專利名稱：反義脫氧寡核苷酸isis23665脂質(zhì)體制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說是含反義脫氧寡核苷酸ISIS23665藥物的脂質(zhì)體制劑及制備方法，反義脫氧寡核苷酸ISIS23665藥物肝主動(dòng)靶向脂質(zhì)體注射液及其凍干制劑。
背景技術(shù)：
反義脫氧寡核苷酸藥物是基因水平治療疾病的一種具體應(yīng)用手段，它是通過人工設(shè)計(jì)并合成的一段序列已知的單鏈脫氧核糖核苷酸結(jié)構(gòu)，根據(jù)設(shè)計(jì)序列的不同反義脫氧寡核苷酸藥物具有不同的療效。中國專利CN98111018.5公開的抑制乙肝病毒復(fù)制的反義脫氧寡核苷酸就是利用設(shè)計(jì)序列的不同反義脫氧寡核苷酸藥物來制備抑制乙肝病毒復(fù)制的藥物的。
本文采用的反義脫氧寡核苷酸ISIS23665是針對(duì)肝癌細(xì)胞中高表達(dá)的survivin基因設(shè)計(jì)的一段含18個(gè)堿基的序列為(5′-3′)d(cga tgg cac ggc gca ctt)寡聚脫氧核苷酸，它可以抑制并封閉survivin基因的正常表達(dá)，從基因水平達(dá)到殺死癌細(xì)胞的作用。
作為基因水平治療的一種藥物反義脫氧寡核苷酸藥物具有如下優(yōu)勢(shì)1.縮短了新藥的研發(fā)周期，降低了新藥的研發(fā)成本。這是由于傳統(tǒng)的新藥開發(fā)是通過合理的藥物設(shè)計(jì)合成一系列的新化合物后，進(jìn)行結(jié)構(gòu)檢測(cè)和活性篩選。要找到新的活性物質(zhì)就要合成和檢測(cè)約10 000個(gè)新化合物，具有一定的盲目性。反義脫氧寡核苷酸藥物的設(shè)計(jì)理論是針對(duì)疾病蛋白的某一特定基因序列有的放矢的合成與之互補(bǔ)的序列，從而大大降低了新藥的研發(fā)成本，縮短了新藥的研發(fā)周期；2.具有高度的特異性。傳統(tǒng)的藥物多是以蛋白如酶、受體或離子通道為作用靶點(diǎn)，具有一定的不精確性，導(dǎo)致了用藥量和毒副作用的增加。而反義脫氧寡核苷酸藥物是以疾病蛋白基因?yàn)榘悬c(diǎn)，針對(duì)疾病蛋白表達(dá)的任一過程進(jìn)行阻斷，因此具有高度特異性；3.在真核細(xì)胞中具有內(nèi)源性。但目前對(duì)此類藥物的研究仍處于實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究階段，僅有為數(shù)很少的反義寡核苷酸藥物應(yīng)用于臨床研究，主要是由于一方面體內(nèi)存在大量的核酸酶，它可以水解反義脫氧寡核苷酸藥物的磷酸二酯鍵，使得反義核酸藥物在未到達(dá)作用靶點(diǎn)前就被核酶發(fā)現(xiàn)并降解而失效；另一方面反義脫氧寡核苷酸對(duì)細(xì)胞膜的通透性較差造成藥物難以通過細(xì)胞膜達(dá)到藥效。如果通過藥劑學(xué)手段解決上述缺陷，那么就可以打開反義寡核苷酸類藥物應(yīng)用上的瓶頸，因此本研究將反義脫氧寡核苷酸制備成脂質(zhì)體制劑(包括脂質(zhì)體注射液，肝主動(dòng)靶向脂質(zhì)體注射液及相應(yīng)的凍干脂質(zhì)體制劑)，通過具類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體作為載體來保護(hù)藥物避免體內(nèi)核酶的識(shí)別和降解并且提高藥物的細(xì)胞膜通透性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供穩(wěn)定性好，效果顯著的反義脫氧寡核苷酸ISIS23665藥物的脂質(zhì)體制劑及制備方法，采用的技術(shù)方案是反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體注射劑，包括脂質(zhì)體注射液和肝主動(dòng)靶向脂質(zhì)體注射液，并包括在注射液基礎(chǔ)上制備的注射用脂質(zhì)體凍干制劑和注射用肝主動(dòng)靶向脂質(zhì)體凍干制劑。
反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體制劑，是由反義脫氧寡核苷酸ISIS23665、注射用磷脂、膽固醇、配體、抗氧劑、緩沖溶液配制成。在每5ml注射劑中含反義脫氧寡核苷酸ISIS23665 1-500mg、注射用磷脂5-250mg、膽固醇0-100mg、抗氧劑0.25-2.5mg、配體0-2500mg、保護(hù)劑10-500mg、緩沖溶液調(diào)pH至3.0-9.0。
上述注射用磷脂為注射用卵磷脂、羥基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、蛋黃卵磷脂中的一種或一種以上的混合物。
上述抗氧劑為維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)、二叔丁基對(duì)甲酚(BHT)、半胱氨酸、蛋氨酸中的一種或一種以上的混合物。
