專利名稱：一種三環(huán)類化合物及其在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，涉及一種多巴胺D3受體部分激動(dòng)劑即三環(huán)類化合物及其在制藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
多巴胺受體亞型屬G蛋白偶聯(lián)受體家族，具7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。Seeman于1988年根據(jù)序列和信號(hào)傳導(dǎo)偶聯(lián)的不同將多巴胺受體亞型分為兩個(gè)家族D1樣多巴胺受體包括D1和D5受體；D2樣多巴胺受體包括D2，D3和D4受體。D2受體是傳統(tǒng)抗精神病藥的主要結(jié)合靶點(diǎn)，但會(huì)引起錐體外副作用。D3受體主要集中在大腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺的神經(jīng)通道，與情感和認(rèn)知功能相關(guān)。在邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)中，有內(nèi)源性腦啡肽及內(nèi)啡肽神經(jīng)通路，多巴胺神經(jīng)元與內(nèi)源性阿片神經(jīng)通路有軸突聯(lián)系，構(gòu)成多巴胺-阿片受體-大腦對(duì)隨意運(yùn)動(dòng)的控制機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)啟發(fā)人們?cè)O(shè)想利用D3受體部分激動(dòng)劑治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如啟發(fā)人們?cè)O(shè)想D3受體參與對(duì)毒品和毒品成癮的發(fā)病過程，可能參與海洛因成癮者的心癮發(fā)作時(shí)的對(duì)毒品的極度渴求和強(qiáng)制性尋找毒品的精神行為，同時(shí)啟發(fā)人們?cè)O(shè)想D3受體可能參與中樞神經(jīng)精神性疾病如精神分裂癥、帕金森病和藥物成癮的發(fā)病過程，該設(shè)想已在治療精神分裂癥和帕金森病方面成功應(yīng)用。
對(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的多巴胺D3受體配體進(jìn)行分類總結(jié)，共分四大類型1)氨基四氫萘類；2)四氫異喹啉，苯并氮雜，氨基茚滿類；3)四氫吡咯和吡咯類；4)苯基哌嗪類。雖然D3受體部分激動(dòng)劑不是唯一的、最后的解決治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效方法，但是在目前，此類藥物的出現(xiàn)仍不失為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療增添了一線曙光。
目前在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病已經(jīng)給人們帶來了嚴(yán)重的健康和社會(huì)問題，例如可卡因等毒品成癮僅在中國，吸毒人數(shù)已經(jīng)從2000年的86萬增加到2004年的114萬；但據(jù)估計(jì)現(xiàn)有實(shí)際吸毒人數(shù)超過200萬，每年吸毒耗費(fèi)超過1000億元。
海洛因等藥物成癮者戒毒的關(guān)鍵問題，在于戒斷精神依賴性(心癮)。心癮是一種嚴(yán)重的疾病狀態(tài)，反復(fù)出現(xiàn)毒品尋求的強(qiáng)制性行為。近年來，毒品成癮的神經(jīng)藥理學(xué)研究方面已取得了很大進(jìn)展，但到目前為止，對(duì)于海洛因成癮者心癮的形成機(jī)制仍沒有確切的認(rèn)識(shí)。最新研究表明，如對(duì)可卡因等毒品研究的啟示，抑制多巴胺重吸收或促進(jìn)多巴胺釋放，作用于多巴胺受體，從而產(chǎn)生腦內(nèi)相關(guān)核團(tuán)的神經(jīng)適應(yīng)性改變和構(gòu)成心癮的精神行為的表現(xiàn)。大腦邊緣多巴胺通路中多巴胺D3受體，構(gòu)成精神，情緒，意向行為的控制系統(tǒng)的重要組成.大腦邊緣多巴胺神經(jīng)元與相應(yīng)的投射通路與海洛因的心癮形成密切相關(guān)。大腦邊緣系統(tǒng)中的伏膈核等腦內(nèi)核團(tuán)神經(jīng)網(wǎng)路中，多巴胺受體的過渡激活是毒品成癮產(chǎn)生欣快和獎(jiǎng)賞效應(yīng)(正性回報(bào)系統(tǒng))的關(guān)鍵腦區(qū)和靶點(diǎn)。而這些神經(jīng)結(jié)構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)又不能完全阻斷。實(shí)驗(yàn)證明多巴胺D3受體部分激動(dòng)劑對(duì)可卡因成癮有較好的治療效果。我們使用D3部分激動(dòng)劑，治療嗎啡成癮小鼠在戒斷后引起的強(qiáng)制性行為，效果明顯，由此強(qiáng)烈提示，此類新型藥物有可能控制海洛因成癮者由心癮驅(qū)使的強(qiáng)制性尋找毒品行為。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找一類可以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的三環(huán)類多巴胺D3受體部分激動(dòng)劑。
本發(fā)明的另一目的是提供上述多巴胺D3受體部分激動(dòng)劑在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述化合物在制備治療藥物成癮藥物、精神分裂癥藥物或帕金森病藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是通過以下列技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的下述結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體 其中，R1是氫、鹵素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷氧基、C1-6的鹵代烷基、C1-6的鹵代烷氧基或C1-6的鹵代烷氨基；R2是取代或無取代的苯環(huán)、萘環(huán)、聯(lián)苯、C3-8的脂肪環(huán)、五元雜環(huán)、六元雜環(huán)或稠雜環(huán)；R3是氫、鹵素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基；X是O、N或S；Y是O、N或S；A是五元或六元碳環(huán)、五元或六元雜環(huán)；m是1～8；或其藥學(xué)上可以接受的鹽。
其中，R3優(yōu)選氫、C1-3的烷基、C1-3的烷氨基或C1-3的烷氧基；X優(yōu)選O或S；Y優(yōu)選O或N，最優(yōu)選O；A優(yōu)選六元碳環(huán)或雜環(huán)，最優(yōu)選苯環(huán)、吡啶或嘧啶；M優(yōu)選2～6，最優(yōu)選3～5。
R2中的取代基是C1-6的烷基、C1-6的鹵代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的鹵代烷氧基、C1-6的烷氨基、C1-6的鹵代烷氨基、鹵素、硝基、氨基、苯基或取代苯基。
取代苯基中的取代基為C1-6的烷基、C1-6的鹵代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的鹵代烷氧基、鹵素、氨基或硝基。
上述化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
上述化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備治療藥物成癮藥物、精神分裂癥藥物或帕金森病藥物中的應(yīng)用。
上述化合物中，“C1-6的烷基”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指碳原子數(shù)為1-6的飽和烷基，它可以是直鏈的、成環(huán)的(包括單環(huán)或多環(huán))或者是有側(cè)鏈的烷基，包括但不局限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。“C1-3的烷基”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指碳原子數(shù)為1-3的飽和烷基。
“C1-6的烷氧基”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指碳原子數(shù)為1-6的飽和烷氧基，它可以是直鏈的、成環(huán)的(包括單環(huán)或多環(huán))或者是有側(cè)鏈的烷基，包括但不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等?！癈1-3的烷氧烷基”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指碳原子數(shù)為1-3的飽和烷氧烷基。
“C1-6的烷氨基”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指碳原子數(shù)為1-6的飽和烷氨基，它可以是直鏈的、成環(huán)的(包括單環(huán)或多環(huán))或者是有側(cè)鏈的烷基，包括但不局限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基等?！癈1-3的烷氨基”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指碳原子數(shù)為1-3的飽和烷氨基。
“C3-8的脂肪環(huán)”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指碳原子數(shù)為3-8的脂環(huán)烴，它可以為單環(huán)或多環(huán)，或是有側(cè)鏈的，包括但不局限于環(huán)丙烷、環(huán)戊烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)丁烷或環(huán)己烷等。
“五元或六元碳環(huán)”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指飽和或不飽和的五元碳環(huán)或六元碳環(huán)，包括但不局限于環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、苯環(huán)等。
“五元雜環(huán)”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指有多個(gè)雜原子的五元環(huán)，其中每個(gè)雜原子可以是獨(dú)立的O、N或S，包括但不局限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、氮唑、氫化呋喃、氫化噻吩、氫化吡咯、氫化咪唑或氫化噻唑等，最好是呋喃、噻吩或吡咯。
“六元雜環(huán)”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指有含有1個(gè)或多個(gè)雜原子的六元環(huán)，其中每個(gè)雜原子可以是獨(dú)立的O、N或S，包括但不局限于吡啶、嘧啶、吡嗪、氫化吡啶、氫化嘧啶或氫化吡嗪，最好是吡啶或吡嗪。
“稠雜環(huán)”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指含有1個(gè)或多個(gè)雜原子的雙環(huán)或三環(huán)，其中每個(gè)雜原子可以是獨(dú)立的O、N或S，包括但不局限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚、喹啉、異喹啉、嘌呤、氮蒽。
“鹵素”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指氟、氯、溴或碘，最好是氯或溴。
“C1-6的鹵代烷基”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6的烷基，其中“C1-6的烷基”如上所述，包括但不局限于三氯甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、氟甲基、氯甲基、氯乙基、溴甲基、溴乙基、二氯乙基或氯丙基。
“C1-6的鹵代烷氧基”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6的烷氧基，其中“C1-6的烷氧”基如上所述，包括但不局限于三氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、溴甲氧基、溴乙氧基、二氯乙氧基或氯丙氧基。
“C1-6的鹵代烷氨基”這個(gè)詞匯在這里如果沒有另外說明是指由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6的烷氨基，其中“C1-6的烷氨基“如上所述，包括但不局限于三氯甲氨基、三氟甲氨基、二氟甲氨基、二氯甲氨基、氟甲氨基、氯甲氨基、氯乙氨基、溴甲氨基、溴乙氨基、二氯乙氨基或氯丙氨基。
在上述化合物的結(jié)構(gòu)式中，Y為O時(shí)，嗎啉環(huán)為順式或反式。
上述藥學(xué)上可接受的鹽是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、醋酸、枸櫞酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸或萘磺酸形成的鹽。
上述化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽可以在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，特別是藥物成癮藥物、精神分裂癥藥物以及帕金森病藥物中的應(yīng)用。
總體的制備方法以取代苯酚(或者取代苯硫酚)為起始原料，經(jīng)丙烯腈加成、濃HCl酸解、PPA環(huán)合、鹽酸羥胺成肟、p-TsCl磺酯化、Neber重排、氯乙酰氯酰胺化、NaBH4還原、NaOH環(huán)合、LAH還原、縮合、水合肼肼解和酰胺化13步反應(yīng)制備了三環(huán)類(特別是苯并吡喃嗎啉類)目標(biāo)化合物。具體合成路線見反應(yīng)式1。
其中中間體(67)的合成是以鄰苯二甲酰亞胺(72)與氫氧化鉀甲醇溶液反應(yīng)生成鉀鹽(73)，后者在丙酮中與1，4-二溴丁烷發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物(67)，見反應(yīng)式2。
反應(yīng)式2生物活性研究嗎啡連續(xù)給藥，四天后給納絡(luò)酮誘發(fā)戒斷癥狀，觀察D3受體部分激動(dòng)劑緩解阿片類藥物成癮戒斷癥狀的效果。
材料(1)動(dòng)物 小鼠(20±2g)，雄性小鼠，由青龍山動(dòng)物場(chǎng)提供，動(dòng)物證號(hào)SCXK(蘇)2002-0018。飼養(yǎng)在塑料籠中，每天給予3g鼠飼料，自由進(jìn)水。每天換一次墊料。
(2)藥物 鹽酸嗎啡注射液(10mg/ml，s.c.，東北制藥集團(tuán)公司沈陽第一制藥廠，批號(hào)051003)；誘發(fā)戒斷癥狀藥物納洛酮注射液(0.4mg/ml，s.c.，北京四環(huán)醫(yī)藥科技股份有限公司，批號(hào)0510172)；陽性對(duì)照藥舒必利，篩選新型化合物D3受體部分激動(dòng)劑。
(3)儀器 帶有護(hù)欄的燒杯(15-cm直徑，40-cm高)；血球記數(shù)器(江蘇省江陰第二醫(yī)療器械廠，型號(hào)XQ-1)，電子天平(北京賽多利斯天平有限公司，型號(hào)BS 110S)。
