專利名稱：維生素e煙酸酯微囊及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體為一種維生素E煙酸酯微囊及其制備方法。
背景技術：
維生素E屬于抗氧化物，可結合飲食中的硒，防止膜及其他細胞結構的多價不飽和酯酸使免受自由基損傷保護紅細胞免于溶血，保護神經(jīng)與肌肉免受氧自由基損傷，維持神經(jīng)、肌肉的正常發(fā)育與功能。亦可能為某些酶系統(tǒng)的輔助因子。煙酸在體內(nèi)轉化為煙酰胺，再與核糖腺嘌呤等組成煙酰胺嘌呤二核苷酸(輔料I)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(輔料II)，為脂質(zhì)氨基酸、蛋白、嘌呤代謝，組織呼吸的氧化作用和糖原分解所必需。煙酸可減低輔酶A的利用；通過抑制極低密度脂蛋白(VLDL)的合成而影響血中膽固醇的運載。維生素E有50％～80％在腸道吸收(十二指腸)，吸收需要有膽鹽與飲食中脂肪存在以及正常的胰腺功能，與血中β-脂蛋白結合，貯存于全身組織，尤其是在脂肪組織中，貯存量可高達供4年所需，肝內(nèi)代謝，經(jīng)膽汁和腎排泄。煙酸在胃腸道吸收，口服后30～60分鐘血藥濃度達峰值，廣泛分布到各組織，T1/2約為45分鐘，肝內(nèi)代謝。治療量的煙酸僅有小量以原形及代謝物由尿排出，用量超過需要時，絕大部分經(jīng)腎排出。食物中色氨酸通過腸道細菌作用轉換為煙酸，煙酸有周圍血管擴張作用。維生素E煙酸酯是把維生素E和煙酸酯兩種藥物結合而產(chǎn)生的一種新型微循環(huán)系統(tǒng)的活化劑，進入胃腸道后即在生物酶的作用下水解，因此在胃腸道中同時存在維生素E、煙酸和維生素E煙酸酯三種成分，同時保持一個水解動態(tài)平衡。這三種物質(zhì)也會同時被胃腸道粘膜上的酶和載脂蛋白轉運到血液中。這樣血液中的這三種物質(zhì)也存在著一個水解動態(tài)平衡，使得血液中的煙酸和維生素E的濃度穩(wěn)定而持久，逐漸被組織細胞吸收，同時血液中存在的維生素E煙酸酯，還具有單獨服用煙酸和維生素E所不具備的治療功能。它能直接作用于血管壁。以舒張血管，而促進周圍血液循環(huán)和腦、皮膚、肌肉的血液循環(huán)，能持續(xù)穩(wěn)定增加血流量。維生素E煙酸酯最早由日本合成，國內(nèi)由北京第二制藥廠采用微乳聚合工藝首先研制成功。
目前國內(nèi)國外只有維生素E煙酸酯普通膠囊劑制造方法的文獻報道，例如中國公開號為CN1139550A中國專利申請于1997年1月8日公開了一種名稱為維生素E煙酸酯膠囊制造工藝方法。維生素E煙酸酯膠囊國內(nèi)有、國外德國、日本有產(chǎn)品上市。由于維生素E煙酸酯熔點低(38-45℃)，普通維生素E煙酸酯膠囊內(nèi)維生素E煙酸酯易熔化粘連在膠囊壁上，放置時間長膠囊易變形，影響藥物在人體內(nèi)的吸收，并且普通維生素E煙酸酯膠囊制造工藝繁索，劑型單一。制成膠囊劑對貯存、運輸條件要求高。
通過文獻檢索，目前未見有關于維生素E煙酸酯微囊及其制備方法國內(nèi)、國外文獻報導。也未見有維生素E煙酸酯微囊在國內(nèi)、國外產(chǎn)品上市。
發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種穩(wěn)定性、吸收度都高于普通維生素E煙酸酯膠囊制劑的維生素E煙酸酯微囊制劑產(chǎn)品，能夠克服維生素E煙酸酯低熔點的缺點，從而可將其制成多種劑型，如膠囊劑、片劑、顆粒劑等，并且與維生素E煙酸酯膠囊的制造相比，簡化了制備工藝。
