專利名稱：含吡羅昔康－無機(jī)材料絡(luò)合物的經(jīng)皮組合物及由其組成的貼片系統(tǒng)的制作方法
相關(guān)申請本發(fā)明基于并要求2006年3月6日提交的韓國申請2006-21071的優(yōu)先權(quán)，該申請的內(nèi)容全部被納入本文作為參考。
發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種包含吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物(complex)的經(jīng)皮組合物，以及采用該經(jīng)皮組合物經(jīng)皮給予吡羅昔康的貼片系統(tǒng)。更具體地說，本發(fā)明涉及一種包含吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物的經(jīng)皮組合物，改善吡羅昔康的溶解性和穩(wěn)定性，防止吡羅昔康的重結(jié)晶，和采用該經(jīng)皮組合物經(jīng)皮給予吡羅昔康的貼片系統(tǒng)。
相關(guān)技術(shù)的描述雖然許多藥學(xué)有效和生理活性物質(zhì)具有優(yōu)良的有益效果，但溶解性差，且具有毒性和副作用。此外，由于以下問題限制了這些物質(zhì)的應(yīng)用首先，它們的溶解性非常差，導(dǎo)致生物利用度低；第二，由于它們具有苦味或刺激味，不適于口服給藥；最后，它們不易遞送至特定組織和部位。
例如，為了將高度藥物活性的微溶或不溶藥物遞送至組織或部位，藥物應(yīng)口服或經(jīng)皮給予后快速溶解，以使身體有效吸收藥物。與此吸收相比，藥物的血濃增加，從而產(chǎn)生所需的藥物療效。因此，溶解性差的藥物在體內(nèi)不足以產(chǎn)生療效。
已提出了許多方法以有效利用活性成分，需要改善穩(wěn)定性、安全性、溶解性、遞送特征等。已提出一些建議來克服現(xiàn)有技術(shù)的問題。代表性的例子包括制備活性成分的鹽的方法，通過混合活性成分與高分子化合物或配體制備配合物或衍生物的方法，用聚合材料包封活性成分的方法，采用表面活性劑形成活性成分膠束的方法，制備活性成分的固體分散體的方法，使用活性成分形成具有核-殼結(jié)構(gòu)配合物的方法，形成活性成分脂質(zhì)體的方法，可生物降解聚合物涂覆藥物顆粒的方法，通過超臨界過程制備活性成分納米粒的方法，利用包合物如環(huán)糊精的方法，以及將活性成分吸收入多孔無機(jī)粉末的方法。
例如，韓國專利公開1991-004755、2001-0005852、1985-7000107、1991-016333和2005-0008642描述了包含吡羅昔康-環(huán)糊精配合物的藥物組合物。韓國專利公開1998-0050581和美國專利4,314,097描述了利用共聚物經(jīng)皮給予吡羅昔康的系統(tǒng)。韓國專利公開1999-0072519描述了采用醇基水凝膠吡羅昔康的溶出。韓國專利公開2003-0069373描述了含L-精氨酸-吡羅昔康配合物片劑的制備，韓國專利公開2003-0041577描述了環(huán)糊精和吡羅昔康的固體分散體，韓國專利公開1986-001801描述了采用醇、羧化聚合物、纖維素和PVP的水凝膠型局部抗炎組合物，韓國專利公開1990-0000869和美國專利4,233,299描述了采用吡羅昔康、葡甲胺和葡萄糖胺的水溶性鹽。韓國專利公開2000-0013593描述了經(jīng)皮給予吡羅昔康的組合物和水增溶劑，其中，水增溶劑包含至少一種選自以下的基團(tuán)銨、胺、吡啶和吡咯烷基團(tuán)；韓國專利公開1998-031601描述了采用聚氧乙烯基材料在微乳中溶解微溶藥物的方法；歐洲專利8430266描述了采用吡羅昔康鹽溶解性的改善；歐洲專利91114273A描述了采用聚合物凝膠制劑改善吡羅昔康生物利用度的系統(tǒng)；以及歐洲專利88301417和英國專利8803946描述了采用纖維共聚物吡羅昔康的控制釋放。
另一方面，可有效利用無機(jī)材料類的合成和天然粘土材料以獲得活性物質(zhì)的所需性質(zhì)，包括穩(wěn)定性。例如，韓國專利公開94-0019301公開了通過在苯并咪唑衍生物中加入至少一種選自沸石、膨潤土和高度可膨脹粘土的高度可膨脹的無機(jī)材料制備腸衣組合物。韓國專利公開89-0001546公開了一種包含具有抗?jié)兓钚缘谋讲⑦溥蚧蚱溲苌锖蛪A性無機(jī)鎂鹽和/或堿性無機(jī)鉀鹽的組合物，以及制備該組合物的方法。
韓國專利公開2004-0010747、美國專利5,719,197和WO 2002/102390闡述了將粘土用于經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)中可改善經(jīng)皮制劑的粘附性而不降低母體藥物/前藥的遞送速率；韓國專利公開10-2004-0073503和WO 2003/059263闡述了通過加入合成蒙脫石粘土改進(jìn)眼和耳用藥物組合物的流變性質(zhì)如粘度、流動(dòng)特征和潤滑性；美國專利6,177,480描述了合成粘土材料(LaponiteTM)作為接觸鏡片潤濕劑的應(yīng)用，通過表面活性劑幫助除去接觸鏡片上的脂質(zhì)沉積物；美國專利4,605,621描述了在水性分散體中制備酶源粘土絡(luò)合物的方法；美國專利4,810,501闡述了通過將活性物質(zhì)與離子顆粒材料如高嶺土或硅酸鹽及水性分散體中的離子中心聚合物混合，控制生理活性物質(zhì)如藥物、維生素或礦物質(zhì)的持續(xù)釋放性質(zhì)；美國專利6,180,378闡述了通過使用層狀硅酸鹽和有機(jī)硅化合物溶液固定化活性蛋白如酶，來改善生理活性；WO 2004/009120 A1闡述了微溶性藥物和粘土在溶液中混合；以及美國專利5,840,336闡述了通過將藥物均勻分散在疏水聚合物相中，用含水硅酸鈣改善親水藥物的持續(xù)釋放性質(zhì)。