嗎啡急性成隱鹽酸嗎啡用于誘導(dǎo)小鼠成癮性，每天分別在8:30，12:30以及16:30皮下注射給予嗎啡3次，劑量分別為50，50以及75mg/kg。在第四天，再給予嗎啡50mg/kg(在給予納洛酮之前2小時(shí))。
納洛酮誘導(dǎo)戒斷癥狀最后一次給予嗎啡(50mg/kg)后2小時(shí)，給予納洛酮(2mg/kg)后引起戒斷癥狀。小鼠放在帶有護(hù)欄的燒杯(15-cm直徑，40-cm高)中，在燒杯底部墊上經(jīng)過稱重的濾紙來收集濕的以及干的排泄物。給予納洛酮之后的30min內(nèi)，小鼠出現(xiàn)強(qiáng)制性向上猛烈跳躍，小鼠自發(fā)活動(dòng)情況異常，體重下降(％)，豎尾反應(yīng)(Struab’s tail)等。
受試藥物的給藥方式、劑量及時(shí)間給予納洛酮以前30min，給予受試化合物50mg/Kg，ip，對(duì)比例1僅給予納洛酮，對(duì)比例2給予納洛酮以前60min給予舒必利50mg/Kg ip。
觀察指標(biāo)(給予納洛酮之后30分鐘內(nèi))1.小鼠跳躍次數(shù)；2.納洛酮誘導(dǎo)的戒斷癥狀體重變化(給予納洛酮2小時(shí)后)；3.排便次數(shù)(大便顆粒數(shù))及排便量(g)/100g體重；4.小鼠自發(fā)活動(dòng)情況；根據(jù)小鼠的活動(dòng)的情況，分?jǐn)?shù)范圍可以打0～5分，方案如下不走動(dòng)的打0分，連續(xù)的跑動(dòng)可以打滿分5分，介于兩者之間的，如偶爾動(dòng)一下打1分，動(dòng)一下，停一下的可以打1-2分，經(jīng)常動(dòng)的，打2-3分，連續(xù)走動(dòng)打3分，有時(shí)走動(dòng)，有時(shí)跑動(dòng)的，打4分。
5.豎尾反應(yīng)；采用半定量的方法對(duì)豎尾反應(yīng)進(jìn)行打分正常情況下小鼠的尾巴是下垂的，與小鼠軀干呈現(xiàn)90度角，可以打0分。尾巴稍有抬高尾略有些與軀干平行可以打一分。與水平方向斜向下呈45度角可以打2分。接近于水平可略微向下可以打3分，水平打四分。高于水平方向斜向上可以打5分。
6.嗎啡成癮四天內(nèi)體重變化。
反應(yīng)式1
實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.體重小鼠在給予嗎啡成癮的4天中，體重持續(xù)下降，第2天、第3天、第4天分別比第1天下降7.9％，10.4％，12.0％。(結(jié)果見

圖1)2.跳躍次數(shù)化合物Ia-1、Ia-3、Ib-4、Ib-6、Ib-7BP897能顯著改善納洛酮誘導(dǎo)的嗎啡成癮小鼠跳躍次數(shù)(結(jié)果見圖2，圖3)。
Ia-2小鼠腹腔注射后均死亡；Ia-5小鼠腹腔注射后，小鼠全身顫抖，有一只小鼠給藥后18分鐘死亡；Ia-6小鼠腹腔注射后均死亡；Ia-7小鼠腹腔注射后基本靜止不動(dòng)，全身抽搐，有驚厥樣癥狀；Ia-8小鼠腹腔注射后均死亡；Ia-12小鼠腹腔注射后全身抽搐，有驚厥樣癥狀，爬行緩慢，偶爾站立；Ia-14小鼠腹腔注射后有驚厥樣癥狀，其中兩只小鼠死亡；Ib-5給藥后2小時(shí)體溫下降，小鼠自發(fā)活動(dòng)明顯降低，趨于死亡；Ic-2小鼠腹腔注射后均死亡；Ic-5小鼠腹腔注射后均死亡。
3.體重下降(％)除Ib-2、Ib-3、Ib-7外，其他化合物都能顯著改善納洛酮誘導(dǎo)的嗎啡成癮小鼠的體重下降(結(jié)果見圖4，圖5)。
4.排便次數(shù)(大便顆粒數(shù))除化合物Ia-1、Ia-2、Ia-6、Ia-13、Ib-3、Ib-7、Ia-8、Ia-14、Ic-2、Ic-3、Ic-5外，其余化合物能明顯抑制納洛酮誘導(dǎo)的嗎啡成癮小鼠的排便次數(shù)。(見圖6，圖7)5.排便量(g)/100g體重(結(jié)果見圖8，圖9)6.自發(fā)活動(dòng)根據(jù)小鼠的活動(dòng)的情況，分?jǐn)?shù)范圍可以打0～5分，方案如下不走動(dòng)的打0分，連續(xù)的跑動(dòng)可以打滿分5分，介于兩者之間的，如偶爾動(dòng)一下打1分，動(dòng)一下，停一下的可以打1-2分，經(jīng)常動(dòng)的，打2-3分，連續(xù)走動(dòng)打3分，有時(shí)走動(dòng)，有時(shí)跑動(dòng)的，打4分。(結(jié)果見圖10，圖11)化合物Ia-1、Ia-3、Ia-13、Ib-1、Ib-2、Ib-7、Ib-8、IIa-1、IIa-2、IIa-6、IIa-7、IIa-8、IIa-9、IIa-15、IIb-2、IIc-2、IIc-3、IIc-4、IIc-5、IIc-13、IId-5、IId-8、IIIa-3顯著改善納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠的自發(fā)活動(dòng)情況。
7.豎尾反應(yīng)采用半定量的方法對(duì)豎尾反應(yīng)進(jìn)行打分正常情況下小鼠的尾巴是下垂的，與小鼠軀干呈現(xiàn)90度角，可以打0分。尾巴稍有抬高尾略有些與軀干平行可以打一分。與水平方向斜向下呈45度角可以打2分。接近于水平可略微向下可以打3分，水平打四分。高于水平方向斜向上可以打5分。(結(jié)果見圖12，圖13)化合物Ia-1、Ia-4、Ia-10、Ia-12、Ib-2、Ib-4、Ib-6、Ib-7、Ib-8、Ic-1顯著增加小鼠的豎尾反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明三環(huán)類化合物能夠顯著降低納洛酮誘導(dǎo)的嗎啡成癮小鼠的戒斷癥狀的跳躍次數(shù)，減少戒斷后體重的下降，與陽性對(duì)照藥舒必利和BP897活性相當(dāng)，甚至超過陽性對(duì)照，其中，評(píng)價(jià)最好的化合物是Ib-2、Ic-8、Id-1、Id-10、Ie-3和Ie-4。
說明書附1是小鼠在給予嗎啡成癮的4天中體重持續(xù)下降示意圖。
圖2是化合物Ia-1～I(xiàn)a-14對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠的跳躍次數(shù)示意圖。
圖3是化合物Ib-1～I(xiàn)b-8，Ic-1～I(xiàn)c-5對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠的跳躍次數(shù)示意圖。
圖4是化合物Ia-1～I(xiàn)a-14對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠的體重降低改善作用示意圖。
圖5是化合物Ib-1～I(xiàn)b-8，Ic-1～I(xiàn)c-5對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠的體重降低改善作用示意圖。
圖6是化合物Ia-1～I(xiàn)a-14對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠排便次數(shù)的作用示意圖。
圖7是化合物Ib-1～I(xiàn)b-8，Ic-1～I(xiàn)c-5對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠排便次數(shù)的作用示意圖。
圖8是化合物Ia-1～I(xiàn)a-14對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠排便量(g)/100g體重的作用示意圖。
圖9是化合物Ib-1～I(xiàn)b-8，Ic-1～I(xiàn)c-5對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠排便量(g)/100g體重的作用示意圖。
圖10是化合物Ia-1～I(xiàn)a-14對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠自發(fā)活動(dòng)情況示意圖。
圖11是化合物Ib-1～I(xiàn)b-8，Ic-1～I(xiàn)c-5對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠自發(fā)活動(dòng)情況示意圖。
圖12是化合物Ia-1～I(xiàn)a-14對(duì)小鼠豎尾反應(yīng)的影響示意圖。
圖13是化合物Ib-1～I(xiàn)b-8，Ic-1～I(xiàn)c-5對(duì)小鼠豎尾反應(yīng)的影響示意圖。
圖2～13中，Mean±SD，n＝3，##P＜0.01vs.control；**P＜0.01，*P＜0.05vs.納洛酮。
具體實(shí)施例方式
制備I(±)反式-3-氯乙酰胺-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-醇(61)和(±)順式-3-氯乙酰胺-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-醇(62) 在茄形瓶中加入45g苯酚(53)，350mL丙烯腈，以及催化量的金屬鈉，80℃攪拌回流。反應(yīng)48h后停止，減壓蒸去多余的丙烯腈，冷卻得到褐色固體，加入飽和的K2CO3溶液，過濾，冰水洗滌濾餅至濾液顯中性，干燥濾餅，得到3-苯氧基丙腈(54)。
將化合物(54)和濃鹽酸，90℃回流攪拌，反應(yīng)約3h后停止反應(yīng)。待冷卻后抽濾，并用冰水洗滌3次，干燥得到3-苯氧基丙酸(55)。
將180mL多聚磷酸和40g化合物(55)混合反應(yīng)大約4h后，停止加熱，并向茄形瓶中加入約600mL冰水，繼續(xù)機(jī)械攪拌，析出淺綠色固體，抽濾，冰水洗滌，烘干得3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-酮(56)。
將30g化合物(56)，36g鹽酸羥胺，35mL吡啶以及350mL甲醇。在70℃下回流攪拌4h后，停止反應(yīng)，蒸去約2/3的溶劑后，將其倒入約600mL冰水中，析出淺黃色固體，抽濾，濾餅用冰水洗滌，干燥得3，4-二氫-2H-笨并吡喃-4-肟(57)。
將25g化合物(57)，80g對(duì)甲苯磺酰氯，350mL吡啶，0℃下反應(yīng)4h后撤去冰浴，在25℃反應(yīng)2h，向茄形瓶中加入約550mL冰水，繼續(xù)攪拌，析出固體，抽濾，濾餅用冰水洗滌兩次，干燥得3，4-二氫-2H-笨并吡喃-4-甲苯磺酰基肟(58)。
在280mL無水乙醇中投11g金屬鈉，在鈉完全消失后加上冰浴，緩慢滴加溶有38g化合物(58)(0.121mol)的400mL甲苯溶液。0℃反應(yīng)4h后撤去冰浴，25℃反應(yīng)2h，然后35℃反應(yīng)0.5h，停止反應(yīng)，抽濾棄去固體，往濾液中滴加10％稀鹽酸至溶液PH值為2。用分液漏斗分出水層，減壓濃縮至干，得到3-氨基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-酮鹽酸鹽(59)。
將化合物(59)19.4g，1000mL氯仿，緩慢依次加入20％的NaOH溶液200mL和氯乙酰氯(25mL)/氯仿溶液。反應(yīng)4h后撤去冰浴，在常溫下攪拌1h，停止攪拌，分出有機(jī)層，分別用水、飽和食鹽水洗滌3次，用無水硫酸鎂干燥過夜。抽濾，濃縮濾液，得到的固體用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑重結(jié)晶，得到3-氯乙酰胺-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-酮(60)，mp 86-87℃。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)4.07-4.08(m，1H，-CH-)，4.12(s，2H，-CH2Cl)，4.86-5.00(m，2H，Ar-O-CH2-)，7.00-7.10(m，2H，Ar-H)，7.41(br，1H，-NH-)，7.51-7.57(m，1H，Ar-H)，7.90(dd，1H，Ar-H)；ESI-MS m/z238.1[M-H]-。
將14g化合物(60)，170ml二氯甲烷和125ml甲醇，常溫?cái)嚢柚凉腆w完全溶解，在0℃下慢慢加入5.5g(0.145mol)硼氫化納，反應(yīng)2h后，停止反應(yīng)，往茄形瓶中加入適量10％的稀鹽酸淬滅反應(yīng)，減壓濃縮至干得白色固體，加入少量水，抽濾，濾餅干燥重結(jié)晶，得(±)反式-3-氯乙酰胺-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-醇(61)。
將上述的重結(jié)晶母液濃縮，柱層析，得(±)順式-3-氯乙酰胺-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-醇(62)。
制備II4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基-1-胺(70) 將9g化合物(61)和400mL異丙醇，完全溶解后再加入50％的NaOH溶液0.6mL，常溫?cái)嚢?0h，用稀鹽酸調(diào)整PH至中性，蒸干溶劑得白色固體，加入少量水振蕩，抽濾，濾餅干燥，得(±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-3-酮(63)。
將4.2g化合物(63)，無水乙醚350mL，在40℃下回流15min至固體全部溶解，加上冰浴冷卻到0℃，分兩批緩緩加入3.5g LiAlH4，再慢慢升溫至40℃回流反應(yīng)10h，停止反應(yīng)，在冷卻后依次加入4.8mL水，4N NaOH溶液4.8mL，以及9.8mL水。攪拌0.5h后過濾，濾液干燥抽濾，濾液濃縮得到(±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪(65)。
將2.9g化合物(65)，5.1g化合物(67)，2.7g碘化鈉(0.018mol)，4.1g碳酸鉀(0.030mol)，130mL乙腈，80℃回流反應(yīng)48h，停止反應(yīng)后，抽濾，濾液濃縮，用硅膠柱層析分離得到2-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]異吲哚-1，3-二酮(68)。
將4.5g化合物(68)和250mL無水乙醇，80℃回流反應(yīng)，等固體全部溶解后再加入4ml水合肼。反應(yīng)約5h后停止反應(yīng)，蒸干溶劑，加入水溶解，用氯仿萃取合并有機(jī)層，，無水硫酸鎂干燥抽濾，濾液濃縮蒸干，得到4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基-1-胺(70)。
制備III4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基-1-胺(71) 具體實(shí)驗(yàn)操作同制備II，以化合物(62)代替(61)，得到4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基-1-胺(71)。
制備例IV4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基-1-胺(70-1)和4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基-1-胺(71-1) 以對(duì)甲氧基苯酚(53-1)代替苯酚(53)，同上述依次實(shí)驗(yàn)步驟操作，制備4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基-1-胺(70-1)和4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基-1-胺(71-1)。
制備例IV4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基-1-胺(70-2)和4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基-1-胺(71-2)
以苯硫酚(53-2)代替苯酚(53)，同上述依次實(shí)驗(yàn)步驟操作，制備4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基-1-胺(70-2)和4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基-1-胺(71-2)。