上述維生素E煙酸酯微囊是將維生素E煙酸酯做為油相，在具有乳化作用的成膜材料、和乳化劑的作用下，將其乳化成水包油型乳液，成膜材料包裹成囊，通過勻質(zhì)成微乳，乳滴粒徑1-20um，用噴霧干燥方法固化成粉。用維生素E煙酸酯微囊可制成多種劑型，如膠囊劑、片劑、顆粒劑等，用維生素E煙酸酯微囊制成的膠囊劑，穩(wěn)定性高、吸收快，用維生素E煙酸酯微囊可壓制成片劑，壓片過程中受機械力不熔化，無破囊現(xiàn)象，貯存、運輸方便，其制備方法簡單。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案如下本發(fā)明涉及的維生素E煙酸酯微囊的主要成分包括維生素E煙酸酯、乳化劑、成囊材料及其它藥學上可以接受的輔料。
上述維生素E煙酸酯微囊的各組份按重量百分比為維生素E煙酸酯30-70％，成囊材料10-50％，其它藥學上可以接受的輔料0-45％，乳化劑0.1-5％。
上述成囊材料為具有成膜性和乳化作用的高分子材料。主要包括羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、純膠、酪蛋白中的一種或幾種。優(yōu)選明膠、純膠、酪蛋白作為囊材。
上述乳化劑包括單甘酯、十二烷基硫酸鈉。
上述其它藥學上可以接受的輔料包括乳糖、糊精、二氧化硅等。
上述維生素E煙酸酯微囊的制造工藝包括的步驟是將維生素E煙酸酯作為油相，在成囊材料和乳化劑的作用下，形成水包油乳劑，勻質(zhì)成微乳，通過噴霧干燥制成。
本發(fā)明由于采用上述技術方案而產(chǎn)生的技術效果如下由于采用了新的微囊配方和生產(chǎn)工藝，與維生素E煙酸酯普通膠囊劑及其制備工藝相比，維生素E煙酸酯微囊由于將維生素E煙酸酯做為油相，在成囊材料和乳化劑的作用下，形成水包油乳劑，勻質(zhì)成微乳，噴霧干燥后制成，因此制劑能在70℃時都不熔化。用維生素E煙酸酯微囊制成膠囊劑，穩(wěn)定性高、吸收快，用維生素E煙酸酯微囊壓制成片劑，壓片過程中受機械力不熔化，無破囊現(xiàn)象，貯存、運輸方便，其制備方法簡單。


附圖1為對比實驗實施例中血藥濃度峰值對比圖。
具體實施例方式
實例1囊材的選擇通過對幾種不同的囊材與VE煙酸酯做成囊情況的選擇，方法囊材15g加水100ml溶解，VE煙酸酯35g水浴70℃熔化加至囊材溶液中，用勻質(zhì)機(轉速10000/分鐘)勻質(zhì)10分鐘，取均制好的乳液滴在載玻片上，用電子顯微鏡觀察，看成囊情況，結果如(表一)


結果通過以上實驗，我們優(yōu)選明膠、純膠、酪蛋白作為囊材。
實例2維生素E煙酸酯微囊的制備明膠1500g(占微囊總固含量15％)、十二烷基硫酸鈉50g(占微囊總固含量0.5％)加水10000ml(明膠∶水＝0.15∶1)溶化解，加入乳糖1500g(占微囊總固含量15％)、糊精1500g(占微囊總固含量15％)、二氧化硅150g(占微囊總固含量1.5％)混均，再加入維生素E煙酸酯5000g(固含量50％)和單甘酯300g(占微囊總固含量3％)、十二烷基硫酸鈉5g的在水浴65℃熔化液，用勻質(zhì)機(轉速18000/分鐘)勻質(zhì)10分鐘，通過噴霧干燥機干燥(進風溫度190℃，出風溫度75℃，進料速度28轉/分鐘)，出料、稱重，取樣化驗。測得所制維生素E煙酸酯微囊中維生素E煙酸酯含量為49.7％。
實例3維生素E煙酸酯微囊的制備純膠4700g(占微囊總固含量47％)、十二烷基硫酸鈉50g(占微囊總固含量0.5％)加水10000ml溶解，再加入維生素E煙酸酯5000g(占微囊總固含量50％)和單甘酯250g(占微囊總固含量2.5％)、十二烷基硫酸鈉5g的熔化液(水浴65℃)，用勻質(zhì)機(轉速18000/分鐘)勻質(zhì)10分鐘，通過噴霧干燥機干燥(進風溫度190℃，出風溫度75℃，進料速度28轉/分鐘)，出料、稱重，取樣化驗。測得所制維生素E煙酸酯微囊中維生素E煙酸酯含量為49.8％。
