專利名稱：氯吡格雷及其鹽的可注射組合物與其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗血小板聚集藥氯吡格雷或其藥用鹽的注射用藥物組合物及其制備方法。該組合物含有氯吡格雷及其鹽、增溶劑、助溶劑和緩沖溶液。
背景技術(shù)：
氯吡格雷及其鹽是一種類似于噻氯匹定的抗血小板聚集藥，作用機(jī)制與噻氯匹定類似，但作用強(qiáng)度和耐受性均高于噻氯匹定。氯吡格雷及其鹽在副作用方面比噻氯匹定更為有利，和阿司匹林的總體耐受性相似。臨床上應(yīng)用于治療動(dòng)脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等，為一優(yōu)異的抑制血小板聚集藥。
由于上述氯吡格雷及其鹽在水中的溶解度具有非常強(qiáng)的pH依賴性，且專利WO0010534中指出氯吡格雷的鹽在水溶液中不穩(wěn)定降解比較厲害，因此制備一可供注射用的氯吡格雷及其鹽的注射劑非常困難。目前國內(nèi)外均沒有氯吡格雷及其鹽的注射劑上市。且國內(nèi)沒有氯吡格雷及其鹽的液體制劑的專利報(bào)道。
在專利US4847265、EP099802、EP281459中所提到的氯吡格雷及其鹽溶液的pH都低于2.0，若用于注射給藥，則病人很痛苦。
而在WO9717064中提到氯吡格雷或其鹽的凍干粉，當(dāng)同時(shí)含有甘露醇和丙氨酸時(shí)可以提高藥物穩(wěn)定性。但是存在問題是氯吡格雷及其鹽單獨(dú)凍干時(shí)，容易形成不溶性的聚集物，粘在玻璃壁上，使的操作困難，且該方法也得不到所需劑量的凍干粉。
WO0010534在此基礎(chǔ)上，利用泊洛沙姆188阻止氯吡格雷及其鹽的聚集，將氯吡格雷及其鹽和泊洛沙姆188的水溶液凍干后，用特定溶劑復(fù)溶后再注射。特定溶劑是由聚乙二醇硬脂酸酯Solutol HS15和磷酸緩沖鹽調(diào)配而成，pH調(diào)至4.0以上。該方法給臨床使用帶來麻煩，且增加了成本。
因此，為克服上述困難，本發(fā)明研究了含低毒增溶劑和助溶劑的氯吡格雷及其鹽的組合物用于注射途徑，其pH范圍是2.0～7.0，不僅降低了注射刺激性；而且不存在氯吡格雷及其鹽聚集粘壁的困擾，方便了操作；同時(shí)不需要特定溶劑，簡化操作，節(jié)約成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供具有優(yōu)異抑制血小板聚集作用的氯吡格雷及其鹽的可注射組合物與其制備方法，方便臨床應(yīng)用。
更確切的說，本發(fā)明目的是提供氯吡格雷及其鹽的可注射組合物與其制備方法，該組合物含有具有優(yōu)異抑制血小板聚集效果的氯吡格雷或其藥用鹽、增溶劑、助溶劑和緩沖溶液。
所述增溶劑選自吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯Solutol HS15及其混合物。優(yōu)選吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油的混合物，其中聚氧乙烯蓖麻油和吐溫80的摩爾比是1∶0.1～1∶10，優(yōu)選1∶1～1∶6。氯吡格雷及其鹽被所述增溶劑均勻分散，避免了聚集粘壁的困擾。
所述助溶劑選自適合的氨基酸和龍膽酸、乳酸、蘋果酸、苯丙氨酸、葡甲胺、泛酸鈣、泛酸鈉及其混合物。所述適合的氨基酸選自左旋氨基酸、右旋氨基酸和消旋氨基酸，如胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、鳥氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、纈氨酸、N-乙?；被岬?。優(yōu)選蛋氨酸，更優(yōu)選L-蛋氨酸。
所述的緩沖溶液選自枸櫞酸、酒石酸、乳酸、草酸、碳酸、磷酸的緩沖溶液，并用酸或堿調(diào)節(jié)溶液最終pH值的范圍是2.0～7.0。優(yōu)選為3.0～6.0。緩沖溶液的配置使用常規(guī)技術(shù)即可。
所述氯吡格雷或其藥用鹽，其中的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，也可以是氨基酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽等有機(jī)酸鹽，優(yōu)選硫酸鹽。
本發(fā)明的氯吡格雷或其藥用鹽的可注射組合物，其中氯吡格雷或其藥用鹽與增溶劑的重量比是1∶1～1∶15，優(yōu)選1∶6～1∶10；氯吡格雷或其藥用鹽與助溶劑的摩爾比是1∶0.1～1∶20，優(yōu)選1∶2～1∶10。
本發(fā)明的組合物，是注射用藥物制劑，可以是溶液劑，也可以是粉狀制劑，溶液劑包括小水針、大輸液和注射用濃溶液，粉狀制劑包括冷凍干燥粉針劑和不經(jīng)過冷凍干燥的干粉注射劑。