實(shí)施例1N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺(I a-4) 取化合物(70)0.52g以20ml氯仿溶解，加入K2CO32g和萘甲酰氯2g，以適量氯仿溶解，用恒壓滴液漏斗滴加，滴加結(jié)束后，抽濾，母液減壓濃縮，用柱層析分離，得白色固體0.67g，收率82.3％，mp161-162℃。
IR(KBr)v 3265，2947，2866，2806，1632，1583，1456，1302，1128，1080，989，932，787，762，717cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.6，23.8，27.8，39.8，52.1，53.2，59.6，65.8，67.0，75.3，115.6，120.7，122.0，124.7，124.8，125.3，125.4，126.4，127.1，128.4，128.7，130.1，130.5，133.7，134.9，153.1，169.6；ESI-MS m/z417.2[M+H]+；Anal.calcd for C26H28N2O3(％)C 74.97，H 6.78，N 6.73；FoundC 74.56，H 6.86，N 6.49。
實(shí)施例2N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺(I a-1)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得白色固體(I a-1)0.65g，收率80.5％，mp124-125℃。
Data for I a-1IR(KBr)v 3302，3072，2970，2864，2812，1632，1587，1541，1302，1230，1128，986，841，746cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.60-1.70(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.33-2.46(m，2H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O-)，2.50-2.55(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，2.79-2.81(m，1H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.92(d，1H，J＝11.78Hz，-N-CH2-CH2-O-)，3.48(q，2H，J＝6.35Hz，-CONH-CH2-)，3.87-3.94(m，2H，one of -O-CH2-CH2-N- and one of Ar-O-CH2-)，4.05-4.10(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.43(d，1H，J＝8.96Hz，Ar-CH-)，4.51(dd，1H，J＝3.66Hz and 10.78Hz，Ar-O-CH2-)，6.18(br，1H，-NH-CO-)，6.76-6.79(m，1H，Ar-H)，6.92-6.95(m，1H，Ar-H)，7.13-7.16(m，1H，Ar-H)，7.37-7.42(m，3H，Ar-H)，7.69-7.72(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.6，27.7，39.9，52.1，53.2，59.6，65.9，67.1，75.5，115.7，120.7，122.1，125.5，128.3，128.8，128.8，133.1，137.1，153.2，166.5；ESI-MS m/z401.0[M+H]+；Anal.calcd forC22H25ClN2O3(％)C 65.91，H 6.29，N 6.99；FoundC 65.89，H 6.29，N 6.80。
實(shí)施例3N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺(I a-2)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以β-氯苯甲酰氯代替α-萘甲酰氯，得白色固體(I a-2)0.68g，收率82.5％，mp164-165℃。
Data for I a-2IR(KBr)v 3300，3043，2958，2868，2814，1637，1626，1541，1489，1230，1126，1080，777，748，474cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.7，27.8，39.9，52.1，53.3，59.6，65.9，67.1，75.5，115.7，120.7，122.1，123.5，125.5，126.8，127.3，127.6，127.8，128.5，128.8，128.9，132.0，132.7，134.7，153.2，167.6；ESI-MS m/z417.2[M+H]+；Anal.calcd forC26H28N2O3(％)C 74.97，H 6.78，N 6.73；FoundC 74.53，H 6.95，N 6.81。
實(shí)施例4N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺(I a-3)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以溴苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得白色固體(I a-3)0.71g，收率79.8％，mp162-163℃。
Data for I a-3IR(KBr)v 3302，2958，2866，2812，1632，1545，1489，1302，1230，1126，1014，841，748cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.6，27.7，39.9，52.1，53.2，59.5，66.0，67.1，75.5，115.7，120.7，122.1，125.4，126.1，128.5，128.8，131.8，133.6，153.2，166.6；ESI-MSm/z445.2[M+H]+；Anal.calcd for C22H25BrN2O3(％)C 59.33，H 5.66，N 6.29；FoundC59.11，H 5.63，N 6.10。
實(shí)施例5N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺(I a-5)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以聯(lián)苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淡黃色固體0.69g，收率77.6％，mp163-164℃。
IR(KBr)v 3300，2958，2866，2814，1626，1587，1487，1450，1302，1126，986，932，851，746cm-1；ESI-MS m/z443.1[M+H]+；Anal.calcd for C28H30N2O3·1/2HCl(％)C 73.00，H 6.63，N6.08；FoundC 72.99，H 6.72，N 5.97。
實(shí)施例6N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(I a-6)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以三甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I a-6)0.69g，收率75.2％，mp193-195℃。
Data for Ia-6IR(KBr)v 3317，2943，1632，1230，1126cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.7，27.8，40.0，52.2，53.2，56.5，59.6，60.9，66.0，67.2，75.5，104.6，115.7，120.8，122.1，125.5，128.8，130.2，141.2，153.2，153.3，167.3；ESI-MS m/z443.1[M+H]+；Anal.calcdfor C25H32N2O6·1/4HCl(％)C 64.43，H 6.93，N 6.01；FoundC 64.39，H 6.95，N 5.88。
實(shí)施例7N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺(I a-7)
具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以吲哚甲酰氯2g代替萘甲酰氯，得到白色固體0.57g，收率70.8％，mp180-181℃。
DataIR(KBr)v 3317，2943，2864，2812，1632，1583，1346，1124，1082，854，754，660cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.6，27.8，39.4，52.1，53.2，59.5，66.0，67.1，75.5，101.8，112.0，115.6，120.7，122.9，122.1，124.5，125.4，127.7，128.8，130.7，136.3，153.2，161.7；ESI-MS m/z406.2[M+H]+。
實(shí)施例8N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺(I a-8)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以間氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淺黃色固體(I a-8)0.56g，收率69.8％，mp140-141℃。
Data for I a-8IR(KBr)v 3304，2956，2864，2817，1633，1545，1489，1300，1126，1080，986，891，748，685cm-1；ESI-MS m/z401.1[M+H]+；Anal.calcd for C22H25ClN2O3(％)C 65.91，H6.29，N 6.99；FoundC 65.55，H 6.48，N 6.68。
實(shí)施例9N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺(I a-9)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以對(duì)甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體0.54g，收率68.3％，mp193-195℃。
DataIR(KBr)v 3327，2935，2875，2808，1630，1608，1537，1491，1456，1292，1026，983，847，770，750，658cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.3，27.6，39.5，52.0，53.2，55.4，59.7，65.4，66.7，75.2，113.8，115.7，120.8，125.5，127.0，128.7，128.9，153.1，162.2，167.1；ESI-MS m/z397.2[M+H]+；Anal.calcd for C23H28N2O4·1H2O(％)C 66.67，H 7.24，N 6.76；FoundC 66.86，H 7.21，N 6.46。
實(shí)施例10N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺(I a-10)具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物(I a-1)的合成，以呋喃甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I a-10)0.45g，收率63.5％，mp149-151℃。
Data for I a-10IR(KBr)v 3317，2953，2862，2814，1637，1537，1477，1302，1222，986，889，827，750，602cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.7，27.7，38.9，52.1，53.2，59.6，66.0，67.2，75.5，112.1，112.2，114.0，115.6，120.7，122.2，125.4，128.7，143.6，143.7，148.2，153.2，158.4；ESI-MS m/z357.2[M+H]+；Anal.calcd for C20H24N2O4(％)C 67.40，H 6.79，N7.86；FoundC 67.09，H 6.97，N 7.60。
實(shí)施例11N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺(I a-11)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以對(duì)硝基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淺黃色固體0.56g，收率67.4％，mp124-126℃。
DataIR(KBr)v 3398，3317，3228，2920，2536，1633，1549，1448，1244，997，862，814，700cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.6，27.6，40.1，52.1，53.1，59.5，65.9，67.1，75.5，115.6，120.7，122.1，123.8，125.4，128.1，128.8，140.3，149.6，153.1，165.5；ESI-MS m/z412.2[M+H]+；Anal.calcd for C22H25N3O5(％)C 64.22，H 6.12，N 10.21；FoundC 64.14，H6.33，N 9.87。
實(shí)施例12N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺(I a-12)具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物(I a-1)的合成，以鄰甲氧苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I a-12)0.45g，收率56.8％，mp123-124℃。
Data for I a-12IR(KBr)v 3331，2966，2945，2862，2804，1630，1545，1489，1452，1244，1043，1028，758，656cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.6，27.7，39.5，52.1，53.3，56.0，59.4，66.1，67.2，75.6，111.4，115.6，120.7，121.4，121.8，125.4，128.7，132.3，1132.6.153.2.157.4.165.3；ESI-MS m/z397.1[M+H]+；Anal.calcd for C23H28N2O4(％)C 69.67，H7.12，N 7.07；FoundC 69.40，H 7.28，N 6.66。
實(shí)施例13N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-苯甲酰胺(I a-13)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體0.59g，收率80.2％，mp156-157.5℃。