已使用非甾體抗炎和鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康來有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和肌肉骨骼疾病的急性疼痛和急性痛風(fēng)。
通?？诜o予吡羅昔康?？诜筮亮_昔康產(chǎn)生強(qiáng)療效，但已知產(chǎn)生副作用，例如胃腸道紊亂和消化性潰瘍。
口服給予的吡羅昔康通過首過途徑代謝，已知低于5％的藥物以原始形式隨尿排出，代謝產(chǎn)物的活性極弱。相反，使用吡羅昔康經(jīng)皮遞送的貼片型系統(tǒng)可避免首過效應(yīng)，能以簡單方式持續(xù)給予恒定量的吡羅昔康而基本防止體內(nèi)副作用的發(fā)生。
已嘗試了一些經(jīng)皮給予吡羅昔康的方法，將高濃度活性成分(即吡羅昔康)包含入堿中，或采用吸收促進(jìn)劑來提高活性成分的吸收。然而，這些方法可導(dǎo)致皮膚刺激，并且，由于過量藥物的存在可發(fā)生藥物重結(jié)晶，導(dǎo)致藥物皮膚滲透性降低，藥物療效降低。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供一種包含吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物的經(jīng)皮組合物，改善活性成分吡羅昔康的穩(wěn)定性、安全性、溶出性質(zhì)、溶解性、分散性、流動(dòng)特性和經(jīng)皮滲透性，并防止吡羅昔康的重結(jié)晶。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種采用吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物的經(jīng)皮給藥貼片系統(tǒng)，改善活性成分吡羅昔康的穩(wěn)定性、安全性、溶出性質(zhì)、溶解性、分散性和經(jīng)皮滲透性，防止吡羅昔康的重結(jié)晶，并維持吡羅昔康的持續(xù)經(jīng)皮給藥。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了一種吡羅昔康的經(jīng)皮給藥組合物，該組合物包含0.1-25重量％由吡羅昔康插入可膨脹粘土層之間構(gòu)成的吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物、50-80重量％的粘附聚合材料和0.1-25重量％的吸收促進(jìn)劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種利用經(jīng)皮組合物的吡羅昔康經(jīng)皮給藥貼片系統(tǒng)。
附圖簡要說明結(jié)合附圖，從下面的詳細(xì)描述，本發(fā)明的上述和其它目的、特征和其它優(yōu)點(diǎn)將更加顯而易見。


圖1顯示了一種本發(fā)明貼片系統(tǒng)；圖2顯示了實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2中實(shí)施例4和6產(chǎn)生的貼片穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果。
圖3顯示了使用市售貼片產(chǎn)品和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3中的本發(fā)明貼片在兔血漿中吡羅昔康濃度的比較。
優(yōu)選實(shí)施方式的描述現(xiàn)在將詳細(xì)描述本發(fā)明。
本發(fā)明進(jìn)行了認(rèn)真和充分的研究，經(jīng)皮給予有效藥物后防止抗炎和鎮(zhèn)痛成分吡羅昔康的重結(jié)晶，增加有效藥物的物理穩(wěn)定性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物和特定吸收促進(jìn)劑有助于改善吡羅昔康的穩(wěn)定性、安全性、溶出性質(zhì)、溶解性、分散性、流動(dòng)特性和經(jīng)皮滲透性，并防止吡羅昔康的重結(jié)晶。
通過將藥物活性成分吡羅昔康插入可膨脹粘土材料晶格層之間，形成吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物。對本發(fā)明中使用的吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物的類型沒有具體限制。本發(fā)明中可使用由溶液法或干法形成的吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物。
通過以下步驟形成吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物。首先，溶劑分子與粘土材料的層間陽離子配位，引起插層反應(yīng)，結(jié)果發(fā)生粘土晶格層的擴(kuò)脹，即膨脹。由于層間陽離子的存在和粘土固有特性的可膨脹性，引起各種插層反應(yīng)。然后，有機(jī)物質(zhì)插入粘土晶格層之間，形成有機(jī)-粘土絡(luò)合物。這種插層反應(yīng)主要通過層間陽離子和有機(jī)陽離子(例如烷基銨離子)之間的離子交換反應(yīng)產(chǎn)生。
根據(jù)典型的溶液法，將粘土分散在水、有機(jī)溶劑或其混合溶劑中，誘導(dǎo)粘土晶格層由于水或溶劑分子的插層作用而膨脹，從而擴(kuò)張晶格層的基間距，然后加入活性成分的溶液，以誘導(dǎo)插層反應(yīng)。
根據(jù)干法，與溶液法不同，在沒有溶劑或存在少量溶劑的情況下，活性成分插入粘土層之間。例如，將活性成分和具有層間陽離子的二維可膨脹粘土裝入粉碎機(jī)中，粉碎活性成分和粘土并混合在一起，使得活性成分插入粘土層之間，形成絡(luò)合物。由于干法可使不溶或微溶活性成分如吡羅昔康以分子水平分散，并以高產(chǎn)率形成絡(luò)合物，該方法尤其適用于形成吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物。
