[6-羥基-2-四氫化萘)乙酰胺 將362.8g DL-甲硫氨酸和546.0g(+)-N，N-二甲基-[6-甲氧基-2-四氫化萘)乙酰胺以小劑量法加入到1638ml甲磺酸中并溶解。在氮?dú)鈿夥罩?，?10℃的內(nèi)部溫度下加熱，使溶液反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至內(nèi)部溫度為10℃，向其中加入2730ml甲醇、1092ml冷水和25％的冷的氫氧化銨，按以上順序調(diào)節(jié)其pH值為7.0。當(dāng)反應(yīng)混合物在30℃下攪拌1小時(shí)后，用過濾法收集沉積的晶體，并用1640ml甲醇和自來水的混合物(1∶2)洗滌兩次。晶體在50℃下干燥直到其重量恒定，從而得到475.3g淺黃色晶體狀的題述化合物(收率為87.7％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.36(1H，m)，1.82-1.86(1H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.22-2.32(3H，m)，2.63-2.74(3H，m)，2.83(3H，s)，2.96(3H，s)，6.45-6.50(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz)，8.96(1H，s)。
實(shí)施例2(+)-N，N-二甲基-(6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-四氫化萘)乙酰胺 將378.6g 4-羥基甲基聯(lián)苯溶解于1133ml DMF中，然后在其內(nèi)部溫度為20℃或更低溫度下，向其中逐滴加入177.6ml亞硫酰氯。使混合物在室溫下反應(yīng)1.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入2267ml乙酸乙酯，并將其冷卻至10℃，然后在20℃或更低溫度下逐滴加入1133ml自來水。分離有機(jī)相，并且用1133ml 10％的碳酸鈉水溶液、1133ml 5％的碳酸氫鈉水溶液和1133ml水，按這一順序洗滌。分離有機(jī)層，并在減壓條件下濃縮，直到剩余溶液的量變?yōu)?63g，然后向其中加入872ml DMF，在減壓條件下濃縮反應(yīng)溶液，餾出剩余的乙酸乙酯，從而得到1286g 4-氯甲基聯(lián)苯的DMF溶液(含量為32.1％；收率為99.1％)。然后向其中加入435.9g(+)-N，N-二甲基-(6-羥基-2-四氫化萘)乙酰胺、516.4g碳酸鉀和436ml DMF，并在其內(nèi)部溫度為80℃，在氮?dú)鈿夥罩袛嚢?小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入1308ml甲醇，然后在其內(nèi)部溫度保持在約60℃時(shí)，向其中加入1744ml水。然后在60℃下，將混合物攪拌30分鐘。然后在40℃下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，沉積的晶體用過濾法收集，并用1744ml甲醇洗滌，再用2180ml預(yù)先加熱到40℃的水洗滌兩次。在50℃及減壓條件下干燥產(chǎn)物，從而得到726.8g淺黃色晶體狀的題述化合物(收率為96.7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42-1.48(1H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.30-2.47(4H，m)，2.79-2.91(3H，m)，2.97(3H，s)，3.01(3H，s)，5.06(2H，s)，6.73-6.78(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34-7.62(9H，m)。
實(shí)施例3(R)-(+)-(6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-[2[(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘鹽酸鹽單水合物
使695g(+)-N，N-二甲基-(6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-四氫化萘)乙酰胺懸浮于3475ml甲苯中，然后在氮?dú)鈿夥罩?，在其?nèi)部溫度為20℃或更低時(shí)，向其中逐滴加入562g二氫-二(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉氫化物(70％的甲苯溶液)?；旌衔镌谑覝叵路磻?yīng)1.5小時(shí)，然后在20℃或更低溫度下，逐滴加入695ml4N的氫氧化鈉水溶液，然后混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后分離有機(jī)層。然后用695ml 1N的氫氧化鈉洗滌有機(jī)層兩次，再用1390ml水洗滌兩次。向有機(jī)層加入348ml甲苯，并在60℃下加熱，并向其中逐滴加入175ml濃鹽酸(含量36％)。使混合物在冰冷條件下攪拌1小時(shí)，然后用過濾法收集沉積的晶體，并用695ml甲苯、1390ml 50％的甲醇水溶液，按照這一順序洗滌。在40℃及減壓條件下干燥產(chǎn)物，從而得到723g淺黃色晶體狀的題述化合物(收率為94.4％)。其粉狀X-射線晶體衍射圖示于圖1中(測量儀器Rigaku RINT2500V(ultra X18)(Rigaku Denki CO.，Ltd.)。
