專利名稱：一種降鈣素口服腸溶組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種降鈣素的口服腸溶組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥是一個世界性公眾健康問題，骨質(zhì)疏松癥分為三大類第一類為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，此類又分為兩型，即I型(絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥)和II型(老年性骨質(zhì)疏松癥)。這是伴隨著年齡的增長或婦女絕經(jīng)后發(fā)生的一種″生理性″退行性病變，是中老年人群中最為常見的疾病之一和目前防治的重點；第二類為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，是由其它疾病或藥物等因素所誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥，當誘因消除后，骨質(zhì)疏松癥可以明顯改善；第三類為特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，常見于8-14歲的青少年或成人，這類患者多伴有家族遺傳史，女性多于男性。也有人把婦女妊娠及哺乳期所發(fā)生的骨質(zhì)疏松癥列入特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的范圍。因此在老齡化的國家I型(絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥)和II型(老年性骨質(zhì)疏松癥)的發(fā)病狀況更為嚴重。
降鈣素通過對骨骼、腎臟和胃腸道的調(diào)節(jié)降低血鈣。對骨骼能抑制骨的吸收和骨自溶，使骨骼釋放的鈣減少，同時骨骼又不斷攝取血漿中的鈣，使鈣下降，也可抑制骨鹽的溶解與轉(zhuǎn)移，抑制骨基質(zhì)分解，增加尿中鈣、磷排泄，使血中鈣、磷降低。對腎臟，抑制腎小管對鈣、磷、鈉的重吸收，增加在尿中的排泄。臨床上主要用于骨質(zhì)疏松、高鈣血癥及其危象、變形性骨炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、神經(jīng)營養(yǎng)不良性等癥的治療。人降鈣素(Calcitonin)是由甲狀腺旁細胞(C細胞)分泌的一種激素。鮭魚降鈣素(sCT)，是含32個氨基酸的多肽類，降血鈣作用較人降鈣素大10-40倍。
降鈣素臨床上主要是注射給藥，患者長期用藥極為不便，依從性差，長期日復(fù)一日地用藥必然給病人帶來不便和痛苦。近年來降鈣素的噴鼻劑已經(jīng)在市場上有售，處方較穩(wěn)定，但是制劑對鼻粘膜有一定的刺激，主要是纖毛毒性作用，包括藥物、附加劑、吸收促進劑和防腐劑的刺激，對容易引起纖毛不可逆毒性的藥物，不宜長期鼻腔用藥，此外，藥物在鼻粘膜上停留時間短，這對藥物的鼻粘膜吸收有影響。
有文獻報道(第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報2001 Dec；22(12)1171-1173)將降鈣素制備成腸溶微粒，使降鈣素在腸道吸收，提高吸收率，增加生物利用度?？诜c溶制劑有以下優(yōu)點首先，口服給藥患者依重性高，避免了注射劑給患者造成的疼痛和噴鼻劑給藥時因患者的不正確使用而導(dǎo)致劑量不穩(wěn)定。同時，干粉狀藥物的穩(wěn)定性往往較溶液高，有利于藥物的運輸和貯藏。其次，腸部給藥的吸收程度較好。因為與肺部相比，小腸有較大的吸收表面積，藥物在腸部的停留時間較長，更有利于藥物的吸收。但這種方法需要用一種新的作者自制的二酮哌嗪化合物作為腸溶載體材料，不利的是首先該輔料目前市場上沒有銷售；其次，因為是新的輔料，因此其安全性還沒有被證實，而藥物是直接用于人體，其安全性和有效性同樣重要；再次，藥物的生物利用度和有效性還有待進一步提高。