DataIR(KBr)v 3306，2958，2874，2813，1630，1541，1489，1451，1286，1041，932，789，694cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.53-1.72(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.28-2.57(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O- andAr-CH-CH-N-)，2.76-2.85(m，1H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.91(d，1H，J＝11.71Hz，-N-CH2-CH2-O-)，3.48(q，2H，J＝6.43Hz，-CONH-CH2-)，3.85-3.95(m，2H，one of-O-CH2-CH2-N- and one of Ar-O-CH2-)，4.04-4.09(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.42(d，1H，J＝8.88Hz，Ar-CH-)，4.51(dd，1H，J＝3.70Hz and 10.79Hz，Ar-O-CH2-)，6.28(br，1H，-NH-CO-)，6.75-6.78(m，1H，Ar-H)，6.90-6.95(m，1H，Ar-H)，7.12-7.15(m，1H，Ar-H)，7.36-7.49(m，4H，Ar-H)，7.74-7.77(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.7，27.8，39.8，52.1，53.3，59.6，66.0，67.2，75.5，115.7，120.7，122.2，125.5，126.9，128.6，128.8，131.4，134.8，153.2，167.6；ESI-MS m/z367.2[M+H]+；Anal.calcd for C22H26N2O3(％)C 72.11，H 7.15，N 7.64；FoundC 71.76，H 7.05，N 7.64。
實(shí)施例14N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺(I a-14)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I a-14)0.46g，收率62.2％，mp160-161℃。
Data for I a-14IR(KBr)v 3319，2960，2874，1624，1545，1489，1450，1124，1016，984，843，817，717cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.6，27.7，39.7，52.1，53.2，59.5，65.9，67.1，75.4，115.6，120.6，122.1，125.4，127.5，128.0，128.7，129.6，138.9，153.1，161.9；ESI-MSm/z373.0[M+H]+；Anal.calcd for C20H24N2O3S(％)C 64.49，H 6.49，N 7.52；FoundC 64.27，H 6.50，N 7.50。
實(shí)施例15N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-環(huán)己烷甲酰胺(I a-15)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以環(huán)己烷甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體0.49g，收率65.8％，mp149-150℃。
DataIR(KBr)v 3306，3082，2933，1641，1549，1452，1373，1230，1128，847，748，660cm-1；1.21-1.86(m，14H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and 5×hexane -CH2)，2.01-2.06(ttt，1H，hexane -CH-)，2.26-2.56(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-and Ar-CH-CH-N-)，2.73-2.77(m，1H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.86-2.90(m，1H，-N-CH2-CH2-O-)，3.23-3.28(m，2H，-CONH-CH2-)，3.85-3.95(m，2H，one of -O-CH2-CH2-N-and one of Ar-O-CH2-)，4.04-4.10(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.41(d，1H，J＝9.17Hz，Ar-CH-)，4.51(m，1H，Ar-O-CH2-)，5.50(br，1H，-NH-CO-)，6.75-6.78(m，1H，Ar-H)，6.89-6.94(m，1H，Ar-H)，7.05-7.08(m，1H，Ar-H)，7.12-7.18(m，1H，Ar-H)，7.37-7.40(m，1H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.4，23.7，25.7，27.7，29.7，39.0，39.7，45.6，52.1，53.2，59.4，59.5，66.0，67.2，75.5，115.6，120.6，122.2，125.4，127.5，127.9，128.7，129.6，153.2，176.0；ESI-MS m/z373.2[M+H]+。
實(shí)施例16N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺(I b-2) 具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(71)代替(70)，以聯(lián)苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體0.71g，收率80.6％，mp163-164℃。
DataIR(KBr)v 3417，3338，2935，2870，2796，1626，1483cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.75-1.82(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.58-2.62(m，1H，-N-CH2-CH2-O-)，2.74-2.85(m，3H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，3.17-3.20(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，3.58(q，2H，J＝5.96Hz，-CONH-CH2-)，3.92-3.97(m，2H，-O-CH2-CH2-N-)，4.22-4.26(m，1H，Ar-O-CH2-)，4.52-4.59(m，1H，Ar-O-CH2-)，4.64(br，1H，Ar-CH-)，6.38(br，1H，-NH-CO-)，6.86-6.89(m，1H，Ar-H)，6.96-7.00(m，1H，Ar-H)，7.22-7.28(m，1H，Ar-H)，7.32-7.37(m，1H，Ar-H)，7.44-7.55(m，3H，Ar-H)，7.64-7.72(m，4H，Ar-H)，7.86-7.89(m，2H，Ar-H)。
實(shí)施例17N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺(I b-1)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(71)代替(70)，以氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I b-1)0.66g，收率82.5％，mp152-153℃。
Data for I b-1IR(KBr)v 3333，2939，2870，2802，1633，1485，1124cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.76-1.78(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.63-2.68(m，1H，-N-CH2-CH2-O-)，2.82-2.86(m，3H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，3.23-3.24(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，3.51-3.60(m，2H，-CONH-CH2-)，3.96(br，2H，-O-CH2-CH2-N-)，4.24-4.28(m，1H，Ar-O-CH2-)，4.52-4.58(m，1H，Ar-O-CH2-)，4.70(br，1H，Ar-CH-)，6.45(br，1H，-NH-CO-)，6.86-6.89(m，1H，Ar-H)，6.98-7.03(m，1H，Ar-H)，7.23-7.29(m，1H，Ar-H)，7.32-7.37(m，1H，Ar-H)，7.43-7.47(m，2H，Ar-H)，7.75-7.77(m，2H，Ar-H)。
實(shí)施例18N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺(I b-3)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(71)代替(70)，以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體0.53g，收率71.3％，mp114-115℃。
DataIR(KBr)v 3350，3084，2941，2854，2814，1624，1541cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.65-1.75(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.55-2.59(m，1H，-N-CH2-CH2-O-)，2.55-2.83(m，3H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，3.12-3.16(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，3.52(q，2H，J＝6.47Hz，-CONH-CH2-)，3.88-3.93(m，2H，-O-CH2-CH2-N-)，4.20-4.24(m，1H，Ar-O-CH2-)，4.51-4.57(m，1H，Ar-O-CH2-)，4.62(d，1H，J＝2.76Hz，Ar-CH-)，6.20(br，1H，-NH-CO-)，6.85-6.88(m，1H，Ar-H)，6.96-7.00(m，1H，Ar-H)，7.09-7.13(m，1H，Ar-H)，7.22-7.27(m，1H，Ar-H)，7.31-7.37(m，1H，Ar-H)，7.48-7.53(m，2H，Ar-H)。
實(shí)施例19N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺(I c-1) 具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，以對(duì)溴苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I c-1)0.77g，收率81.5％，mp 189-190℃。
Data for I c-1IR(KBr)v 3446，3304，2960，2862，2812，1632，1541，1495，1223cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.70(br，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.48-2.78(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O- and Ar-CH-CH-N-)，2.95-3.11(m，2H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，3.45-3.52(m，2H，-CONH-CH2-)，3.76(s，3H，Ar-OCH3)，3.99-4.10(m，3H，-O-CH2-CH2-N- and one ofAr-O-CH2-)，4.47-4.65(m，2H，Ar-CH- and one of Ar-O-CH2-)，6.49(br，1H，-NH-CO-)，6.69-6.77(m，2H，Ar-H)，6.92-6.93(m，1H，Ar-H)，7.56-7.62(m，2H，Ar-H)，7.67-7.70(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)22.8，27.2，39.3，39.4，51.9，53.0，55.8，60.2，64.9，66.3，74.8，109.5，115.9，116.6，126.1，128.6，131.8，154.1，166.6；ESI-MS m/z475.0[M+H]+；Anal.calcd for C23H27BrN2O4·1/4HCl(％)C 57.13，H 5.64，N 5.80；FoundC 56.93，H 5.60，N5.66。
實(shí)施例20N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺(I c-2)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，以聯(lián)苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I c-2)0.75g，收率79.7％，mp 185-186℃。
Data for I c-2IR(KBr)v 3431，3300，2945，2868，2814，1632，1547，1495，1207，748cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.6，27.7，39.8，52.1，53.2，55.7，59.7，65.8，67.1，75.5，109.4，115.6，116.4，122.4，127.1，127.2，127.3，127.9，128.9，133.4，134.0，144.3，147.1，153.9，167.3；ESI-MS m/z473.2[M+H]+；Anal.calcd for C20H24N2O3S(％)C 73.70，H 6.83，N 5.93；FoundC 73.69，H 6.68，N 5.94。
實(shí)施例21N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-氯甲酰胺(I c-3)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，以對(duì)氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I c-3)0.69g，收率80.6％，mp 176-177℃。
Data for I c-3IR(KBr)v 3439，3307，2949，2862，2810，1630，1541，1495，1431，1209，1128，729cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)22.8，27.2，39.4，51.9，53.0，55.8，60.2，64.8，64.9，65.1，66.3，66.4，74.9，109.5，115.9，116.6，128.4，128.8，137.7，146.9，154.1，166.5；ESI-MS m/z431.1[M+H]+；Anal.calcd for C23H27ClN2O4·1/4H2O(％)C 63.52，H 6.33，N 6.44；FoundC 63.49，H 6.12，N 6.43。