實例4維生素E煙酸酯微囊的制備
酪蛋白1500g(占微囊總固含量15％)、十二烷基硫酸鈉50g的(固含量0.5％)加水10000ml溶解，加入乳糖1500g(占微囊總固含量15％)、糊精1500g(固含量15％)、二氧化硅150g(占微囊總固含量1.5％)混均，再加入維生素E煙酸酯5000g(占微囊總固含量50％)和單甘酯300g(固含量30％)、十二烷基硫酸鈉5g的熔化液(水浴65℃)，用勻質(zhì)機(轉速18000/分鐘)勻質(zhì)10分鐘，通過噴霧干燥機干燥(進風溫度190℃，出風溫度75℃，進料速度28轉/分鐘)，出料、稱重，取樣化驗。測得所制維生素E煙酸酯微囊中維生素E煙酸酯含量為49.8％。
實例5維生素E煙酸酯微囊的鑒別取實例2、3、4均制好的乳液滴在載玻片上，用電子顯微鏡觀察，看成囊情況，結果成囊好，微囊大小均勻。取實例1、2、3噴霧干燥后的微囊粉均勻的粘貼于載玻片上，吹去多余的粉末，用電子顯微鏡觀察，看成囊情況，結果微囊顆粒圓整，表面光滑，基本無裂紋，微囊大小均勻。將微囊粉溶化在65℃的水中，取溶液數(shù)滴滴在載玻片上，用電子顯微鏡觀察，看微囊是否完好，結果水表面無出油現(xiàn)象，微囊完好無破裂。
實例6由本發(fā)明制成維生素E煙酸酯膠囊劑(規(guī)格0.1g)一萬粒處方取實例3維生素E煙酸酯微囊2000g、二氧化硅30g(藥用)、羧甲基淀粉鈉50g(藥用)、淀粉220g(藥用)一起混合均勻，按理論主藥含量0.1g/粒進行膠囊填充，平均裝量0.230g，實際含量測定為99.5％。
實例7由本發(fā)明制成維生素E煙酸酯片劑(規(guī)格0.1g)一萬片處方取實例3維生素E煙酸酯微囊2000g、微晶纖維素700g(藥用)、硬脂酸鎂10g(藥用)、可壓性淀粉500g(藥用)、高效羧甲基淀粉鈉50g(藥用)一起混合均勻，按理論主藥含量0.1g/片進行干法壓片，平均片重0.326g，實際含量測定為99.3％。
實例8由本發(fā)明制成維生素E煙酸酯顆粒劑(規(guī)格0.1g)一萬袋處方取實例3維生素E煙酸酯微囊2000g，乳糖8000g(藥用)，檸檬酸0.2g(藥用)，櫻桃香精0.01g(藥用)，檸檬黃0.01g(藥用)。乳糖、檸檬酸、櫻桃香精、檸檬黃混合，用乙醇做漿潤濕制粒，干燥后，再加維生素E煙酸酯微囊，混合均勻，。干法制粒，按理論主藥含量0.1g/袋進行裝袋，平均裝量1g，實際含量測定為99.6％。
實例9維生素E煙酸酯微囊穩(wěn)定性實驗分別取按照實例5方法制備的規(guī)格0.1g批號為050601(含量99.3％)、050602(含量99.7％)、050603(含量99.5％)維生素E煙酸酯微囊膠囊三批，與普通維生素E煙酸酯膠囊(西南合成制藥股份有限公司，規(guī)格0.1g，含量99.6％，批號050301)，做對照加速實驗。條件為溫度40±2℃濕度75±5％，分別于0、1、2、3、6月觀察膠囊內(nèi)容物的外觀和含量變化，評判其穩(wěn)定性。
結果從上表結果中看出在考察期內(nèi)維生素E煙酸酯微囊膠囊內(nèi)容物外觀和含量未發(fā)生變化，而普通維生素E煙酸酯膠囊內(nèi)容物外觀出現(xiàn)粘連、顏色加深和含量下降，經(jīng)過對照微囊膠囊穩(wěn)定性好。