根據(jù)干法，將混合物造粒，常壓和室溫，加熱、真空或加壓、或加熱加壓下，粉碎并混合吡羅昔康和無機(jī)材料(即粘土材料)，可形成吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物。粉碎和混合可進(jìn)行約5分鐘-48小時(shí)。少于5分鐘，吡羅昔康沒有充分插入粘土晶格層之間。多于48小時(shí)，存在藥物(即吡羅昔康)分子再聚集的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致藥物重結(jié)晶，由于延長的反應(yīng)時(shí)間使能量消耗增加，并不合乎需要地承擔(dān)大量成本。
當(dāng)在室溫和常壓下進(jìn)行粉碎和混合時(shí)，需要時(shí)可接著進(jìn)行附加的熱處理?？稍?00℃或較低，優(yōu)選40-300℃下進(jìn)行粉碎和混合或任選的熱處理。最高300℃溫度限制的原因是可用熱方法使吡羅昔康降解和變性。此外，粉碎和混合期間發(fā)生不需要釋放熱的情況下，吡羅昔康的粒徑非常大或者吡羅昔康和粘土材料的混合比極低，優(yōu)選在粉碎和混合之前加入少量溶劑。在這種情況下，溶劑重量小于粘土材料和吡羅昔康混合物的總重量。具體地說，使用的溶劑在不超過混合物總重量的100重量％范圍內(nèi)。
可使用的溶劑非限制性地有水、有機(jī)溶劑或它們的混合溶劑。合適的溶劑的具體例子包括粉碎和加熱期間沸點(diǎn)蒸發(fā)的溶劑，例如水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酰丙酮和二氯甲烷。
例如，可根據(jù)韓國專利申請2004-92041所述方法形成吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物。
作為吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物的無機(jī)材料，可使用具有二維層狀結(jié)構(gòu)并顯示獨(dú)特層間反應(yīng)性的可膨脹粘土材料。粘土材料可以是合成或天然粘土。
每層二維層狀結(jié)構(gòu)的厚度為1-2nm。當(dāng)將活性成分(即吡羅昔康)引入層狀粘土材料的層之間時(shí)，以分子水平分散的活性成分均勻包封入粘土材料納米大小的無機(jī)晶格層中。此外，通過各種相互作用，例如負(fù)電荷無機(jī)晶格層和正電荷活性成分間通過離子交換的靜電相互作用，無機(jī)晶格層和活性成分分子間存在的陽離子層間絡(luò)合，無機(jī)晶格層間存在的水或羥基與活性成分中存在的氫原子之間的氫鍵，從無機(jī)晶格層到活性成分或從活性成分到無機(jī)晶格層的電荷轉(zhuǎn)移相互作用，疏水層間材料和疏水活性成分之間的范德華相互作用，以及極性無機(jī)晶格層和極性活性成分之間的電偶相互作用，來穩(wěn)定引入層狀結(jié)構(gòu)的粘土材料層之間的活性成分分子。具體地說，可膨脹粘土材料可以是硅酸鹽，優(yōu)選硅酸鋁。更具體地說，可膨脹粘土材料可以是具有離子交換容量的蒙脫石粘土。
蒙脫石粘土可選自蒙脫土、膨潤土、鋰蒙脫石、氟鋰蒙脫石、綠脫石、貝得石、皂石、蛭石、累托石、氟云母、可膨脹云母以及它們的混合物。
不具體限制粘土的形狀、大小和陽離子交換容量(CEC)。為有效反應(yīng)，優(yōu)選粘土的形狀為球形、針形和板形，大小10μm或更小，陽離子交換容量為60-200meq./100g。
不具體限制粘土化合物的層間陽離子，優(yōu)選Na+、K+、Li+、NH4+、H+、Ag+、Ca2+、Mg2+、Co2+、Ni2+、Fe2+、Zn2+、Mn2+、Cu2+、Al3+和Fe3+，更優(yōu)選H+、Ca2+、Mg2+、Ni2+、Zn2+、Cu2+、Al3+和Fe3+。
用于形成吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物之前，可修飾粘土化合物的層間和/或表面。可采用銨鹽、有機(jī)硅化合物、多核金屬化合物、金屬氧化物納米粒等進(jìn)行這種修飾。
具體地說，粘土化合物的表面和/或?qū)娱g可預(yù)先用以下化合物修飾胺，例如十四胺、十六胺、十八胺以及它們的鹽；烷基和芳族季銨化合物，例如二甲基二硬酯酰銨、三甲基十四銨、三甲基十六銨、三甲基十八銨、芐基三甲銨、芐基三乙銨和苯基三甲銨；和其它陽離子表面活性劑和聚合物。層間修飾粘土材料可有利地降低吡羅昔康插層反應(yīng)導(dǎo)致的空間位阻，以有效誘導(dǎo)吡羅昔康的插層反應(yīng)。
粘土材料的表面和/或?qū)娱g可用有機(jī)硅化合物，例如四甲氧基硅酸酯、四乙氧基硅酸酯、丙基三甲氧基硅酸酯、辛基三乙氧基硅酸酯或氨基硅烷完全或部分修飾。用有機(jī)硅化合物修飾的粘土材料可增加與吡羅昔康插層相互作用的效力。
粘土材料層間可與陽離子多核金屬絡(luò)合物或金屬氧化物納米粒交聯(lián)。例如，代表性陽離子多核金屬化合物如氫氧化鐵簇[Fex(OH)y]z+或鋁簇{[Al13O4(OH)24]7+}，與粘土層間存在的鈉離子離子交換，稱為“交聯(lián)粘土”。
優(yōu)選多核金屬化合物是具有陽離子特性的材料，例如具有金屬離子的氫氧化物，無機(jī)氫氧化物簇化合物，或有機(jī)金屬簇化合物，它們的例子包括Al13O4(OH)24(H2O)127+、Si(乙酰丙酮)+、[Bi6(OH)12]6+、Fe3(OH)45+、Zr4(OH)8·H2O8+、(TiO)2(OH)84+和[Fe3O(CH3COO)6]+。合適的無機(jī)氫氧化物簇的例子包括氫氧化鋁簇如Al13O4(OH)247+、氫氧化鋯簇如Zr4(OH)142+、氫氧化鈦簇如(TiO)2(OH)84+、氫氧化鐵簇如Fex(OH)yz+、復(fù)合金屬氫氧化物簇如[SiO2-TiO2]z+、[{Al13O4(OH)(24-n)}-{OSi(OH)3}n]7+和[SiO2-Fex(OH)y]z+，以及有機(jī)金屬簇如[Fe3(OCOCH3)6]1+。通式中，x、y、z和n表示對應(yīng)金屬的聚合度。金屬的固有特征聚合度可根據(jù)多種條件如pH、溫度和濃度而改變?？稍诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇這些條件。