實(shí)施例22N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺(I c-4)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，，得到白色固體(I c-4)0.70g，收率78.9％，mp 145-146℃。
Data for I c-4IR(KBr)v 3442，3304，3059，2960，2865，2800，1635，1495cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)22.8，23.0，27.6，39.4，51.9，53.1，55.8，60.0，64.4，64.6，64.9，65.1，66.2，74.7，109.5，115.8，116.6，124.7，124.8，125.3，126.4，127.1，128.3，130.1，130.5，133.7，134.6，146.9，154.0，169.7；ESI-MS m/z447.1[M+H]+；Anal.calcd for C27H30N2O4(％)C 72.62，H 6.77，N 6.27；FoundC 72.61，H 6.61，N 6.24。
實(shí)施例23N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺(I c-5)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，以吲哚甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I c-5)0.55g，收率63.4％，mp 191-192℃。
Data for I c-5IR(KBr)IR(KBr)v 3334，3047，2949，2864，2814，1616，1552，1495，1207cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)22.7，27.3，39.0，51.9，53.1，55.8，60.2，64.8，66.2，74.8，102.4，109.5，111.9，115.9，116.6，120.6，121.9，124.5，127.6，130.7，136.3，146.9，154.1，161.8；ESI-MS m/z436.2[M+H]+；Anal.calcd for C23H27ClN2O4·1/4HCl(％)C 67.54，H 6.58，N 9.45；FoundC 67.53，H 6.42，N 9.49。
實(shí)施例24N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(I c-6)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，以三甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I c-6)0.73g，收率75.6％，mp 160-161.5℃。
Data for I c-6IR(KBr)v 3415，3296，3009，2947，2862，2814，1630，1585，1500，1130，798cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)22.9，23.4，27.3，39.5，39.8，51.9，53.0，55.7，56.2，56.4，59.8，60.1，60.3，60.8，61.1，64.9，65.1，66.4，66.8，74.9，104.6，108.7，109.5，115.6，115.8，116.4，116.5，121.8，129.9，141.0，146.9，153.2，154.1，167.2；ESI-MS m/z487.3[M+H]+；Anal.calcd for C26H34N2O7(％)C 64.18，H 7.04，N 5.76；FoundC 64.13，H 6.84，N 5.77。
實(shí)施例25N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺(I c-7)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，以對(duì)硝基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到黃色固體0.62g，收率69.8％，mp 149-150℃。
DataIR(KBr)v 3415，3309，2943，2872，2816，1635，1497cm-1；13C-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)23.2，27.5，40.0，52.4，53.4，56.2，60.7，65.2，66.6，75.2，109.9，116.4，117.1，124.2，128.7，129.2，140.4，147.2，150.0，154.6，166.0；ESI-MS m/z442.2[M+H]+；Anal.calcd forC23H27N3O6(％)C 62.57，H 6.16，N 9.52；FoundC 62.24，H 6.14，N 9.34。
實(shí)施例26N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺(I c-8)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，以對(duì)甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體0.58g，收率68.5％，mp 197-199℃。
DataIR(KBr)v 3304，2958，2860，2814，1626，1495，1261cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)22.4，26.9，38.8，51.3，52.6，54.8，55.2，59.6，64.4，65.5，65.7，65.9，74.2，74.4，109.0，113.2，115.3，116.1，126.3，128.2，146.4，153.6，161.7，166.6；ESI-MS m/z427.2[M+H]+；Anal.calcd for C23H27N3O6(％)C 67.59，H 7.09，N 6.57；FoundC 67.33，H 7.09，N 6.53。
實(shí)施例27N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺(I c-9)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，以呋喃甲酰氯代替萘甲酰氯，得到黃色固體0.52g，收率66.8％，mp 132-134℃。
DataIR(KBr)v 3419，3315，3136，2958，2864，2814，1645，1537，1223，1078，729cm-1；13C-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)22.8，27.9，38.8，52.2，53.4，56.2，60.6，65.1，66.4，74.9，109.9，112.6，114.6，116.4，117.1，144.3，147.3，148.3，154.5，159.0；ESI-MS m/z387.2[M+H]+；Anal.calcd for C21H26N2O5·1/4HCl(％)C 63.78，H 6.64，N 7.09；FoundC 63.67，H 6.59，N7.09。
實(shí)施例28N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-環(huán)己烷甲酰胺(I c-10)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，以環(huán)己烷甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體0.53g，收率65.3％，mp 161-163℃。
DataIR(KBr)v 3415，3302，2931，2854，2814，1641，1495，1207cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.5，25.8，27.8，29.8，39.0，45.7，52.1，53.2，55.8，59.7，66.0，67.3，109.5，115.6，116.5；ESI-MS m/z403.2[M+H]+；Anal.calcd for C23H34N2O4·1/8HCl(％)C 67.89，H8.39，N 6.89；FoundC 67.82，H 8.33，N 6.84。
實(shí)施例29N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3-吡啶甲酰胺(I c-12)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，以吡啶甲酰氯代替萘甲酰氯，得到黃色固體(I c-12)0.37g，收率46.5％，mp 136-138℃。
Data for I c-12IR(KBr)v 3415，3323，2939，2866，2814，1635，1497，1209cm-1；13C-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)23.4，25.5，27.3，39.5，39.6，39.7，39.7，39.9，40.1，40.2，40.4，40.6，52.0，52.8，53.1，55.7，59.5，59.6，65.7，65.8，67.0，67.1，75.4，109.5，115.4，116.3，122.5，122.6，123.1，123.2，130.6，135.3，147.0，147.1，148.6，151.7，153.8，165.8，180.1；ESI-MS m/z398.3[M+H]+；Anal.calcd for C23H27N3O6·17/8HCl(％)C 60.65，H 7.18，N 9.64；FoundC 60.37，H 6.94，N 9.61。
實(shí)施例30N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺(I c-13)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體0.42g，收率52.1％，mp 117-119℃。
DataIR(KBr)v 3309，2945，2866，2812，1626，1547，1495cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.4，23.6，27.6，27.7，295.5，36.3，39.3，39.7，52.1，53.2，55.8，59.6，59.7，65.9，67.1，75.6，109.4，115.6，116.4，118.3，122.5，126.4，127.6，128.0，128.7，129.0，129.5，129.7，132.6，139.0，142.4，147.1，153.9，161.9；ESI-MS m/z403.2[M+H]+；Anal.calcd for C21H26N2O4S(％)C 62.66，H 6.51，N 6.96；FoundC 62.66，H 6.35，N 6.75。
實(shí)施例31N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺(I c-14)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，以間氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到褐色固體(I c-14)0.41g，收率47.6％，mp 192-193℃。
Data for I c-14IR(KBr)v 3415，3055，2945，2339，1649，1537，1225，743cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.72(br，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.57-3.21(m，5H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and -N-CH2-CH2-O- and -Ar-CH-CH-N-)，3.39-3.44(m，2H，-CONH-CH2-)，3.74(s，3H，Ar-OCH3)，4.15(br，3H，-O-CH2-CH2-N- and one of Ar-O-CH2-)，4.63(m，2H，Ar-CH- and one of Ar-O-CH2-)，6.69-6.74(m，2H，Ar-H)，6.89(d，1H，J＝2.74Hz，Ar-H)，7.37-7.40(m，1H，Ar-H)，7.44-7.46(m，1H，Ar-H)，7.83(d，1H，J＝7.67Hz，Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H)，8.37(br，1H，-NH-CO-)；13C-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)26.2，38.4，38.0，39.2，39.3，39.5，39.7，39.8，40.0，50.8，52.1，55.0，59.1，109.2，115.1，116.0，125.3，127.0，129.1，130.3，133.4，136.1，146.1，153.2，165.4；ESI-MS m/z431.2[M+H]+。
實(shí)施例32N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-苯甲酰胺(I c-16)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，以苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I c-16)0.66g，收率83.2％，mp 157-158℃。
Data for I c-16IR(KBr)v 3311，3084，2958，2864，2812，1633，1497，1223cm-1；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.6，27.7，39.8，52.1，53.2，55.8，59.7，65.8，67.1，75.5，109.4，115.6，116.4，122.5，126.8，128.5，131.4，134.7，147.1，153.9，167.6；ESI-MS m/z397.3[M+H]+；Anal.calcd for C23H28N2O4·5/4HCl(％)C 62.50，H 6.62，N 6.34；FoundC62.66，H 6.35，N 6.75。
實(shí)施例33N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺(I c-17)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-1)代替(70)，以β-萘甲酰氯甲酰氯代替α-萘甲酰氯，得到白色固體(I c-17)0.73g，收率81.9％，mp 143-145℃。
Data for I c-17IR(KBr)v 3421，3302，2951，2866，2810，1635，1541，1495，1209cm-1；13C-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)23.8，27.8，39.8，52.1，53.3，55.8，59.7，65.8，67.1，75.5，109.4，115.6，116.4，124.7，124.7，125.3，126.4，127.1，128.3，130.1，130.5，133.7，134.9，147.1，153.9，169.6；ESI-MS m/z447.3[M+H]+；Anal.calcd for C27H30N2O4(％)C 72.62，H 6.77，N6.27；FoundC 72.53，H 6.71，N 6.25。