上述現(xiàn)有技術(shù)的給藥方式和制劑往往需要復(fù)雜的工藝條件和繁多的輔料，而且其生物利用度也不太理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種新型降鈣素口服腸溶制劑，其具有以下優(yōu)點原料易得，制備方法簡單，藥物生物利用度高，同樣劑量下，本發(fā)明的口服腸溶制劑藥效高于注射劑。
本發(fā)明通過在降鈣素中加入吸收促進劑，使降鈣素在腸道中吸收更好，血鈣顯著降低。試驗發(fā)現(xiàn)選用檸檬酸、水楊酸、膽酸鈉中的一種或幾種的混合物，可以有效提高降鈣素在腸道的吸收。但在胃中未見此效果，以下是在胃中和在腸中吸收的對比試驗試驗藥物普通胃溶膠囊(降鈣素∶檸檬酸＝12mg∶200mg裝入普通胃溶膠囊中)普通腸溶膠囊(降鈣素∶檸檬酸＝12mg∶200mg裝入腸溶膠囊中)將Beagle犬禁食12小時后，在清醒狀態(tài)下服用本發(fā)明的降鈣素膠囊劑(一次性給以上述膠囊一粒)，于不同時間取血，以甲基百里香酚蘭比色法測定血漿中鈣離子的濃度。結(jié)果見表1所示表1犬服用胃溶膠囊與服用腸溶膠囊血鈣百分數(shù)(％)

*0.05＜p＜0.1有差異**p＜0.05有顯著性差異由表1數(shù)據(jù)可見1.與胃部給藥相比，降鈣素在腸部的吸收程度好得多。
2.降鈣素普通腸溶膠囊的降鈣效果好、藥效維持時間長。
發(fā)明人致力于找到效果較好的吸收促進劑以更好地發(fā)揮降鈣素的療效，曾嘗試過幾十種物質(zhì)作為吸收促進劑，在幾十種物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)檸檬酸、TWEEN-80、?；撬?、水楊酸、膽酸鈉等幾種物質(zhì)表現(xiàn)出一定的促吸收功能，在對其進一步的研究中發(fā)現(xiàn)，檸檬酸、水楊酸、膽酸鈉這三種物質(zhì)的促吸收作用尤其好，表2是部分藥理學(xué)試驗及結(jié)果大鼠麻醉，固定于鼠板上，沿腹白線打開腹腔，暴露胃腸，從幽門下15cm處結(jié)扎，在結(jié)扎處下游用注射器直接給藥，并于給藥處下游結(jié)扎，以防藥液漏出。給藥后將大鼠腹腔縫合，分別于給藥后不同時間點眼底靜脈叢取血，以甲基百里香酚蘭比色法測定血漿中鈣離子的濃度，以皮下注射作對照。主藥與吸收促進劑的給藥重量比為1∶10。(主藥劑量0.1mg/只)，用含sCT的磷酸二氫鈉溶液溶解完全后(若有沉淀，則離心取上清液)給藥。
表2不同的吸收促進劑對血鈣的影響

由表2可見，當吸收促進劑為檸檬酸、水楊酸或膽酸鈉時，降血鈣作用優(yōu)于其它的吸收促進劑，試驗還發(fā)現(xiàn)檸檬酸作為吸收促進劑藥效起效快優(yōu)于其它的吸收促進劑，因此本發(fā)明優(yōu)選的吸收促進劑是檸檬酸。另外，檸檬酸、水楊酸、膽酸鈉可以單獨作為吸收促進劑使用，也可以兩者結(jié)合使用，比如檸檬酸和膽酸鈉共同作為吸收促進劑，降血鈣作用不僅快而且藥效持久。
如前所述，降鈣素在腸道吸收比較好，本發(fā)明中通過添加吸收促進劑使降鈣素在腸道中吸收更佳。
本發(fā)明分別針對普通腸溶和結(jié)腸定位給藥進行了研究，試驗及結(jié)果如下試驗藥物降鈣素注射劑(規(guī)格50×103IU·L-1，劑量0.5ml/只，含降鈣素0.1mg)普通腸溶膠囊(降鈣素∶檸檬酸＝0.1mg∶35mg，劑量1粒/只)結(jié)腸定位膠囊(降鈣素∶檸檬酸＝0.1mg∶35mg，劑量1粒/只)將SD大鼠禁食12小時后，背位固定于鼠手術(shù)臺上，每組40只，雌雄各半。在清醒狀態(tài)下給藥，于不同時間取血，以甲基百里香酚蘭比色法測定血漿中鈣離子的濃度。
表3大鼠皮下注射與服用腸溶膠囊血鈣百分數(shù)(％)

由表3可見結(jié)腸定位膠囊與普通腸溶膠囊的最大作用效果相近，但是普通腸溶膠囊達到最大作用效果較結(jié)腸定位膠囊晚近2小時。提示兩種膠囊均可以用于臨床用藥，分別針對不同類型疾病。
本發(fā)明所述的降鈣素優(yōu)選鮭魚降鈣素。
降鈣素和本發(fā)明所述的吸收促進劑的重量比優(yōu)選1∶1～100。
進一步優(yōu)選的比例是1∶10～20。