金屬氧化物納米粒可以是至少一種選自Al2O3、TiO2、SiO2、Fe2O3和ZrO2的金屬氧化物的納米粒。在通過多核金屬化合物或金屬氧化物納米粒的插層反應(yīng)修飾粘土層間的情況下，粘土晶格層間距延長到0.5-10nm。因此，干固體反應(yīng)后活性成分的空間位阻降低，從而促進(jìn)活性成分的插層反應(yīng)。此外，粘土的比表面積和空隙率增加，增加了粘土中包含的活性成分的量。而且，可進(jìn)一步改善活性成分的穩(wěn)定性，更精確地控制活性成分的持續(xù)釋放特性。
如果需要，在用于形成吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物之前熱處理粘土材料，使得可控制粘土材料的層間中水或溶劑的含量。然而，熱處理未必需要。
可根據(jù)吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物中吡羅昔康的最終含量，確定用于形成吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物的粘土材料與吡羅昔康的混合比，可膨脹粘土與吡羅昔康的重量比優(yōu)選為1∶0.1～10，更優(yōu)選1∶1～3。若重量比小于1∶0.1，則不能充分實(shí)現(xiàn)吡羅昔康的插層作用。同時(shí)，若重量比大于1∶10，較大量的吡羅昔康仍未反應(yīng)，因而基本上難以期望插層型吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物的各種優(yōu)點(diǎn)。
分子水平形成的吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物顯示以下性質(zhì)。第一，由于吡羅昔康以分子水平分布，吡羅昔康在水或有機(jī)溶劑中的溶解性指數(shù)地增加。第二，由于吡羅昔康以分子水平與無機(jī)晶格層相互作用，吡羅昔康分子不聚集，因而防止了吡羅昔康的重結(jié)晶。第三，吡羅昔康周圍的無機(jī)晶格層防止環(huán)境條件如熱、光、氧氣、濕度和堿引起吡羅昔康的降解、變性和破壞，從而改善吡羅昔康的穩(wěn)定性。第四，由于用無機(jī)晶格層包封的吡羅昔康通過多種因素，例如離子交換和濃度差緩慢釋放，顯著地降低了由吡羅昔康快速釋放和直接接觸皮膚導(dǎo)致的毒性、副作用和刺激性。第五，由于吡羅昔康從無機(jī)晶格層緩慢釋放，可始終如一地提供吡羅昔康的藥理作用。第六，由于無機(jī)晶格層修飾了吡羅昔康顆粒的表面特征，可相對自由地控制吡羅昔康在水、尤其在溶劑系統(tǒng)中的可分散性。
通過外部供給的離子材料替換并緩慢溶解分布在無機(jī)基質(zhì)中的藥物活性成分分子。皮膚上或皮膚組織內(nèi)存在的多種狀態(tài)中，陽離子材料替換藥物分子是皮膚中藥物溶出的基本機(jī)制。具體地說，皮膚中存在的汗(NaCl)和皮膚排泄物(例如有機(jī)物質(zhì)，包括有機(jī)酸)可誘導(dǎo)藥物的釋放。
因此，貼片系統(tǒng)中吡羅昔康-無機(jī)材料納米絡(luò)合物制劑有助于顯著改善吡羅昔康的穩(wěn)定性和抑制貼片內(nèi)藥物的重結(jié)晶。此外，雖然制劑中藥物以低有效濃度存在，可設(shè)計(jì)高度滲透的藥物制劑。
本發(fā)明提供一種含有吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物的經(jīng)皮組合物。
本發(fā)明吡羅昔康的經(jīng)皮給藥組合物包含具有抗炎和鎮(zhèn)痛活性的藥物活性成分吡羅昔康，吸收促進(jìn)劑和粘附聚合物等。提供吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物形式的藥物活性成分吡羅昔康，其中，吡羅昔康插入無機(jī)材料層間。
在用于形成貼片系統(tǒng)基質(zhì)層的經(jīng)皮組合物中，具有抗炎和鎮(zhèn)痛活性的藥物活性成分吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物存在的量為0.1-25重量％。當(dāng)該絡(luò)合物存在的量小于0.1重量％時(shí)，可忽略抗炎和鎮(zhèn)痛效果。同時(shí)，當(dāng)絡(luò)合物存在的量超過25重量％時(shí)，可發(fā)生藥物的重結(jié)晶，在貼片的穩(wěn)定性方面是不利的。
吸收促進(jìn)劑用來提高活性成分的皮膚滲透，吸收促進(jìn)劑可以是至少一種選自以下的化合物乙基己酸十六/十八醇酯(cetearyl ethyl hexanoate)、肉豆蔻酸異丙酯、聚乙二醇-8甘油基亞油酸酯和單月桂酸聚丙二醇酯。用于形成貼片系統(tǒng)基質(zhì)層的經(jīng)皮組合物中吸收促進(jìn)劑存在的量為0.1-25重量％。若吸收促進(jìn)劑含量小于0.1重量％，不能促進(jìn)活性成分皮膚滲透。同樣，若吸收促進(jìn)劑的含量大于25重量％，經(jīng)皮組合物的粘附性降低，難以維持貼片系統(tǒng)中基質(zhì)層的形狀。
與本領(lǐng)域通常使用的其它吸收促進(jìn)劑相比，本發(fā)明吸收促進(jìn)劑顯著改善了吡羅昔康的皮膚吸收速率。通過使用皮膚促進(jìn)劑，在采用經(jīng)皮組合物的貼片中可最大程度地提高活性成分的皮膚滲透和吸收。
粘附聚合材料用于轉(zhuǎn)運(yùn)和儲存活性成分，當(dāng)貼片系統(tǒng)附著于皮膚以將基質(zhì)層牢固固定于皮膚時(shí)，在與皮膚接觸區(qū)域產(chǎn)生良好的擴(kuò)散性質(zhì)中起作用。