上述保護(hù)劑為海藻糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、山梨醇中的一種或一種以上的混合物。
上述緩沖溶液為磷酸二氫鈉(鉀)、磷酸氫二鈉(鉀)、Tris堿、硼酸、過硫酸銨、鹽酸、磷酸、枸櫞酸(鈉)、氫氧化鈉(鉀)、冰醋酸中的一種或一種以上的混合物。
肝主動(dòng)靶向脂質(zhì)體注射液中配體為自制，其合成過程如下1.)乳糖酸溶液的制備稱取乳糖酸鈉1g，加水溶解搖勻，吸取此溶液10ml，放入離子交換管中，開啟活塞，以每分鐘1-2ml的流速放出，待溶液全部進(jìn)入樹脂后，再加入蒸餾水沖洗、收集洗液(pH約為3-4)。2.)乳糖酸內(nèi)酯的制備將1中收集的乳糖酸溶液真空干燥，分別依次加入甲醇，乙醇減壓蒸餾，反復(fù)幾次，得乳糖酸內(nèi)酯。3.)N-SLBA的制備乳糖酸內(nèi)酯(1.0g，3mmoL)和十八胺(0.808g，3mmoL)于10ml甲醇中，微熱使其溶解，室溫下攪拌12小時(shí)以上。過濾，用冷甲醇洗，室溫下干燥。用甲醇重結(jié)晶幾次，得到白色粉末狀物質(zhì)。
注射用脂質(zhì)體制劑粒徑范圍應(yīng)在0.05-1.0微米，最好小于0.2微米。在上述注射液的基礎(chǔ)上，加入處方量甘露醇、乳糖可制備注射用凍干脂質(zhì)體制劑劑，其特征在于每5ml反義脫氧寡核苷酸ISIS23665 1-500mg、甘露醇50-500mg、乳糖50-500mg。
反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體注射液的制備工藝，稱取處方量磷脂、膽固醇、VE、配體溶于無水乙醇中，于20-50℃恒溫水浴減壓旋轉(zhuǎn)蒸除有機(jī)溶劑，抽至形成均勻的薄膜。將含有處方量的反義脫氧核糖寡核苷酸藥物和保護(hù)劑的pH3.0-9.0緩沖液加入磷脂膜中，水化，分別過0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm濾膜，低溫冰箱中冷凍，以10-50℃孵化，反復(fù)操作三次，過0.22μm濾膜整粒，分裝，充氮絕氧。
凍干脂質(zhì)體制劑的制備包括以下步驟在上述脂質(zhì)體注射液的基礎(chǔ)上，繼續(xù)加入甘露醇和乳糖，按已確定的凍干條件進(jìn)行冷凍干燥，每5ml溶液含甘露醇或乳糖50-500mg本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于反義脫氧寡核苷酸在體內(nèi)易于降解并且難于通過細(xì)胞膜而無法達(dá)到藥效，脂質(zhì)體技術(shù)是藥劑學(xué)中研究較早也是研究較多的一種制劑技術(shù)，它具有與細(xì)胞膜類似的磷脂雙層結(jié)構(gòu)，因此具有一定的細(xì)胞親和性和組織相容性，可以增加細(xì)胞對(duì)反義脫氧核糖寡核苷酸的攝取率，而且脂質(zhì)體還可以通過包封保護(hù)藥物避免酶的識(shí)別和降解。由于反義脫氧核糖寡核苷酸是荷負(fù)電的生物大分子，普通脂質(zhì)體對(duì)其包封率很低，達(dá)不到藥物的治療指數(shù)。為了解決這一問題，常采用的方法是制備帶正電荷的陽離子脂質(zhì)體，通過正負(fù)電荷的吸附作用來提高反義核酸藥物的包封率，但由于陽離子脂質(zhì)體的荷正電性，在增加了對(duì)反義核酸藥物包封率的同時(shí)也增加了一定的生理毒性，在臨床應(yīng)用上具有局限性。本研究采用反復(fù)凍融技術(shù)來提高反義脫氧寡核苷酸類藥物在常規(guī)脂質(zhì)體中的包封率，避免陽離子脂質(zhì)體產(chǎn)生的毒副作用，制備出穩(wěn)定性良好的反義脫氧寡核苷酸脂質(zhì)體注射液，具有主動(dòng)肝靶向的脂質(zhì)體注射液及注射用凍干制劑，提高了制劑的生物利用度，降低了藥物的毒副作用，為反義藥物的臨床應(yīng)用提供了基礎(chǔ)研究。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體注射液，以5ml為例，是由注射用大豆卵磷脂150mg，膽固醇30mg，維生素E 7.5mg，取海藻糖100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS23665 70mg加緩沖液至5ml，pH值3.0-9.0，制備成。
實(shí)施例2反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體注射液，該注射液為肝主動(dòng)靶向脂質(zhì)體注射液，以5ml為例，是由注射用氫化卵磷脂200mg，膽固醇80mg，維生素E10mg，配體500mg，取乳糖100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS2366550mg加緩沖液至5ml，pH值3.0-9.0，制備成。