以上注射用制劑，必要時(shí)還可以加入甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖苷、甘氨酸等支撐劑，也可加入選自氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、碳酸氫鈉、乳酸鈉的等滲調(diào)節(jié)劑。選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、二丁甲苯酚、生育酚等的抗氧劑；選自EDTA2Na的金屬絡(luò)合劑；選自尼泊金類、三氯叔丁醇、山梨醇、新潔爾滅、氯芐乙胺、氯甲酚、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、苯酚等的抑菌劑或殺菌劑；選自苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、利多卡因等的止痛劑。以上成分根據(jù)需要可選擇加入。
本發(fā)明的注射劑，其給藥途徑可以是靜脈滴注、靜脈推注、皮下注射和肌肉注射。
本發(fā)明的注射劑，以單位劑量的制劑形式存在，如注射劑的每支，輸液劑的每瓶，它是將配制好的注射液分裝到注射容器中制備的，對于液體狀態(tài)的注射劑，其中每支或每瓶注射劑中，注射液的量在1-500ml之間，優(yōu)選的是2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml。如果制成干粉注射劑，冷凍干燥注射劑，則需要將配制好的注射液進(jìn)行干燥，可采用冷凍真空干燥、噴霧干燥、真空干燥和溶劑結(jié)晶等方式，本發(fā)明優(yōu)選的是冷凍干燥注射劑和中小水針劑。
本發(fā)明單位劑量的制劑，其中氯吡格雷或其藥用鹽的量為50-150mg。
本發(fā)明的注射劑，制備過程應(yīng)該先把助溶劑加入到含pH調(diào)節(jié)劑的水溶液中，再將上述混合水溶液加入到氯吡格雷和增溶劑的均勻混合物中，其他操作使用常規(guī)技術(shù)即可。
本發(fā)明單位劑量的制劑優(yōu)選的配方組成為氯吡格雷或其藥用鹽50-150mg增溶劑50-1500mg助溶劑50-1000mg緩沖液適量，調(diào)節(jié)到pH 2.0～7.0其中氯吡格雷或其藥用鹽，優(yōu)選硫酸鹽，增溶劑優(yōu)選吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油的混合物，也可以單獨(dú)用吐溫80，助溶劑優(yōu)選L-蛋氨酸，緩沖溶液優(yōu)選枸櫞酸緩沖溶液。
以上所述適量，是根據(jù)制劑的成分和量的不同，對所用量進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以達(dá)到本發(fā)明的目的為宜，該調(diào)整屬于本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)。
本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成列在本發(fā)明實(shí)施例中。
本發(fā)明使用低毒增溶劑和助溶劑，制備成氯吡格雷及其鹽的組合物用于注射途徑，其pH范圍是2.0～7.0，本發(fā)明不僅降低了注射刺激性；而且不存在氯吡格雷及其鹽聚集粘壁的困擾，方便了操作；同時(shí)不需要特定溶劑，簡化操作，節(jié)約成本。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1凍干粉針處方硫酸氯吡格雷 98mg吐溫80 588mg聚氧乙烯蓖麻油 196mgL-蛋氨酸 174mg甘露醇 700mgpH4.5的枸櫞酸緩沖液10ml工藝將處方量吐溫80加入玻璃容器中，稱量處方量硫酸氯吡格雷原料加入其中，兩者混合均勻，備用。在處方量pH4.5的枸櫞酸緩沖鹽中加入處方量甘露醇和L-蛋氨酸，攪拌，得澄清溶液。將此澄清溶液加入上述混合物中，攪拌，得澄清溶液。所得溶液過濾，凍干，即得所需凍干粉。
實(shí)施例2注射用濃溶液處方硫酸氯吡格雷 98mg吐溫80 784mgL-半胱氨酸 141mg甘露醇 300mgpH4.5的枸櫞酸緩沖液 10ml工藝將處方量的吐溫80加入玻璃容器中，稱量處方量硫酸氯吡格雷原料加入其中，兩者混合均勻，備用。在處方量pH4.5的枸櫞酸緩沖鹽中加入處方量甘露醇和L-半胱氨酸，攪拌，得澄清溶液。將此澄清溶液加入上述混合物中，攪拌，得澄清溶液。所得溶液過濾，滅菌，即得所需的注射用濃溶液。
實(shí)施例3大輸液處方硫酸氯吡格雷 98mg吐溫80 515mg聚氧乙烯蓖麻油 171mgL-蛋氨酸 105mgpH4.5的枸櫞酸緩沖液至500ml工藝將處方量的吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油加入玻璃容器中，稱量處方量硫酸氯吡格雷原料加入其中，兩者混合均勻，備用。在500ml pH4.5的枸櫞酸緩沖鹽中加入處方量甘露醇和L-蛋氨酸，攪拌，得澄清溶液。將此澄清溶液加入上述混合物中，攪拌，得澄清溶液。所得溶液過濾，滅菌，即得所需的大輸液。