本發(fā)明中可以直接將降鈣素和吸收促進劑灌裝入空的腸溶膠囊中，也可以添加藥學(xué)上常用的輔料，如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等。還可以按藥學(xué)上常用的方法通過添加腸溶材料后制粒壓片或制粒后灌裝入普通膠囊中，或制備成腸溶微丸。還可以將降鈣素和吸收促進劑混合后添加藥學(xué)常用的輔料制成片劑后包腸溶薄膜衣。這些都是藥學(xué)上常用的方法。
具體實施例方式
實施例1取鮭魚降鈣素10mg，檸檬酸細粉200mg，將降鈣素與檸檬酸混合均勻，灌裝入2號普通腸溶空心膠囊(廣東省潮州市藥用膠囊廠生產(chǎn))中即得。
實施例2取檸檬酸200mg和淀粉細粉20mg過80目篩，混合均勻，加17％淀粉漿制成軟材，過20目篩制粒，于70℃干燥，將鮭魚降鈣素5mg與顆?；旌希钊?號普通腸溶空心膠囊。
實施例3取10ml滅菌蒸餾水攪拌下加檸檬酸800mg，加1M稀鹽酸調(diào)pH至4.4，加入鮭魚降鈣素48mg，溶解后，冷凍干燥，條件為溫度-40℃，預(yù)凍時間為24小時，真空度為0.1kPa。然后置氣流粉碎機中粉碎至粒徑1-5μm，灌裝于2號普通腸溶空心膠囊。
實施例4取鮭魚降鈣素20mg，另稱取檸檬酸水楊酸混合物(重量比7∶1)細粉200mg，將兩者混合均勻，灌裝入2號普通腸溶空心膠囊中即得。
實施例5取檸檬酸和膽酸鈉混合物(重量比7∶1)(200mg)和淀粉細粉(20mg)過80目篩，混合均勻，加17％淀粉漿制成軟材，過20目篩制粒，于70℃干燥，將藥物(40mg)與顆?；旌希钊?號結(jié)腸溶腸溶空心膠囊。
實施例6取10ml滅菌蒸餾水攪拌下加膽酸鈉800mg，加1M稀鹽酸調(diào)pH至4.4，加入鮭魚降鈣素50mg，溶解后，冷凍干燥，條件為溫度-40℃，預(yù)凍時間為24小時，真空度為0.1kPa。然后置氣流粉碎機中粉碎至粒徑1-5μm，灌裝于2號結(jié)腸溶腸溶空心膠囊。
權(quán)利要求
1.一種降鈣素口服腸溶組合物，其特征是含降鈣素和吸收促進劑，所述吸收促進劑選自檸檬酸、水楊酸、膽酸鈉中的一種或幾種。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中降鈣素和吸收促進劑的重量比為1∶1～100。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中降鈣素和吸收促進劑的重量比為1∶10～20。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中降鈣素是鮭魚降鈣素。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的腸溶是普通腸溶或結(jié)腸定位。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中吸收促進劑是檸檬酸。
7.權(quán)利要求1的組合物，還含有藥學(xué)上可接受的輔料，所述藥學(xué)上可接受的輔料選自腸溶材料、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或幾種。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中腸溶組合物的劑型是腸溶膠囊、腸溶片或腸溶微丸。
9.權(quán)利要求1的組合物的制備方法，包括將降鈣素和吸收促進劑灌裝入腸溶膠囊殼中制成，如果需要添加藥學(xué)上可接受的輔料，則一并灌裝在腸溶膠囊中。
10.權(quán)利要求1的組合物的制備方法，包括將降鈣素和吸收促進劑添加腸溶輔料混合后按一般的腸溶制劑的制備方法制備成腸溶片、腸溶膠囊或腸溶微丸。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種降鈣素的口服腸溶組合物及其制備方法。本發(fā)明通過在降鈣素中添加檸檬酸、水楊酸、膽酸鈉等吸收促進劑，有效提高降鈣素在腸道的吸收，同樣劑量下，本發(fā)明的口服腸溶制劑藥效高于注射劑。
文檔編號A61K9/20GK1966072SQ20061009747
公開日2007年5月23日 申請日期2006年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月10日
發(fā)明者陳西敬, 吳磊, 盧琴 申請人:中國藥科大學(xué)