實(shí)施例3反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體注射液凍干劑，是由注射用大豆卵磷脂150mg，膽固醇30mg，維生素E 7.5mg，取海藻糖100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS2366570mg，乳糖150mg，冷凍干燥制備成。
實(shí)施例4反義脫氧寡核苷酸ISIS23665肝靶向脂質(zhì)體注射液凍干劑，是由注射用氫化卵磷脂200mg，膽固醇80mg，維生素E 10mg，配體500mg，取乳糖100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS23665 50mg，甘露醇100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS23665 50mg，冷凍干燥制備成。
實(shí)施例5反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體注射液制備方法是稱取注射用大豆卵磷脂150mg，膽固醇30mg，維生素E 7.5mg，溶于適量的無水乙醇溶液中，于38℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸除有機(jī)溶劑，抽至形成均勻的薄膜，取海藻糖100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS23665 70mg溶于pH3.0-9.0緩沖液中，旋轉(zhuǎn)水化12小時(shí)分別過0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm濾膜，低溫冰箱中冷凍，以37℃孵化，反復(fù)操作三次，過0.22μm濾膜整粒，分裝，充氮絕氧。
實(shí)施例6反義脫氧寡核苷酸ISIS23665肝主動(dòng)靶向脂質(zhì)體注射液制備方法是稱取注射用氫化卵磷脂200mg，膽固醇80mg，維生素E10mg，配體500mg，溶于適量的無水乙醇溶液中，于38℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸除有機(jī)溶劑，抽至形成均勻的薄膜，取乳糖100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS23665 50mg溶于pH3.0-9.0緩沖液中，旋轉(zhuǎn)水化12小時(shí)分別過0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm濾膜，低溫冰箱中冷凍，以37℃孵化，反復(fù)操作三次，過0.22μm濾膜整粒，分裝，充氮絕氧。
實(shí)施例7反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體注射液凍干劑制備方法是稱取注射用大豆卵磷脂150mg，膽固醇30mg，維生素E 7.5mg，溶于適量的無水乙醇溶液中，于38℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸除有機(jī)溶劑，抽至形成均勻的薄膜，取海藻糖100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS23665 100mg溶pH3.0-9.0緩沖液中，旋轉(zhuǎn)水化12小時(shí)分別過0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm濾膜，低溫冰箱中冷凍，以37℃孵化，反復(fù)操作三次，加入乳糖150mg，融解，過0.22μm濾膜，冷凍干燥。
實(shí)施例8反義脫氧寡核苷酸ISIS23665肝靶向脂質(zhì)體注射液凍干劑制備方法是反義脫氧寡核苷酸ISIS23665肝主動(dòng)靶向脂質(zhì)體注射液制備方法是稱取注射用氫化卵磷脂200mg，膽固醇80mg，維生素E 10mg，配體500mg，溶于適量的無水乙醇溶液中，于38℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸除有機(jī)溶劑，抽至形成均勻的薄膜，取乳糖100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS23665 50mg溶于pH3.0-9.0緩沖液中，旋轉(zhuǎn)水化12小時(shí)分別過0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm濾膜，低溫冰箱中冷凍，以37℃孵化，反復(fù)操作三次，加入甘露醇100mg，融解，過0.22μm濾膜，冷凍干燥。
以上實(shí)施例中藥物用量可在配比范圍內(nèi)調(diào)整，不局限于上述
權(quán)利要求