經(jīng)皮組合物中存在的粘附聚合材料的量為50-80重量％。當(dāng)粘附性聚合物含量小于50重量％時(shí)，藥物活性成分的轉(zhuǎn)運(yùn)和儲存容量降低，破壞了熱敏組合物的粘附性，活性成分的擴(kuò)散性質(zhì)差，導(dǎo)致貼片附著于皮膚時(shí)使用效力顯著退火。同樣，當(dāng)粘附性聚合物含量大于80重量％時(shí)，藥物活性成分的含量較低，導(dǎo)致經(jīng)皮給藥效果降低，吸收促進(jìn)劑的含量較低，導(dǎo)致給藥效果差。
粘附聚合材料是醫(yī)學(xué)上可接受的壓敏粘附成分。作為粘附聚合材料，可使用水基或有機(jī)溶劑基材料。不具體限制粘附聚合材料，可適當(dāng)選擇本領(lǐng)域中通常用于形成貼片基質(zhì)層的粘附聚合材料。合適的粘附聚合材料的例子包括市售產(chǎn)品，其中，丙烯酸樹脂與有機(jī)溶劑材料如丙烯酸、自固化壓敏粘合劑(PSA)(DURO-TAK 2677，National Starch & Chemical Products)混合。
經(jīng)皮組合物還可包含至少一種選自以下的添加劑增溶劑、溶出助劑、分散劑、吸收輔助劑和其它本領(lǐng)域常規(guī)使用的藥物活性成分?？紤]到與活性成分(即吡羅昔康)的反應(yīng)性和親和性，可在本領(lǐng)域常用范圍內(nèi)適當(dāng)選擇這些添加劑。
本發(fā)明還提供了采用經(jīng)皮組合物的吡羅昔康的經(jīng)皮給藥貼片系統(tǒng)。當(dāng)本發(fā)明貼片系統(tǒng)附著于皮膚時(shí)，從包括吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物的基質(zhì)層經(jīng)皮給予活性成分(即吡羅昔康)。
圖1顯示了本發(fā)明吡羅昔康的經(jīng)皮給藥貼片系統(tǒng)。如圖1所示，本發(fā)明貼片系統(tǒng)由背襯層1、釋放層2和位于背襯層和釋放層之間的基質(zhì)層3組成?；|(zhì)層3由本發(fā)明經(jīng)皮組合物組成。
常規(guī)含吡羅昔康的貼片必須包含不引起晶體沉淀以確保藥物合適的滲透程度范圍內(nèi)的高濃度吡羅昔康。相反，本發(fā)明貼片系統(tǒng)顯示，由于應(yīng)用于貼片系統(tǒng)的吡羅昔康-無機(jī)材料納米絡(luò)合物，即使在低濃度，藥物滲透程度也高。
需要時(shí)，基質(zhì)層3可形成單層或由兩層或更多層構(gòu)成的多層。當(dāng)基質(zhì)層形成由兩層或更多層構(gòu)成的多層時(shí)，各層中活性成分的釋放速率可相互不同。例如，圖1所示貼片系統(tǒng)的基質(zhì)層由三層構(gòu)成。
非滲透性背襯層1可由基質(zhì)層3活性成分不能滲透的材料構(gòu)成。只要是本領(lǐng)域常用的，不限制背襯層1的材料。例如，背襯層由聚氨酯或聚乙烯膜構(gòu)成。
基質(zhì)層3在背襯層1上形成單層或多層，將釋放層2附著于基質(zhì)層，產(chǎn)生本發(fā)明貼片系統(tǒng)。釋放層2可由本領(lǐng)域常用材料構(gòu)成。例如，在沒有任何具體限制的情況下，釋放層2由氟聚合物涂覆的聚酯膜(3M-Scotchpak 1022)或硅酮箔構(gòu)成。
當(dāng)將本發(fā)明貼片系統(tǒng)附著于皮膚時(shí)，治療有效量的吡羅昔康從基質(zhì)層3中包含的吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物釋放，且經(jīng)皮給藥。
由于吡羅昔康以本發(fā)明貼片系統(tǒng)基質(zhì)層中包含的吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物形式存在，改善吡羅昔康的分散性、穩(wěn)定性、溶解性，防止吡羅昔康的重結(jié)晶，通過吸收促進(jìn)劑的作用實(shí)現(xiàn)吡羅昔康優(yōu)良的吸收性和皮膚滲透性。
因此，即使使用少量活性成分(即吡羅昔康)，也顯示優(yōu)良的抗炎和鎮(zhèn)痛效果，很少或不引起皮膚刺激，從而防止副作用的發(fā)生，當(dāng)貼片系統(tǒng)附著于皮膚時(shí)經(jīng)皮途徑持續(xù)給予活性成分。
現(xiàn)在將參考以下實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。但是，這些實(shí)施例不是為了限制本發(fā)明。
實(shí)施例1形成吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物(干法)120℃下，將平均直徑約1.2μm的作為藥學(xué)上可接受的無機(jī)層狀硅酸鹽的硅酸鎂(Magnabrite F，AMCOL，USA)干燥12小時(shí)。將50g吡羅昔康加入到150g硅酸鹽中，再加入200g丙酮以溶解吡羅昔康。將所得混合物引入1升球磨機(jī)中，填充入氧化鋯球(300g)。然后，350rpm下1小時(shí)，在球磨機(jī)中將反應(yīng)物均勻混合到一起?；旌虾?，以速率1L/分鐘通過球磨機(jī)的一端將預(yù)熱至100℃的氮?dú)獬淙肭蚰C(jī)中，以使吡羅昔康分子插入層狀硅酸鹽的層之間。反應(yīng)時(shí)間調(diào)節(jié)至2小時(shí)。反應(yīng)完成后，采用100-目標(biāo)準(zhǔn)篩除去氧化鋯球，得到吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物粉末。
由于吡羅昔康分子的插層作用，吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物粉末顯示特征性X-射線衍射線(2θ處～4°)，吡羅昔康含量為25重量％。
