專利名稱：一種克霉唑納米乳液藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，涉及一種外用廣譜抗真菌藥物克霉唑的新劑型，特別涉及一種克霉唑納米乳液藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
克霉唑是一種廣譜的抗真菌藥，對淺表皮膚真菌如各種癬菌、隱球菌霉菌感染和深部真菌如念球菌新型四配球菌、粗球孢菌、芽菌、英膜組織胞漿菌感染均有較強的抑制作用。因此臨床上常用作由皮膚真菌引起的皮膚、指甲、趾甲感染及口角炎、外耳炎及陰道感染。由于克霉唑不溶于水相，所以影響了其生物利用度。目前市場上治療皮膚病的藥物很多，但大都是水劑及或膏劑，擦于患處時容易污染衣物，且作用時效短。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，本發(fā)明在于提供一種溶解度高、生物利用度高克霉唑納米乳液藥物。
實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是霉唑納米乳液藥物，它是由下述重量配比的原料組成表面活性劑40.0％～55.0％油4.4％～15.0％克霉唑0.1％～2.0％蒸餾水35％～50.0％總組分為100％。
在表面活性劑的選擇上，本發(fā)明選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強電解質(zhì)、無機鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。理論上，0/W型納米乳狀液的制備需要表面活性劑的HLB值介于8～18之間，考慮到制備工藝的簡單性，即納米乳的易形成性和制備出來的納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10～15之間的液態(tài)非離子型表面活性劑，或者與一種HLB＜10的非離子表面活性劑復配?？蛇x用的表面活性劑有月桂酸聚氧乙烯醚、蓖麻油聚氧乙烯醚(如EL-40)、烷基酚聚氧乙烯醚(如TX-8，TX-10)、氫化蓖麻油聚氧乙烯醚(如RH-40)、tween-80和span-80中的任一種或幾種的混合物。
本發(fā)明根據(jù)當乳化油相所需的表面活性劑的HLB與表面活性劑相近時，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用的油脂有肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、蛇油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油和液體石蠟油等的任一種或幾種的混合物。這些油常溫下呈液態(tài)、無不良氣味。
為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，能進一步降低界面張力，增大膜的柔順性和剛性，插到界面膜中，促進曲率半徑很小的膜的形成，擴大納米乳形成區(qū)域，本發(fā)明選擇刺激性小的助表面活性劑，主要有乙醇、1，3-丁二醇、1，2-丙二醇中的任一種或幾種的混合物。
本發(fā)明的克霉唑納米乳液藥物還可增溶其它具有治療真菌病的藥物。
本發(fā)明的克霉唑納米乳液藥物是水包油型米乳液。
本發(fā)明的另一目的是提供一種克霉唑納米乳液藥物的制備方法，步驟如下
(1)表面活性劑相的配制按配方比例稱取表面活性劑，單獨使用或與助表面活性按比例復配，計算該體系的HLB值，充分攪拌均勻。常見乳化劑的HLB值可以在一些化工手冊中查到，如化工出版社的《化學產(chǎn)品手冊》。由于表面活性劑的親水親油平衡(HLB)值具有加合性，可用質(zhì)量平均法求出表面活性劑的HLB值。例如，兩種表面活性劑A、B混合后，其混合表面活性劑的親水親油平衡HLBAB值為HLBAB＝(WAHLBA+WBHLBB)/(WA+WB)式中WA，WB——混合物表面活性劑A、B的質(zhì)量；HLBA，HLBB——表面活性劑A、B的HLB值。
(2)油相的配制根據(jù)表面活性劑相的HLB值，選擇一種或幾種油，調(diào)其比例，使其乳化所需的HLB值與表面活性劑相的HLB相近。
(3)將克霉唑溶于助表面活性劑中，再加入表面活性劑，按9∶1～1∶9的規(guī)律改變表面活性劑相和油相的比例，在20℃～25℃充分攪拌，再緩慢加入蒸餾水攪拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流動性的無色或淡黃色O/W乳狀液即為油型克霉唑納米乳液藥物。
本發(fā)明經(jīng)透射電子顯納米鏡檢測，液滴直徑分布在10～100nm之間，外觀為透明淡黃色或無色液體，具有很好的穩(wěn)定性1、經(jīng)時穩(wěn)定性經(jīng)時穩(wěn)定性是指納米乳液在室溫自然變化條件下貯藏時，納米乳液外觀隨時間延長而發(fā)生變化的程度。該克霉唑納米乳液藥物持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，則說明經(jīng)時穩(wěn)定性好。這是評價納米乳液的一個重要指標。
2、熱貯穩(wěn)定性該克霉唑納米乳液藥物置于試管，密封，置于37℃恒溫水浴箱中貯存14天，該液熱貯后外觀仍透明。
3、抗冷凍穩(wěn)定性將該克霉唑納米乳液藥物在冰箱中-4℃保存一周后?；謴椭潦覝?。如果納米乳液在-4℃成固體，恢復至室溫，恢復至透明，且放置一周后繼續(xù)透明，則認為抗冷凍性好。
4、加速穩(wěn)定性該克霉唑納米乳液藥物置于試管，密封，在15000r/min的轉(zhuǎn)速下離心20分鐘，沒有分層，仍澄清透明。