實(shí)施例34N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺(I d-1) 具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以聯(lián)苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淺紅色固體(I d-1)0.73g，收率79.3％，mp 161-163.5℃。
Data for I d-1IR(KBr)v 3296，2941，2864，2814，1628，1541，744cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.63-1.73(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.39-2.52(m，2H，one of-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，2.60-2.63(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，2.91-2.98(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O- and one ofAr-S-CH2-)，3.15(dd，1H，J＝3.66Hz and 12.55Hz，Ar-S-CH2-)，3.51(q，2H，J＝6.36Hz，-CONH-CH2-)，3.88(t，1H，J＝10.89Hz，-O-CH2-CH2-N-)，4.06-4.09(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.36(d，1H，J＝8.64Hz，Ar-CH-)，6.38(br，1H，-NH-CO-)，7.05-7.13(m，3H，Ar-H)，7.36-7.46(m，3H，Ar-H)，7.54-7.60(m，3H，Ar-H)，7.64(d，2H，J＝8.32Hz，Ar-H)，7.83(d，2H，J＝8.27Hz，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)23.4，27.3，27.7，39.8，51.6，53.1，60.7，66.8，124.5，125.4，126.2，127.2，127.2，127.7，127.4，127.5，128.0，128.9，131.3，133.4，134.0，140.0，144.2，167.3；ESI-MS m/z459.3[M+H]+；Anal.calcd for C28H30N2O2S(％)C 73.33，H 6.59，N 6.11；FoundC 73.09，H 6.51，N 6.10。
實(shí)施例35N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺(I d-2)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以對(duì)氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I d-2)0.65g，收率78.5％，mp 164-165℃。
Data for I d-2IR(KBr)v 3437，3294，3064，2864，2814，1689，1228，1539，1473，1092，744cm-1；13C-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)23.3，27.3，27.6，39.8，51.6，53.0，60.6，66.7，124.5，125.4，126.2，127.5，128.3，128.5，128.8，131.1，131.2，133.0，134.0，137.7，166.5；ESI-MS m/z417.2[M+H]+；Anal.calcd for C22H25ClN2O2S(％)C 63.37，H 6.04，N 6.72；FoundC 62.99，H6.01，N 6.48。
實(shí)施例36N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺(I d-3)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以對(duì)溴苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I d-3)0.71g，收率77.2％，mp 180-181℃。
Data for I d-3IR(KBr)v 3304，3057，2956，2862，2814，1632，1473，741cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.60-1.70(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.38-2.50(m，2H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，2.61-2.62(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，2.89-2.97(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O- and one of Ar-S-CH2-)，3.13(dd，1H，J＝3.67Hz and 12.53Hz，Ar-S-CH2-)，3.47(q，2H，J＝6.38Hz，-CONH-CH2-)，3.87(t，1H，J＝10.95Hz，-O-CH2-CH2-N-)，4.06-4.09(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.35(d，1H，J＝8.21Hz，Ar-CH-)，6.27(br，1H，-NH-CO-)，7.05-7.13(m，3H，Ar-H)，7.54-7.56(m，3H，Ar-H)，7.62-7.64(m，2H，Ar-H)。
實(shí)施例37N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(I d-4)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以三甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淺黃色固體0.71g，收率75.4％，mp 173.5-174.5℃。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.57-1.70(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.37-2.51(m，2H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，2.58-2.62(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，2.88-2.95(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O- and one of Ar-S-CH2-)，3.14(dd，1H，J＝3.61Hz and 12.51Hz，Ar-S-CH2-)，3.45-3.48(m，2H，-CONH-CH2-)，3.84-3.92(m，10H，3×Ar-OCH3and one of -O-CH2-CH2-N-)，4.06-4.09(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.33(d，1H，J＝9.20Hz，Ar-CH-)，6.27(br，1H，-NH-CO-)，6.99(s，2H，Ar-H)，7.05-7.13(m，3H，Ar-H)，7.54-7.56(m，1H，Ar-H。
實(shí)施例38N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺(I d-5)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淺黃色固體(I d-5)0.53g，收率68.9％，mp 154-155℃。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.53-1.72(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.31-2.55(m，2H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，2.57-2.61(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，2.84-2.96(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O- and one of Ar-S-CH2-)，3.13(dd，1H，J＝3.67Hz and 12.53Hz，Ar-S-CH2-)，3.45(q，2H，J＝6.51Hz，-CONH-CH2-)，3.85(td，1H，J＝2.35Hz and 11.52Hz，-O-CH2-CH2-N-)，4.06(ddd，1H，J＝1.31Hz and 3.44Hz and 11.26，-O-CH2-CH2-N-)，4.32(d，1H，J＝9.26Hz，Ar-CH-)，6.23(br，1H，-NH-CO-)，7.04-7.14(m，4H，Ar-H)，7.44(dd，1H，J＝1.16Hz and 5.00Hz，Ar-H)，7.50(dd，1H，J＝1.17Hz and 3.71Hz，Ar-H)，7.53-7.57(m，1H，Ar-H)。
實(shí)施例39N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺(I d-6)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以鄰甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I d-6)0.48g，收率58.3％，mp 85-86℃。
Data for I d-613C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.4，27.4，27.5，27.7，39.4，51.7，53.2，56.0，60.4，66.9，111.3，121.4，123.2，124.5，125.4，126.2，127.4，131.0，132.3，132.6，133.3，157.4，165.3；ESI-MS m/z413.3[M+H]+；Anal.calcd for C23H28N2O3S(％)C 66.96，H 6.84，N6.79；FoundC 66.96，H 6.67，N 6.48。
實(shí)施例40N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺(I d-7)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以對(duì)甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I d-7)0.52g，收率63.5％，mp 128-130℃。1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.58-1.67(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.35-2.50(m，2H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，2.57-2.61(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，2.87-2.95(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O- and one of Ar-S-CH2-)，3.14(dd，1H，J＝3.68Hz and 12.53Hz，Ar-S-CH2-)，3.46(q，2H，J＝6.42Hz，-CONH-CH2-)，3.83(s，3H，Ar-OCH3)，3.85-3.88(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.06-4.08(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.33(d，1H，J＝9.25Hz，Ar-CH-)，6.22(br，1H，-NH-CO-)，6.90-6.93(m，2H，Ar-H)，7.05-7.13(m，3H，Ar-H)，7.54-7.56(m，1H，Ar-H)，7.71-7.74(m，2H，Ar-H)。
實(shí)施例41N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺(I d-8)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以吲哚甲酰氯代替萘甲酰氯，得到黃色固體(I d-8)0.41g，收率48.9％，mp 183-184℃。
Data1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.61-1.72(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.37-2.51(m，2H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，2.60-2.64(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，2.90-3.01(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O- and one of Ar-S-CH2-)，3.14(dd，1H，J＝3.42Hz and 12.51Hz，Ar-S-CH2-)，3.52(q，2H，J＝7.86Hz，-CONH-CH2-)，3.87-3.91(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.05-4.08(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.33(d，1H，J＝9.20Hz，Ar-CH-)，6.85(br 1H，-NH-CO-)，7.06-7.29(m，6H，Ar-H)，7.44(d，1H，J＝8.23Hz，Ar-H)，7.55(d，1H，J＝7.28Hz，Ar-H)，7.63(d，1H，J＝8.06Hz，Ar-H)，9.59(br，1H，Ar-NH-)。
實(shí)施例42N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺(I d-9)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以β-萘甲酰氯代替α-萘甲酰氯，得到淺黃色固體(I d-9)0.69g，收率80.2％，mp 156-157℃。
Data1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.60-1.76(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.32-2.50(m，2H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，2.54-2.62(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，2.86-2.97(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O- and one of Ar-S-CH2-)，3.13(dd，1H，J＝3.71Hz and 12.68Hz，Ar-S-CH2-)，3.53(q，2H，J＝6.44Hz，-CONH-CH2-)，3.80-3.87(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.03-4.08(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.31(d，1H，J＝9.23Hz，Ar-CH-)，6.52(br，1H，-NH-CO-)，7.04-7.14(m，3H，Ar-H)，7.48-7.57(m，3H，Ar-H)，7.80-7.90(m，4H，Ar-H)，8.27(s，1H，Ar-H)。