粉狀X-射線晶體衍射圖的數(shù)據(jù)衍射角2θ(°)間距d值(埃)3.82 23.117.1 5.1718.8 4.7219.4 4.5620.2 4.3821.7 4.1022.6 3.9323.7 3.7428.2 3.1628.9 3.091H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.40(1H，m)，1.62-1.74(3H，m)，1.82-1.90(1H，m)，2.28-2.38(1H，m)，2.74(6H，s)，2.76-2.82(3H，br)，3.08-3.16(2H，m)，5.09(2H，s)，6.72-6.80(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32-7.38(1H，m)，7.44-7.54(4H，m)，7.64-7.72(4H，m)，10.4(1H，br)。
實(shí)施例4(R)-(+)-(6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-[2[(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘鹽酸鹽單水合物的純化在60℃下，將479.8g實(shí)施例3中所得到的粗(R)-(+)-(6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-[2-[(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘鹽酸鹽單水合物溶解于3186ml四氫呋喃和864ml水的混合物中。向其中加入24g活性炭。并在60℃攪拌30分鐘。應(yīng)用過濾法脫除活性炭，并用336ml四氫呋喃和216ml水的混合物洗滌。在60℃下加熱濾液，并在攪拌條件下向其中逐滴加入2688ml四氫呋喃。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，并在5-10℃下攪拌2小時(shí)，沉積的晶體通過離心法收集。用216ml四氫呋喃和744ml水的混合物洗滌晶體，從而得到純態(tài)的題述化合物(390.5g，85％)。
工業(yè)實(shí)用性因?yàn)槊焰I是在同一分子內(nèi)的酰胺鍵未被斷開的情況下，被選擇性地?cái)嚅_的，并且叔胺沒有轉(zhuǎn)化為季鹽，因此本發(fā)明方法是一種方便并且具有工業(yè)優(yōu)勢的方法，該方法可以按高收率生產(chǎn)高質(zhì)量的、對(duì)淀粉狀β蛋白質(zhì)的分泌和積累具有抑制作用的胺衍生物。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)具有如下通式的化合物或其鹽的方法 其中R1和R2分別代表氫原子或任選被取代的C1-6烷基，也可以與其相鄰的氮原子一起，形成任選被取代的含氮雜環(huán)，環(huán)A代表任選被取代的苯環(huán)，環(huán)B代表任選被取代的4-至8-元環(huán)，Y代表任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基，該方法包括選擇性斷開具有如下通式的化合物或其鹽的醚鍵， 其中R代表任選被取代的烴基，其它符號(hào)與上面所定義的含義相同。
2.按照權(quán)利要求1中的方法，其中醚鍵是在酸和硫醇或硫化物存在下被選擇性斷開的。
3.按照權(quán)利要求2中的方法，其中酸為路易斯酸。
4.按照權(quán)利要求2中的方法，其中酸為磺酸。
5.按照權(quán)利要求1中的方法，其中醚鍵是在甲磺酸和甲硫氨酸存在下被選擇性斷開的。
6.按照權(quán)利要求1中的方法，其中R為任選被取代的C1-6烷基或任選被取代的C7-19芳烷基。
7.按照權(quán)利要求1中的方法，其中(+)-N，N-二甲基-(6-甲氧基-2-四氫化萘)乙酰胺的醚鍵被選擇性地?cái)嚅_，從而產(chǎn)生(+)-N，N-二甲基-(6-羥基-2-四氫化萘)乙酰胺。
8.制備具有如下通式的化合物或其鹽的方法 其中R1和R2分別代表氫原子或任選被取代的C1-6烷基，也可以與其相鄰的氮原子一起，形成任選被取代的含氮雜環(huán)，環(huán)A代表任選被取代的苯環(huán)，環(huán)B代表任選被取代的4-至8-元環(huán)，X代表任選被取代的烴基或任選被取代的環(huán)狀基團(tuán)，Y代表任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基，該方法包括選擇性斷開具有如下通式的化合物或其鹽的醚鍵， 其中R代表任選被取代的烴基，其它符號(hào)與上面所定義的含義相同，從而制備具有如下通式的化合物或其鹽， 其中的符號(hào)與上面所定義的含義相同，然后使之與具有如下通式的化合物進(jìn)行反應(yīng)，X-L其中X與上面所定義的含義相同，L代表離去基團(tuán)或羥基，反應(yīng)產(chǎn)生的化合物或其鹽具有如下通式 其中所用的符號(hào)與上面所定義的含義相同，然后對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)。
9.按照權(quán)利要求8中的方法，其中X為任選被取代的集合環(huán)狀芳基或任選被取代的稠和芳基。