實(shí)施例2形成吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物(干法)120℃下，將平均直徑約1.2μm的作為藥學(xué)上可接受的無機(jī)層狀硅酸鹽的硅酸鎂(Magnabrite F，AMCOL，USA)干燥12小時(shí)。將100g吡羅昔康加入到100g硅酸鹽中，再加入200g丙酮以溶解吡羅昔康。將所得混合物引入1升-球磨機(jī)中，填充入氧化鋯球(300g)。然后，350rpm下1小時(shí)，在球磨機(jī)中將反應(yīng)物均勻混合到一起。混合后，以速率1L/分鐘通過球磨機(jī)的一端將預(yù)熱至100℃的氮?dú)獬淙肭蚰C(jī)中，以使吡羅昔康分子插入層狀硅酸鹽的層之間。反應(yīng)時(shí)間調(diào)節(jié)至2小時(shí)。反應(yīng)完成后，采用100-目標(biāo)準(zhǔn)篩除去氧化鋯球，得到吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物粉末。
由于吡羅昔康分子的插層作用，吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物粉末顯示特征性X-射線衍射線(2θ處～3.8°)，吡羅昔康含量為50重量％。
實(shí)施例3形成吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物(溶液法)埃倫邁爾燒瓶中，將50g平均直徑約1.2μm的作為藥學(xué)上可接受的無機(jī)層狀硅酸鹽的硅酸鎂(Magnabrite F，AMCOL，USA)分散在蒸餾水(2.5L)和乙醇(2L)混合溶劑中。另外，將16.6g吡羅昔康溶解在500ml乙醇中。60℃下恒溫浴槽中攪拌該粘土分散體30分鐘，然后緩慢加入吡羅昔康溶液。用170～200ml 2N的HCl將該混合物的pH調(diào)節(jié)至1.5。滴定完成后，用硅酮旋塞密封埃倫邁爾燒瓶。將該反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，用蒸餾水/乙醇(50/50(v/v))洗三次。100℃電對流烘箱中干燥所得樣品12小時(shí)，得到吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物。
實(shí)施例4生產(chǎn)貼片根據(jù)下表所示組成，將吡羅昔康(活性藥物)-無機(jī)材料絡(luò)合物(實(shí)施例1)、溶出助劑、分散劑和吸收促進(jìn)劑充分混合在一起，然后加入Kollidon SR和DuroTak 2677(45∶55(w/w))溶液，作為粘附性聚合物的乙酸乙酯溶液。將該混合物攪拌10分鐘后，除去混合物中的氣泡。
將該混合物以厚度1.3mm應(yīng)用于釋放層(3M-Scotchpak 1022TM)，70℃干燥24小時(shí)以完全除去揮發(fā)性溶劑。附著上聚氨酯膜。然后，將所得結(jié)構(gòu)切割成大小20cm2，得到最終產(chǎn)品。

(1)Crodamol CAPTM，一種乙基己酸十六/十八醇酯和肉豆蔻酸異丙酯的混合物，用作吸收促進(jìn)劑。
(2)Eutanol GMTM、聚山梨酯80和油酸起溶出助劑和分散劑的作用。
實(shí)施例5制備貼片根據(jù)下表所示組成，將吡羅昔康(活性藥物)-無機(jī)材料絡(luò)合物(實(shí)施例2)、溶出助劑、分散劑和吸收促進(jìn)劑充分混合到一起，然后加入Kollidon SR和DuroTak 2677(45∶55(w/w))溶液，作為粘附性聚合物的乙酸乙酯溶液。將該混合物攪拌10分鐘后，除去混合物中的氣泡。
將該混合物以厚度1.3mm應(yīng)用于釋放層(3M-Scotchpak 1022TM)，70℃干燥24小時(shí)以完全除去揮發(fā)性溶劑。附著上聚氨酯膜。然后，將所得結(jié)構(gòu)切割成大小20cm2，得到最終產(chǎn)品。

(1)Crodamol CApTM，一種乙基己酸十六/十八醇酯和肉豆蔻酸異丙酯的混合物，用作吸收促進(jìn)劑。
(2)Eutanol GMTM、聚山梨酯80和油酸起溶出助劑和分散劑的作用。
實(shí)施例6制備貼片根據(jù)下表所示組成，將吡羅昔康(活性藥物)-無機(jī)材料絡(luò)合物(實(shí)施例1)、溶出助劑、分散劑和吸收促進(jìn)劑充分混合到一起，然后加入Kollidon SR和DuroTak 2677(45∶55(w/w))溶液，作為粘附性聚合物的乙酸乙酯溶液。將該混合物攪拌10分鐘后，除去混合物中的氣泡。
將該混合物以厚度1.5mm應(yīng)用于釋放層(3M-Scotchpak 1022TM)，70℃干燥24小時(shí)以完全除去揮發(fā)性溶劑。附著上聚氨酯膜。然后，將所得結(jié)構(gòu)切割成大小20cm2，得到最終產(chǎn)品。

(3)Lauroglycol 90TM是單月桂酸丙二醇酯，用作吸收促進(jìn)劑。
(2)Eutanol GMTM和聚山梨酯80起溶出助劑和分散劑的作用。
實(shí)施例7制備貼片根據(jù)下表所示組成，將吡羅昔康(活性藥物)-無機(jī)材料絡(luò)合物(實(shí)施例2)、溶出助劑、分散劑和吸收促進(jìn)劑充分混合到一起，然后加入Kollidon SR和DuroTak 2677(45∶55(w/w))溶液，作為粘附性聚合物的乙酸乙酯溶液。將該混合物攪拌10分鐘后，除去混合物中的氣泡。
將該混合物以厚度1.5mm應(yīng)用于釋放層(3M-Scotchpak 1022TM)，70℃干燥24小時(shí)以完全除去揮發(fā)性溶劑。附著上聚氨酯膜。然后，將所得結(jié)構(gòu)切割成大小20cm2，得到最終產(chǎn)品。

(3)Lauroglycol 90TM是單月桂酸丙二醇酯，用作吸收促進(jìn)劑。
(2)Eutanol GMTM和聚山梨酯80起溶出助劑和分散劑的作用。