實(shí)施例43N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺(I d-10)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，得到淺黃色固體(I d-10)0.68g，收率79.5％，mp 180-181℃。
Data1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.67-1.74(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.38-2.48(m，2H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，2.58(br，1H，Ar-CH-CH-N-)，2.84-2.96(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O- and one of Ar-S-CH2-)，3.11(dd，1H，J＝3.62Hz and 12.54Hz，Ar-S-CH2-)，3.47-3.62(m，2H，-CONH-CH2-)，3.75-3.78(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.01-4.04(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.13(br，1H，Ar-CH-)，6.40(br，1H，-NH-CO-)，7.05-7.12(m，3H，Ar-H)，7.42-7.59(m，5H，Ar-H)，7.83-7.88(m，2H，Ar-H)，8.26-8.28(m，1H，Ar-H)。
實(shí)施例44N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺(I d-11)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以間氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淺黃色固體(I d-11)0.39g，收率46.5％，mp 160-162℃。
Data1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.59-1.69(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.37-2.50(m，2H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，2.58-2.62(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，2.89-2.96(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O- and one of Ar-S-CH2-)，3.14(dd，1H，J＝3.65Hz and 12.51Hz，Ar-S-CH2-)，3.48(q，2H，J＝6.42Hz，-CONH-CH2-)，3.84-3.89(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.07-4.09(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.34(d，1H，J＝9.21Hz，Ar-CH-)，6.31(br，1H，-NH-CO-)，7.05-7.13(m，3H，Ar-H)，7.35-7.38(m，1H，Ar-H)，7.45-7.47(m，1H，Ar-H)，7.54-7.56(m，1H，Ar-H)，7.62-7.64(m，1H，Ar-H)，7.74-7.75(m，1H，Ar-H)。
實(shí)施例45N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-苯甲酰胺(I d-12)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淺黃色固體(I d-12)0.62g，收率81.6％，mp 172-173℃。
Data1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.60-1.70(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.37-2.51(m，2H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，2.58-2.62(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，2.89-2.97(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O- and one of Ar-S-CH2-)，3.14(dd，1H，J＝3.68Hz and 12.53Hz，Ar-S-CH2-)，3.49(q，2H，J＝6.45Hz，-CONH-CH2-)，3.84-3.89(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.06-4.09(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.34(d，1H，J＝9.00Hz，Ar-CH-)，6.28(br，1H，-NH-CO-)，7.06-7.13(m，3H，Ar-H)，7.41-7.56(m，4H，Ar-H)，7.75-7.77(m，2H，Ar-H)。
實(shí)施例46N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺(I d-13)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以呋喃甲酰氯代替萘甲酰氯，得到棕黃色固體(I d-13)0.42g，收率56.2％，mp 140-142℃。
Data1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.66(br，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.47-2.67(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O- andAr-CH-CH-N-)，2.97-3.19(m，4H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O- and Ar-S-CH2-)，3.44-3.51(m，2H，-CONH-CH2-)，3.97-4.12(m，2H，-O-CH2-CH2-N-)，4.40(br，1H，Ar-CH-)，6.49(dd，1H，J＝1.77Hz and 3.48Hz，Ar-H)，6.56(br，1H，-NH-CO-)，7.05-7.16(m，4H，Ar-H)，7.42(dd，1H，J＝0.80Hz and 1.74Hz，Ar-H)，7.52-7.57(m，1H，Ar-H)。
實(shí)施例47N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺(I d-14)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以對(duì)硝基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淺黃色固體0.56g，收率65.4％，mp 162-163℃。
Data1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.56-1.74(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.35-2.56(m，2H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，2.60-2.63(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，2.87-2.97(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O- and one of Ar-S-CH2-)，3.14(dd，1H，J＝3.74Hz and 12.51Hz，Ar-S-CH2-)，3.51(q，2H，J＝6.50Hz，-CONH-CH2-)，3.81-3.90(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.05-4.11(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.31(d，1H，J＝9.10Hz，Ar-CH-)，6.40(br，1H，-NH-CO-)，7.04-7.14(m，3H，Ar-H)，7.53-7.56(m，1H，Ar-H)，7.89-7.94(m，2H，Ar-H)，8.25-8.29(m，2H，Ar-H)。
實(shí)施例48N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H,5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-環(huán)己烷甲酰胺(I d-15)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以環(huán)己烷甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淺黃色固體0.43g，收率54.9％，mp 172-173℃。
Data1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.23-1.53(m，10H，5×hexane-CH2)，1.78-1.86(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.05(ttt，1H，hexane-CH)，2.37-2.51(m，2H，one of-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O-)，2.59-2.60(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，2.86-2.97(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O- and one ofAr-S-CH2-)，3.14(dd，1H，J＝3.66Hz and 12.53Hz，Ar-S-CH2-)，3.26-3.27(m，2H，-CONH-CH2-)，3.88-3.90(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.07-4.10(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.34(d，1H，J＝9.13Hz，Ar-CH-)，5.53(br， 1H，-NH-CO-)，7.07-7.12(m，3H，Ar-H)，7.55(dd，1H，J＝1.00Hz and 6.08Hz，Ar-H)。
實(shí)施例49N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3-吡啶甲酰胺(I d-16)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(70-2)代替(70)，以吡啶甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淺黃色固體0.33g，收率43.2％，mp 137-139℃。
Data1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.63-1.70(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.38-2.61(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of -N-CH2-CH2-O- andAr-CH-CH-N-)，2.87-2.95(m，3H，one of -N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O- and one of Ar-S-CH2-)，3.10-3.18(m，1H，Ar-S-CH2-)，3.48-3.52(m，2H，-CONH-CH2-)，3.81-3.88(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.07-4.10(m，1H，-O-CH2-CH2-N-)，4.30-4.36(m，1H，Ar-CH-)，6.23(br，1H，-NH-CO-)，7.05-7.13(m，3H，Ar-H)，7.34-7.39(m，1H，Ar-H)，7.53-7.56(m，1H，Ar-H)，8.08-8.14(m，1H，Ar-H)，8.69-8.72(m，1H，Ar-H)，8.97(s，1H，Ar-H)。
實(shí)施例50N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺(I e-1) 具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，，以化合物(71-1)代替(70)，以對(duì)溴苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體0.76g，收率80.2％，mp 176-178℃。
Data1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.58-1.70(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.45-2.50(m，1H，-N-CH2-CH2-O-)，2.61-2.77(m，3H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O-)，3.00-3.03(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，3.42-3.49(m，2H，-CONH-CH2-)，3.75-3.85(m，5H，Ar-OCH3and -O-CH2-CH2-N-)，4.06-4.10(m，1H，Ar-O-CH2-)，4.39-4.46(m，1H，Ar-O-CH2-)，4.54(d，1H，J＝2.97Hz，Ar-CH-)，6.33(br，1H，-NH-CO-)，6.67-6.83(m，2H，Ar-H)，6.82(d，1H，J＝2.79Hz，Ar-H)，7.51-7.64(m，4H，Ar-H)。
實(shí)施例51N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺(I e-2)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(71-1)代替(70)，以β-萘甲酰氯代替α-萘甲酰氯，得到白色固體0.73g，收率81.6％，mp 176-177℃。