10.按照權(quán)利要求8中的方法，包括選擇性斷開(+)-N，N-二甲基-(6-甲氧基-2-四氫化萘)乙酰胺的醚鍵，從而生成(+)-N，N-二甲基-(6-羥基-2-四氫化萘)乙酰胺，然后使之與4-氯甲基聯(lián)苯反應(yīng)生成(+)-N，N-二甲基-(6-(4-聯(lián)苯基)-甲氧基-2-四氫化萘)乙酰胺，再然后對(duì)其進(jìn)行還原反應(yīng)，得到(R)-(+)-6-(4-聯(lián)苯基)-甲氧基-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘鹽酸鹽的單水合物。
11.具有如下通式的化合物或其鹽 其中R1和R2分別代表氫原子或任選被取代的C1-6烷基，也可以與其相鄰的氮原子一起，形成任選被取代的含氮雜環(huán)，環(huán)A代表任選被取代的苯環(huán)，環(huán)B代表任選被取代的4-至8-元環(huán)，Y代表任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基。
12.按照權(quán)利要求11中的化合物，為(+)-N，N-二甲基-(6-羥基-2-四氫化萘)乙酰胺。
13.具有如下通式的化合物或其鹽 其中R1和R2分別代表氫原子或任選被取代的C1-6烷基，也可以與其相鄰的氮原子一起，形成任選被取代的含氮雜環(huán)，環(huán)A代表任選被取代的苯環(huán)，環(huán)B代表任選被取代的4-至8-元環(huán)，Y代表任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基，X代表任選被取代的烴基或任選被取代的環(huán)狀基團(tuán)。
14.按照權(quán)利要求13中的化合物，為(+)-N，N-二甲基-(6-(4-聯(lián)苯基)-甲氧基-2-四氫化萘)乙酰胺。
15.生產(chǎn)具有如下通式的化合物或其鹽的方法 其中R1和R2分別代表氫原子或任選被取代的C1-6烷基，也可以與其相鄰的氮原子一起，形成任選被取代的含氮雜環(huán)，環(huán)A代表任選被取代的苯環(huán)，環(huán)B代表任選被取代的4-至8-元環(huán)，X代表任選被取代的烴基或任選被取代的環(huán)狀基團(tuán)，Y代表任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基，該方法包括使具有如下通式的化合物或其鹽 其中的符號(hào)與上面所定義的含義相同，與具有如下通式的化合物進(jìn)行反應(yīng)，X-L其中X與上面所定義的含義相同，L代表離去基團(tuán)或羥基。
16.生產(chǎn)具有如下通式的化合物或其鹽的方法 其中R1和R2分別代表氫原子或任選被取代的C1-6烷基，也可以與其相鄰的氮原子一起，形成任選被取代的含氮雜環(huán)，環(huán)A代表任選被取代的苯環(huán)，環(huán)B代表任選被取代的4-至8-元環(huán)，X代表任選被取代的烴基或任選被取代的環(huán)狀基團(tuán)，Y代表任選被取代的二價(jià)C1-6脂肪族烴基，該方法包括使具有如下通式的化合物或其鹽 其中的符號(hào)與上面所定義的含義相同，與具有如下通式的化合物進(jìn)行反應(yīng)，X-L其中X與上面所定義的含義相同，L代表離去基團(tuán)或羥基，產(chǎn)生具有如下通式的化合物或其鹽， 其中的符號(hào)與上面所定義的含義相同，然后對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)。
17.(R)-(+)-6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘鹽酸鹽的單水合物。
18.按照權(quán)利要求15中的化合物，對(duì)其進(jìn)行粉狀X-射線晶體衍射，其衍射圖的特征峰區(qū)間(d值)為約23.1、約5.17、約4.72、約4.56、約4.38、約4.10、約3.93、約3.74、約3.16以及約3.09埃。
19.含有權(quán)利要求17中的化合物的藥物組合物。
20.按照權(quán)利要求19的藥物組合物，為預(yù)防或治療阿耳茨海默氏癥的藥劑。
21.預(yù)防或治療阿耳茨海默氏癥的方法，包括向哺乳動(dòng)物注入權(quán)利要求17中的化合物。
22.權(quán)利要求17中的化合物在生產(chǎn)預(yù)防或治療阿耳茨海默氏癥的藥劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種方便并且具有工業(yè)優(yōu)勢的制備胺衍生物的方法，其中胺衍生物對(duì)淀粉狀β蛋白質(zhì)的分泌和累積具有抑制作用。在化合物(I)中，在存在于同一分子中的酰胺鍵未被斷開并且叔胺未被轉(zhuǎn)化為季鹽的情況下，醚鍵被選擇性地?cái)嚅_，這樣可以以高收率獲得高質(zhì)量的、對(duì)淀粉狀β蛋白質(zhì)分泌和累積具有抑制作用的胺衍生物(V)。
文檔編號(hào)A61P25/28GK101058543SQ20061009326
公開日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2001年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月3日
發(fā)明者山下誠, 加藤金芳, 多和田纮之 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社