實(shí)施例8制備貼片根據(jù)下表所示組成，將吡羅昔康(活性藥物)-無機(jī)材料絡(luò)合物(實(shí)施例1)、溶出助劑、分散劑和吸收促進(jìn)劑充分混合到一起，然后加入Kollidon SR和DuroTak 2677(45∶55(w/w))溶液，作為粘附性聚合物的乙酸乙酯溶液。將該混合物攪拌10分鐘后，除去混合物中的氣泡。
將該混合物以厚度1.5mm應(yīng)用于釋放層(3M-Scotchpak 1022TM)，70℃干燥24小時(shí)以完全除去揮發(fā)性溶劑。附著上聚氨酯膜。然后，將所得結(jié)構(gòu)切割成大小20cm2，得到最終產(chǎn)品。

(4)丙二醇-8甘油基亞油酸酯用作吸收促進(jìn)劑(2)Eutanol GMTM、聚山梨酯80和油酸起溶出助劑和分散劑的作用。
實(shí)施例9制備貼片根據(jù)下表所示組成，將吡羅昔康(活性藥物)-無機(jī)材料絡(luò)合物(實(shí)施例2)、溶出助劑、分散劑和吸收促進(jìn)劑充分混合到一起，然后加入Kollidon SR和DuroTak 2677(45∶55(w/w))溶液，作為粘附性聚合物的乙酸乙酯溶液。將該混合物攪拌10分鐘后，除去混合物中的氣泡。
將該混合物以厚度1.5mm應(yīng)用于釋放層(3M-Scotchpak 1022TM)，70℃干燥24小時(shí)以完全除去揮發(fā)性溶劑。附著上聚氨酯膜。然后，將所得結(jié)構(gòu)切割成大小20cm2，得到最終產(chǎn)品。

(4)丙二醇-8甘油基亞油酸酯用作吸收促進(jìn)劑(2)Eutanol GMTM、聚山梨酯80和油酸起溶出助劑和分散劑的作用。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1皮膚吸收試驗(yàn)采用無毛小鼠皮膚進(jìn)行吡羅昔康貼片的皮膚吸收試驗(yàn)。剛好在實(shí)驗(yàn)前切除各皮膚，固定在Franz-型擴(kuò)散池的中間部分，使皮膚角質(zhì)層向上。接收池中加入30％PEG溶液，用磁力攪拌器以恒定速率600rpm持續(xù)攪拌，同時(shí)維持37℃。將實(shí)施例4和6制備的貼片各自貼附于皮膚后2、4、6、12、18和24小時(shí)后，從接收池中含有的預(yù)定量溶液取樣，并補(bǔ)充與取樣量相同量的新鮮緩沖液。以下分析條件下，采用高效液相色譜法(HPLC)測定樣品中吡羅昔康的濃度。
<分析條件>
柱Zorbox Eclipse C185μm流動(dòng)相蒸餾水/乙腈/醋酸＝497.5/500/2.5(v/v/v)流速1.0ml/min.
檢測器UV 360nm測定了市售貼片產(chǎn)品(TrastTM，SK Chemicals，Korea)和實(shí)施例4和6制備的貼片中藥物的含量和皮膚吸收速率，結(jié)果如表1所示。
表1

從表1結(jié)果可見，實(shí)施例4和6制備的貼片中活性藥物(即吡羅昔康)的滲透性是TrastTM中活性藥物滲透性的兩倍或更多倍。這些結(jié)果表明，即使使用少量吡羅昔康，由于形成吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物，貼片中活性藥物的滲透性增加。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2穩(wěn)定性試驗(yàn)將實(shí)施例4和6制備的貼片密封并儲存于相對濕度(RH)75％、40℃加速條件下的避光狀態(tài)。儲存6個(gè)月，檢查貼片中吡羅昔康重結(jié)晶的發(fā)生，測定吡羅昔康的滲透性。結(jié)果如圖2所示。圖2表明，即使儲存6個(gè)月后，使用本發(fā)明經(jīng)皮組合物的貼片也顯示穩(wěn)定的吡羅昔康滲透性。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3血濃測定采用市售貼片產(chǎn)品(TrastTM)與實(shí)施例4和6制備的貼片，測定重2-3kg的雄兔(NZW)中吡羅昔康的血濃。
這時(shí)，所有試驗(yàn)貼片具有相同面積(20cm2)。首先，測定前一天除去動(dòng)物背部毛發(fā)，將各貼片貼附于背部。以超過48小時(shí)的間隔，從動(dòng)物獲取血樣。將所得血樣離心，得到血漿樣品。采用高效液相色譜法進(jìn)行血漿樣品的分析，分析結(jié)果如圖3所示。
圖3顯示隨時(shí)間推移，與TrastTM相比，實(shí)施例4和6制備的貼片顯示優(yōu)異的吡羅昔康經(jīng)皮滲透性。
從上述敘述將明白，本發(fā)明經(jīng)皮組合物和貼片系統(tǒng)包含吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物和特定的吸收促進(jìn)劑。根據(jù)本發(fā)明經(jīng)皮組合物和貼片系統(tǒng)，由于吡羅昔康以分子水平分散在粘土材料的層間，改善吡羅昔康的分散性、穩(wěn)定性和溶解性，防止吡羅昔康的重結(jié)晶，實(shí)現(xiàn)吡羅昔康優(yōu)良的吸收特性和皮膚滲透性。因此，即使使用少量活性成分(即吡羅昔康)，也顯示優(yōu)良的抗炎和鎮(zhèn)痛效果，很少或不引起皮膚刺激，從而防止副作用的發(fā)生，當(dāng)貼片系統(tǒng)貼附于皮膚時(shí)活性成分通過經(jīng)皮途徑持續(xù)給藥。