1.反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體制劑，以反義脫氧寡核苷酸藥物ISIS23665為有效藥物成份，其特征在于在每5ml注射液中含有反義脫氧寡核苷酸ISIS23665 1-500mg、注射用磷脂5-250mg、膽固醇0-100mg、抗氧劑0.25-2.5mg、配體0-2500mg、保護(hù)劑10-500mg、緩沖溶液調(diào)pH至3.0-9.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體制劑，其特征在于該制劑為反義脫氧寡核苷酸藥物脂質(zhì)體注射液，反義脫氧寡核苷酸藥物肝靶向脂質(zhì)體注射液，注射用反義脫氧寡核苷酸藥物脂質(zhì)體凍干制劑及注射用反義脫氧寡核苷酸藥物肝靶向脂質(zhì)體凍干制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述的注射用磷脂，為注射用卵磷脂、羥基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、蛋黃卵磷脂中的一種或一種以上的混合物；抗氧劑，為維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)、二叔丁基對(duì)甲酚(BHT)、半胱氨酸、蛋氨酸中的一種或一種以上的混合物；保護(hù)劑，為海藻糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、山梨醇中的一種或一種以上的混合物；緩沖溶液，為磷酸二氫鈉(鉀)、磷酸氫二鈉(鉀)、Tris堿、硼酸、過硫酸銨、鹽酸、磷酸、枸櫞酸(鈉)、氫氧化鈉(鉀)、冰醋酸中的一種或一種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體制劑，其特征在于肝主動(dòng)靶向脂質(zhì)體注射液中配體為自制，其合成過程為，(1)乳糖酸溶液的制備稱取乳糖酸鈉1g，加水溶解搖勻，吸取此溶液10ml，放入離子交換管中，開啟活塞，以每分鐘1-2ml的流速放出，待溶液全部進(jìn)入樹脂后，再加入蒸餾水沖洗、收集洗液，洗液pH約為3-4，(2)乳糖酸內(nèi)酯的制備將(1)中收集的乳糖酸溶液真空干燥，分別依次加入甲醇，乙醇減壓蒸餾，反復(fù)幾次，得乳糖酸內(nèi)酯，(3)N-SLBA的制備乳糖酸內(nèi)酯1.0g，3mmoL，十八胺0.808g，3mmoL，于10ml甲醇中，微熱使其溶解，室溫下攪拌12小時(shí)以上，過濾，用冷甲醇洗，室溫下干燥，用甲醇重結(jié)晶幾次，得到白色粉末狀物質(zhì)。
5.一種如權(quán)利要求1所述反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體制劑制備方法，以制備5ml為例，其特征在于稱取注射用磷脂5-250mg、膽固醇0-250mg、抗氧劑0.25-25mg、配體0-2500mg溶于無水乙醇中，于20-50℃恒溫水浴減壓旋轉(zhuǎn)蒸除有機(jī)溶劑，抽至形成均勻的薄膜。將反義脫氧寡核苷酸ISIS23665 1-500mg、保護(hù)劑10-500mg溶于pH3.0-9.0緩沖溶液，水化，分別過0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm濾膜，低溫冰箱中冷凍，以10-50℃孵化，反復(fù)操作三次，過0.22μm濾膜整粒，分裝，充氮絕氧即得；加入甘露醇50-500mg或乳糖50-500mg，融解，冷凍干燥，除去水分，制得注射用凍干制劑，所得反義脫氧寡核苷酸藥物脂質(zhì)體制劑粒徑范圍為0.05-1μm。
6.一種如權(quán)利要求1或2所述反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體制劑制備方法，其特征在于所述的反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體注射液，每5ml該注射液含有注射用大豆卵磷脂150mg，膽固醇30mg，維生素E 7.5mg，海藻糖100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS2366570mg及緩沖液；所述的反義脫氧寡核苷酸ISIS23665肝主動(dòng)靶向脂質(zhì)體注射液，其特征是5ml該注射液含有注射用氫化卵磷脂200mg，膽固醇80mg，維生素E10mg，配體500mg，取乳糖100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS2366550mg及緩沖液。
7.一種如權(quán)利要求1或2所述反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體制劑制備方法，其特征在于稱取注射用大豆卵磷脂150mg，膽固醇30mg，維生素E7.5mg，溶于適量的無水乙醇溶液中，于38℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸除有機(jī)溶劑，抽至形成均勻的薄膜，取海藻糖100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS2366570mg溶于pH3.0-9.0緩沖液中，旋轉(zhuǎn)水化12小時(shí)分別過0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm濾膜，低溫冰箱中冷凍，以37℃孵化，反復(fù)操作三次，過0.22μm濾膜整粒，分裝，充氮絕氧。