實例10維生素E煙酸酯微囊與普通維生素E煙酸酯膠囊劑對比實驗普通維生素E煙酸酯膠囊(西南合成制藥股份有限公司，規(guī)格0.1g，含量99.6％，批號050301)將維生素E煙酸酯微囊(用實例6制成的膠囊，規(guī)格0.1g，含量99.5％批號050701)分別用普通維生素E煙酸酯膠囊和維生素E煙酸酯微囊給實驗狗(雄性蘇格蘭比格犬，體重分別為10.5kg、和10.7kg)灌服膠囊，每隔一小時抽血做含量測定，進行血藥濃度對比，結果普通膠囊6小時達峰，微囊5小時就達峰(如表1、圖1)，維生素E煙酸酯微囊AUC0-8/普通維生素E煙酸酯膠囊AUC0-8＝1.097。
表1(規(guī)格0.1g) 附圖1中縱坐標血液中維生素E煙酸酯的濃度(μg/ml)，橫坐標取樣時間(小時)結論單劑量維生素E煙酸酯微囊比普通維生素E煙酸酯膠囊吸收快，8小時吸收多10％。
權利要求
1.一種維生素E煙酸酯微囊，其成分包括維生素E煙酸酯、乳化劑、成囊材料及其它藥學上可以接受的輔料，其中各組份按重量百分比為維生素E煙酸酯30-70％，成囊材料10-50％，乳化劑0.1-5％，其它藥學上可以接受的輔料0-45％。
2.根據(jù)權利要求1所述的維生素E煙酸酯微囊，所述成囊材料為具有成膜性和乳化作用的高分子材料，包括羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、純膠、酪蛋白中的一種或幾種。
3.根據(jù)權利要求2所述的成囊材料，優(yōu)選明膠、純膠、酪蛋白的一種或幾種。
4.根據(jù)權利要求1所述的維生素E煙酸酯微囊，所述乳化劑包括單甘酯、十二烷基硫酸鈉。
5.根據(jù)權利要求1所述的維生素E煙酸酯微囊，所述其它藥學上可以接受的輔料乳糖、糊精、二氧化硅。
6.根據(jù)權利要求1所述的維生素E煙酸酯微囊的制備方法，其特征在于將囊材溶液及輔料混勻后再加入維生素E煙酸酯與乳化劑在60～75℃水浴熔化液，用勻質(zhì)機(轉速1000～10000/分鐘)勻質(zhì)7～15分鐘，在進風溫度180℃～190℃、出風溫度75～80℃的條件下，通過噴霧干燥機干燥，出料、稱重，取樣化驗，即得所制維生素E煙酸酯微囊。
7.根據(jù)權利要求1、2、3、4、5所述的維生素E煙酸酯微囊，其特征是所述維生素E煙酸酯微囊中各組份按重量百分比為純膠47％、維生素E煙酸酯50％、單甘酯2.5％、十二烷基硫酸鈉0.5％。
8.根據(jù)權利要求1、2、3、4、5所述的維生素E煙酸酯微囊，其特征是所述維生素E煙酸酯微囊中各組份按重量百分比為酪蛋白15％、乳糖15％、糊精15％、二氧化硅1.5％，維生素E煙酸酯50％、單甘酯3％、十二烷基硫酸鈉0.5％。
9.根據(jù)權利要求1、2、3、4、5所述的維生素E煙酸酯微囊，其特征是所述維生素E煙酸酯微囊中各組份按重量百分比為明膠15％、十二烷基硫酸鈉0.5％、乳糖15％、糊精15％、二氧化硅1.5％、維生素E煙酸酯50％、單甘酯3％。
10.如權利要求1、2、3、4、5、7、8、9所述維生素E煙酸酯微囊可制成膠囊劑、片劑、顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及的維生素E煙酸酯微囊，其成分包括維生素E煙酸酯、乳化劑、成囊材料及其它藥學上可以接受的輔料，其中各組份按重量百分比為維生素E煙酸酯30－70％，成囊材料10－50％，其它藥學上可以接受的輔料0－45％，乳化劑0.1－5％。本發(fā)明還涉及制備上述維生素E煙酸酯微囊的工藝。本發(fā)明的微囊制劑產(chǎn)品在穩(wěn)定性、吸收度方面均高于普通膠囊制劑，它由于能夠克服維生素E煙酸酯低熔點的缺點，從而可將其制成多種劑型，如膠囊劑、片劑、顆粒劑等，并且簡化了制備工藝。
文檔編號A61K47/38GK1927202SQ200610095068
公開日2007年3月14日 申請日期2006年8月25日 優(yōu)先權日2006年8月25日
發(fā)明者陳瑞, 吳憲平 申請人:西南合成制藥股份有限公司