雖然為闡述的目的公開了本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白，不背離本發(fā)明的范圍和精神，各種改進(jìn)、添加和替代是可能的，如所附權(quán)利要求書所述。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮給予吡羅昔康的組合物，所述組合物包含0.1-25重量％由插入可膨脹粘土層間的吡羅昔康組成的吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物；50-80重量％的粘附聚合材料；和0.1-25重量％的吸收促進(jìn)劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物由溶液法或干法形成。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述可膨脹粘土是天然或合成粘土。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述可膨脹粘土是硅酸鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述可膨脹粘土是蒙脫石粘土材料。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于，所述蒙脫石粘土材料是至少一種選自下組的材料蒙脫土、膨潤土、鋰蒙脫石、氟鋰蒙脫石、綠脫石、貝得石、皂石、蛭石、累托石、氟云母和可膨脹云母。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述可膨脹粘土的形狀為球形、針形或板形，平均大小為10μm或更小，陽離子交換容量為60-200meq./100g。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述可膨脹粘土包含至少一種選自下組的層間陽離子Na+、K+、Li+、NH4+、H+、Ag+、Ca2+、Mg2+、Co2+、Ni2+、Fe2+、Zn2+、Mn2+、Cu2+、Al3+和Fe3+。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述可膨脹粘土具有用銨鹽、有機(jī)硅化合物、多核金屬化合物或金屬氧化物納米粒修飾的夾層和/或表面。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述可膨脹粘土具有用至少一種選自下組的化合物修飾的夾層和/或表面胺，包括十四胺、十六胺、十八胺以及它們的鹽；烷基和芳族季銨化合物，包括二甲基二硬酯酰銨、三甲基十四銨、三甲基十六銨、三甲基十八銨、芐基三甲銨、芐基三乙銨和苯基三甲銨。
11.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述有機(jī)硅化合物是至少一種選自下組的化合物四甲氧基硅酸酯、四乙氧基硅酸酯、丙基三甲氧基硅酸酯、辛基三乙氧基硅酸酯或氨基硅烷。
12.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述多核金屬化合物具有陽離子性質(zhì)，是具有金屬離子的氫氧化物、有機(jī)金屬簇化合物或無機(jī)氫氧化物簇化合物。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，所述多核金屬化合物是至少一種選自下組的化合物多核氫氧化鋁化合物，包括Al13O4(OH)24(H2O)127+；Si(乙酰丙酮)3+；多核氫氧化鋯化合物，包括[Zr4(OH)8·H2O]8+；多核氫氧化鈦化合物，包括[(TiO)8(OH)12]4+；多核氫氧化鉍化合物，包括[Bi6(OH)12]6+；和多核氫氧化鐵化合物，包括[Fe3(OH)45+]和[Fe3O(CH3COO)6]+。
14.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述金屬氧化物納米粒是至少一種選自以下金屬氧化物的納米粒Al2O3、TiO2、SiO2、Fe2O3和ZrO2。
15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物是通過將所述可膨脹粘土和吡羅昔康以重量比1∶0.1～10混合而形成的。
16.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述吡羅昔康-無機(jī)材料絡(luò)合物是通過將所述可膨脹粘土和吡羅昔康以重量比1∶1～3混合而形成的。
17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述吸收促進(jìn)劑是至少一種選自下組的化合物乙基己酸十六/十八醇酯、肉豆蔻酸異丙酯、聚乙二醇-8甘油基亞油酸酯和單月桂酸聚丙二醇酯。
18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述粘附聚合材料是丙烯酸樹脂。
19.一種采用如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述經(jīng)皮組合物的吡羅昔康經(jīng)皮給藥貼片系統(tǒng)。
20.如權(quán)利要求19所述的貼片系統(tǒng)，其特征在于，所述貼片系統(tǒng)包括由經(jīng)皮組合物構(gòu)成的基質(zhì)層，所述基質(zhì)層形成單層或多層。
全文摘要
所述經(jīng)皮組合物包含0.1－25重量％由可膨脹粘土和插入可膨脹粘土層間的吡羅昔康組成的吡羅昔康－無機(jī)材料絡(luò)合物；50－80重量％的粘附聚合材料；和0.1－25重量％的吸收促進(jìn)劑。根據(jù)經(jīng)皮組合物和貼片系統(tǒng)，由于吡羅昔康以分子水平分散在粘土材料層間，改善了吡羅昔康的分散性、穩(wěn)定性和溶解性，防止了吡羅昔康的重結(jié)晶，實(shí)現(xiàn)了吡羅昔康優(yōu)良的吸收性質(zhì)和皮膚滲透性。因此，顯示優(yōu)良的抗炎和鎮(zhèn)痛效果，很少或不引起皮膚刺激，從而防止副作用的發(fā)生，并且由經(jīng)皮途徑持續(xù)給予活性成分。
文檔編號A61K9/70GK101032488SQ200610101329
公開日2007年9月12日 申請日期2006年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月6日
發(fā)明者趙載勳, 李恩美, 韓良洙, 鄭基英 申請人:Sk株式會(huì)社