實(shí)施例4小水針處方硫酸氯吡格雷 98mg吐溫80627mg聚氧乙烯蓖麻油157mgL-蛋氨酸 70mg三氯叔丁醇50mg亞硫酸氫鈉20mgpH4.5的枸櫞酸緩沖液 10ml工藝將處方量的吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油加入玻璃容器中，稱量處方量硫酸氯吡格雷原料加入其中，兩者混合均勻，備用。在處方量pH4.5的枸櫞酸緩沖鹽中加入處方量L-蛋氨酸、三氯叔丁醇、亞硫酸氫鈉，攪拌，得澄清溶液。將此澄清溶液加入上述混合物中，攪拌，得澄清溶液。所得溶液過濾，滅菌，即得所需的小水針。
實(shí)施例5小水針處方硫酸氯吡格雷 98mg吐溫80 627mg聚氧乙烯蓖麻油 157mgL-蛋氨酸 70mg苯甲醇 80mg亞硫酸鈉 20mgpH5.0的枸櫞酸緩沖液10ml制備方法同實(shí)施例4實(shí)施例6凍干粉針處方硫酸氯吡格雷 98mg吐溫80588mg聚氧乙烯蓖麻油196mgL-蛋氨酸 70mg甘露醇700mgpH5.0的枸櫞酸緩沖液 10ml制備方法同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.一種氯吡格雷或其藥用鹽的注射用藥物組合物，含有氯吡格雷或其藥用鹽、增溶劑、助溶劑和緩沖溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中氯吡格雷或其藥用鹽和增溶劑的重量/重量比例是1∶1～1∶15；氯吡格雷或其藥用鹽和助溶劑的摩爾/摩爾比例是1∶0.1～1∶20。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中氯吡格雷或其藥用鹽和增溶劑的重量/重量比例是1∶6～1∶10；氯吡格雷或其藥用鹽和助溶劑的摩爾/摩爾比例是1∶2～1∶10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述氯吡格雷藥用鹽選自硫酸鹽、鹽酸鹽、氨基酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，所述組合物是注射用制劑形式，所述制劑選自注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液、凍干粉針。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，所述增溶劑選自吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯Solutol HS15及其混合物，所述助溶劑選自氨基酸、龍膽酸、乳酸、蘋果酸、苯丙氨酸、葡甲胺、泛酸鈣、泛酸鈉及其混合物，所述氨基酸選自左旋氨基酸、右旋氨基酸和消旋氨基酸，如胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、鳥氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、纈氨酸、N-乙酰基氨基酸，所述緩沖溶液選自枸櫞酸、酒石酸、乳酸、草酸、碳酸、磷酸的緩沖溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，所述增溶劑是吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油的混合物；所述助溶劑是L-蛋氨酸；所述緩沖溶液選自枸櫞酸緩沖溶液；溶液最終調(diào)節(jié)pH值的范圍是2.0～7.0。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，單位劑量的配方組成為氯吡格雷或其藥用鹽50-150mg增溶劑50-1500mg助溶劑50-1000mg緩沖液適量，調(diào)節(jié)到pH 2.0～7.0其中氯吡格雷或其藥用鹽為硫酸氯吡格雷，增溶劑為吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油的混合物，或吐溫80，助溶劑為L-蛋氨酸，緩沖溶液為枸櫞酸緩沖溶液。
9.權(quán)利要求1所述的組合物的制備方法，其特征在于，步驟如下把助溶劑和其他輔料加入到合適pH值的緩沖溶液中，再將上述混合水溶液加入到氯吡格雷和增溶劑的均勻混合物中。
全文摘要
本發(fā)明涉及氯吡格雷及其鹽的可注射組合物與其制備方法，更確切為具有優(yōu)異抑制血小板聚集效果的氯吡格雷及其鹽的可注射組合物與其制備方法，該組合物包含增溶劑、助溶劑和緩沖溶液；該氯吡格雷及其鹽的可注射組合物提供高于已知組合物的醫(yī)療效果，不僅顯示更低的毒性，而且顯示優(yōu)異的氯吡格雷溶解性和室溫穩(wěn)定性，從而能夠得到可溶解的或含有微細(xì)顆粒的靜脈注射劑。
文檔編號(hào)A61K47/16GK1875926SQ20061010322
公開日2006年12月13日 申請日期2006年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月14日
發(fā)明者趙巧玲, 王文峰, 王雪彬 申請人:北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司