8.一種如權(quán)利要求1或2所述反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體制劑制備方法，其特征在于肝主動(dòng)靶向脂質(zhì)體注射液制備方法是稱取注射用氫化卵磷脂200mg，膽固醇80mg，維生素E 10mg，配體500mg，溶于適量的無水乙醇溶液中，于38℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸除有機(jī)溶劑，抽至形成均勻的薄膜，取乳糖100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS23665 50mg溶于pH3.0-9.0緩沖液中，旋轉(zhuǎn)水化12小時(shí)分別過0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm濾膜，低溫冰箱中冷凍，以37℃孵化，反復(fù)操作三次，過0.22μm濾膜整粒，分裝，充氮絕氧。
9.一種如權(quán)利要求1或2所述反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體制劑制備方法，其特征在于所述脂質(zhì)體注射液凍干劑制備方法是稱取注射用大豆卵磷脂150mg，膽固醇30mg，維生素E 7.5mg，溶于適量的無水乙醇溶液中，于38℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸除有機(jī)溶劑，抽至形成均勻的薄膜，取海藻糖100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS23665 100mg溶于pH3.0-9.0緩沖液中，旋轉(zhuǎn)水化12小時(shí)分別過0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm濾膜，低溫冰箱中冷凍，以37℃孵化，反復(fù)操作三次，加入乳糖150mg，融解，過0.22μm濾膜，冷凍干燥。
10.一種如權(quán)利要求1或2所述反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體制劑制備方法，其特征在于反義脫氧寡核苷酸ISIS23665肝主動(dòng)靶向脂質(zhì)體注射液制備方法是稱取注射用氫化卵磷脂200mg，膽固醇80mg，維生素E 10mg，配體500mg，溶于適量的無水乙醇溶液中，于38℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸除有機(jī)溶劑，抽至形成均勻的薄膜，取乳糖100mg，反義脫氧寡核苷酸ISIS2366550mg溶于pH3.0-9.0緩沖液中，旋轉(zhuǎn)水化12小時(shí)分別過0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm濾膜，低溫冰箱中冷凍，以37℃孵化，反復(fù)操作三次，加入甘露醇100mg，融解，過0.22μm濾膜，冷凍干燥。
全文摘要
反義脫氧寡核苷酸ISIS23665脂質(zhì)體制劑，是以ISIS23665作為反義寡核苷酸模型藥物，其具體序列為(5′－3′)d(cga tggcac ggc gca ctt)，此制劑在每5ml注射液中含有反義脫氧寡核苷酸ISIS23665 1－500mg、注射用磷脂5－250mg、膽固醇0－100mg、抗氧劑0.25－2.5mg、配體0－2500mg、保護(hù)劑10－500mg、緩沖溶液調(diào)pH至3.0－9.0。該脂質(zhì)體注射液與反義寡核苷酸ISIS23665藥物相比，對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞表現(xiàn)出更高的抗腫瘤活性，并且提高了反義藥物的穩(wěn)定性，降低了用藥量及藥物的毒副作用；該肝主動(dòng)靶向脂質(zhì)體注射液，賦予反義脫氧寡核苷酸藥物主動(dòng)肝靶向性；相應(yīng)的注射用脂質(zhì)體凍干制劑及主動(dòng)肝靶向脂質(zhì)體凍干制劑進(jìn)一步解決了制劑的穩(wěn)定性問題，方便了制劑的儲(chǔ)存與流通，為反義脫氧寡核苷酸藥物的臨床應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)提供了制劑學(xué)基礎(chǔ)研究資料。
文檔編號(hào)A61K47/24GK1868456SQ20061009395
公開日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2006年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月25日
發(fā)明者王思玲, 于鳳波, 張景海 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)