Data1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.67-1.76(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.45-2.53(m，1H，-N-CH2-CH2-O-)，2.64-2.82(m，3H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O-)，3.04-3.07(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，3.51-3.57(m，2H，-CONH-CH2-)，3.75(s，3H，Ar-OCH3)，3.80-3.87(m，2H，-O-CH2-CH2-N-)，4.09-4.13(m，1H，Ar-O-CH2-)，4.39-4.47(m，1H，Ar-O-CH2-)，4.52(br，1H，Ar-CH-)，6.49(br，1H，-NH-CO-)，6.67-6.91(m，3H，Ar-H)，7.49-7.58(m，2H，Ar-H)，7.77-7.90(m，4H，Ar-H)，8.25-8.28(m，1H，Ar-H)。
實(shí)施例52N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺(I e-3)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(71-1)代替(70)，以對(duì)氯苯甲酰氯代替α-萘甲酰氯，得到白色固體0.68g，收率78.6％，mp 147-148.5℃。
Data1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.59-1.69(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.48-2.50(m，1H，-N-CH2-CH2-O-)，2.62-2.74(m，3H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O-)，3.00-3.03(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，3.44-3.48(m，2H，-CONH-CH2-)，3.75(s，3H，Ar-OCH3)，3.78-3.84(m，2H，-O-CH2-CH2-N-)，4.07-4.12(m，1H，Ar-O-CH2-)，4.40-4.46(m，1H，Ar-O-CH2-)，4.54(d，1H，J＝3.03Hz，Ar-CH-)，6.26(br，1H，-NH-CO-)，6.67-6.79(m，2H，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝2.82Hz，Ar-H)，7.35-7.41(m，2H，Ar-H)，7.62-7.71(m，2H，Ar-H)。
實(shí)施例53N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺(I e-4)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(71-1)代替(70)，以聯(lián)苯甲酰氯代替α-萘甲酰氯，得到白色固體0.73g，收率77.6％，mp 151-152℃。
DataIR(KBr)v 3302，2941，2868，2814，1632，1547，1497，1211，1124cm-1。
實(shí)施例54N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺(I e-5)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(71-1)代替(70)，得到白色固體(I e-5)0.71g，收率79.3％，mp 109-110℃。
Data for I e-5IR(KBr)v 3427，3300，3047，2947，2835，1635，1537，1497，1213cm-1。
實(shí)施例55N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(I e-6)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(71-1)代替(70)，以三甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I e-6)0.73g，收率75.5％，mp 125-126℃。
DataIR(KBr)v 3296，2943，2866，2837，1632，1585，1498，1466，1406，1346，1232，1134cm-1。
實(shí)施例56N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺(I e-7)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(71-1)代替(70)，以吲哚甲酰氯代替α-萘甲酰氯，得到淺黃色固體0.41g，收率46.8％，mp 191-193℃。
Data1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.58-1.70(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.43-2.48(m，1H，-N-CH2-CH2-O-)，2.58-2.73(m，3H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of-N-CH2-CH2-O-)，2.99-3.02(m，1H，Ar-CH-CH-N-)，3.46-3.53(m，2H，-CONH-CH2-)，3.72-3.87(m，5H，Ar-OCH3and -O-CH2-CH2-N-)，4.02-4.09(m，1H，Ar-O-CH2-)，4.38-4.45(m，1H，Ar-O-CH2-)，4.54(d，1H，J＝2.71Hz，Ar-CH-)，6.40(br，1H，-NH-CO-)，6.67-6.94(m，4H，Ar-H)，7.08-7.13(m，1H，Ar-H)，7.23-7.28(m，1H，Ar-H)，7.43(d，1H，J＝8.22Hz，Ar-H)，7.60(d，1H，J＝7.99Hz，Ar-H)。
實(shí)施例57N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺(I f-1) 具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(71-2)代替(70)，以聯(lián)苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I f-1)0.74g，收率80.3％，mp 153-154℃。
Data for I f-11H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.65-1.72(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.51(br，1H，-N-CH2-CH2-O-)，2.67-2.73(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and Ar-CH-CH-N- and one of -N-CH2-CH2-O-)，3.30(br，1H，Ar-S-CH2-)，3.47-3.55(m，3H，-CONH-CH2- and one of Ar-S-CH2-)，3.94(br，2H，-O-CH2-CH2-N-)，4.46(br，1H，Ar-CH-)，6.39(br，1H，-NH-CO-)，7.03-7.14(m，3H，Ar-H)，7.23-7.26(m，1H，Ar-H)，7.36-7.47(m，3H，Ar-H)，7.58-7.64(m，4H，Ar-H)，7.82-7.83(m，2H，Ar-H)；實(shí)施例58N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺(I f-2)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(71-2)代替(70)，以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(I f-2)0.59g，收率75.6％，mp 125-127℃。
Data for I f-21H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.56-1.69(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.46-2.48(m，1H，-N-CH2-CH2-O-)，2.60-2.73(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and Ar-CH-CH-N-and one of-N-CH2-CH2-O-)，3.24-3.26(m，1H，Ar-S-CH2-)，3.44(q，2H，J＝6.48Hz，-CONH-CH2-)，3.48-3.53(m，1H，Ar-S-CH2-)，3.87-3.95(m，2H，-O-CH2-CH2-N-)，4.45(br，1H，Ar-CH-)，6.33(br，1H，-NH-CO-)，7.02-7.14(m，4H，Ar-H)，7.24-7.26(m，1H，Ar-H)，7.42-7.43(m，1H，Ar-H)，7.48-7.49(m，1H，Ar-H)；實(shí)施例59N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺(I f-3)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(71-2)代替(70)，以β-萘甲酰氯代替α-萘甲酰氯，得到白色固體(I f-3)7.04g，收率81.5％，mp 151-152℃。
Data1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.68-1.75(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.52(br，1H，-N-CH2-CH2-O-)，2.68-2.70(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- andAr-CH-CH-N- and one of -N-CH2-CH2-O-)，3.31(br，1H，Ar-S-CH2-)，3.47-3.55(m，3H，-CONH-CH2- and one of Ar-S-CH2-)，3.94(b r，2H，-O-CH2-CH2-N-)，4.46(br，1H，Ar-CH-)，6.49(br，1H，-NH-CO-)，7.03-7.14(m，3H，Ar-H)，7.21-7.22(m，1H，Ar-H)，7.51-7.57(m，2H，Ar-H)，7.81-7.91(m，4H，Ar-H)，8.27(s，1H，Ar-H)。
權(quán)利要求
1.下述結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體 其中，R1是氫、鹵素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷氧基、C1-6的鹵代烷基、C1-6的鹵代烷氧基或C1-6的鹵代烷氨基；R2是取代或無取代的苯環(huán)、萘環(huán)、聯(lián)苯、C3-8的脂肪環(huán)、五元雜環(huán)、六元雜環(huán)或稠雜環(huán)；R3是氫、鹵素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基；X是O、N或S；Y是O、N或S；A是五元或六元碳環(huán)、五元或六元雜環(huán)；m是1～8；或其藥學(xué)上可以接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R3是氫、C1-3的烷基、C1-3的烷氨基或C1-3的烷氧基；X是O或S；Y是O或N；A是六元碳環(huán)或雜環(huán)；m是2～6。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中，Y是O；A是苯環(huán)、吡啶或嘧啶；m是3～5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的的化合物，式中，嗎啉環(huán)為順式或反式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R2中的取代基是C1-6的烷基、C1-6的鹵代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的鹵代烷氧基、C1-6的烷氨基、C1-6的鹵代烷氨基、鹵素、硝基、氨基、苯基或取代苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中，取代苯基中的取代基為C1-6的烷基、C1-6的鹵代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的鹵代烷氧基、鹵素、氨基或硝基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，選自N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-環(huán)己烷甲酰胺N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-氯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-環(huán)己烷甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3-吡啶甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-9-甲氧基-2H，5H-[1]-苯并吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-1-萘甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-環(huán)己烷甲酰胺N-[4-((±)反式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-3-吡啶甲酰胺N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺N-[4-((±)順式-3，4，4a，10b-四氫-2H，5H-[1]-苯并硫代吡喃-[4，3-b]并-1，4-噁嗪-基)丁基]-2-萘甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7項(xiàng)中任意一項(xiàng)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、醋酸、枸櫞酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸或萘磺酸形成的鹽。
9.權(quán)利要求1至8項(xiàng)中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備治療藥物成癮藥物、精神分裂癥藥物或帕金森病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通式(I)的三環(huán)類化合物或其立體異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可以接受的鹽，及其在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用，其中，R
文檔編號(hào)A61P25/16GK1948315SQ20061009744
公開日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2006年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月9日
發(fā)明者吉民, 戴德哉, 蔡進(jìn), 戴茵, 華維一, 賈楠, 李銘東, 顧莉潔 申請(qǐng)人:東南大學(xué)