本發(fā)明的克霉唑納米乳液藥物一種廣譜的抗真菌藥，對淺表皮膚真菌如各種癬菌、隱球菌霉菌感染和深部真菌如念球菌新型四配球菌、粗球孢菌、芽菌、英膜組織胞漿菌感染均有較強的抑制作用。因此臨床上常用作由皮膚真菌引起的皮膚、指甲、趾甲感染及口角炎、外耳炎及陰道感染的治療。一日早晚各1次涂抹于患處，癥狀消失后應繼續(xù)用藥7天，以防復發(fā)。
本發(fā)明的克霉唑納納米乳液藥物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點1)熱力學穩(wěn)定性高，制備時操作比較簡單，不分相、不沉淀，貯存穩(wěn)定性提高；2)透光性好，任何不均勻性或沉淀物的存在易被發(fā)現(xiàn)，感觀品質(zhì)提高；3)防腐性能提高，因為分散相液體比較小，能防止細菌的侵入，同時增加一些有效成份的溶解度；4)具有良好的增溶作用，可以有效的提高難溶性藥物的溶解度，能提高克霉唑的溶解性，延緩克霉唑的消退時間，從而提高了克霉唑的生物利用度；5)方法工藝簡單，適合規(guī)?；a(chǎn)。
具體實施例方式
以下通過試驗例來進一步闡述本發(fā)明所述克霉唑納米乳藥物的良好品質(zhì)和有益效果，這些試驗例包括了本發(fā)明藥物對動物刺激性試驗、抗菌活性試驗和藥效對比試驗。
試驗例1動物刺激性試驗新西蘭塔兔8只，分2組，一組進行皮膚刺激試驗，分別采用0.5％、1％、1.5％、2％的克霉唑微乳液各0.3ml對其一組點眼觀察，24h后未出現(xiàn)明顯的刺激性，再分別采用0.5％、1％、1.5％、2％的克霉唑微乳液各3ml對另一組進行皮膚刺激性試驗，于試驗前24h將動物背部脊柱兩側(cè)毛脫去，脫毛范圍為3cm×3cm，一側(cè)進行試驗，一側(cè)為對照，24h后與對照側(cè)比較未出現(xiàn)明顯的刺激性。
試驗例2抗菌活性試驗取6只體重無明顯差異的新西蘭塔兔，在皮膚上分別感染黃癬菌、白色念球菌、花斑癬菌、紅色毛癬菌、糠秕孢子菌及鐵銹色小孢子菌(以上菌種均由我校微生物實驗室提供)，用0.5％、1％、1.5％、2％的克霉唑納米乳液藥物進行體外的抗菌活性對比試驗，試驗結(jié)果如表1所示表1體外抗菌活性試驗


表1的結(jié)果清楚表明克霉唑納米乳液藥物的有效抑菌濃度在1％～2％，而且對以上菌均呈較好的抗菌活力，而且濃度越高抗菌效果越好。
試驗例3克霉唑納米乳液藥物與其他制劑的藥效學對比試驗選取臨床上有外陰陰道感染的女性患者21例，平均分為三組，第一組用本發(fā)明的克霉唑納米乳治療，外用涂搽于洗凈的患處，每晚1次；第二組用沈陽紅旗制藥有限公司生產(chǎn)的3％(含克霉唑0.3g)的國藥準字H21020717克霉唑乳膏治療，涂于洗凈患處，每晚1次；第三組用福建省莆田市雄聯(lián)醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的國藥準字H31020396克霉唑栓(每枚含克霉唑0.15克)，使用前先洗凈外陰，取無菌塑料指套一只，套在食指上，取出栓劑，持栓劑下端，輕輕塞入陰道，用帶套食指將栓劑推入陰道深部。每晚1次，1次一枚。經(jīng)過4d的治療，第一組治愈率為100％，第二組治愈率為57％，第三組為71％。明顯可見克霉唑納米乳液藥物用藥療程短，療效優(yōu)于克霉唑軟膏和克霉唑栓。
下面結(jié)合申請人給出的具體實驗例和實施例作進一步詳細描述。
實施例1精確稱取氫化蓖麻油聚氧乙烯醚4.5g，乙醇1.0g(其中溶解克霉唑0.2g)，橄欖油0.5g，在20℃室溫條件下，手動攪拌將其充分混合均勻，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加水邊手動攪拌，開始時體系黏度較小，隨著水量的增加，體系會變黏稠，此時體系可能會出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當體系突然變稀時，此時產(chǎn)生的即是O/W型無色透明克霉唑納米乳液藥物，稱其重量為10.0g。
實施例2精確稱取蓖麻油聚氧乙烯醚4.5g，乙醇0.5g(其中溶解克霉唑0.1g)，棕櫚酸異辛酯0.5g，在22℃室溫條件下，手動攪拌將其充分混合均勻，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加水邊手動攪拌，開始時體系黏度較小，隨著水量的增加，體系會變黏稠，此時體系可能會出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當體系突然變稀時，此時產(chǎn)生的即是O/W型淡黃色透明克霉唑納米乳液藥物，稱其重量為10.00g。
實施例3精確稱取蓖麻油聚氧乙烯醚3.0g，1，3-丁二醇1.0g(其中溶解克霉唑0.05g)，肉豆蔻異丙酯0.44g，在23℃室溫條件下，手動攪拌將其充分混合均勻，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加水邊手動攪拌，開始時體系黏度較小，隨著水量的增加，體系會變黏稠，此時體系可能會出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當體系突然變稀時，此時產(chǎn)生的即是O/W型淡黃色透明克霉唑納米乳液藥物，稱其重量為10.0g。
實施例4精確稱取氫化蓖麻油聚氧乙烯醚4.0g，1，2-丙二醇0.5g(其中溶解克霉唑0.01)，杏仁油1.0g，在24℃室溫條件下，手動攪拌將其充分混合均勻，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加水邊手動攪拌，開始時體系黏度較小，隨著水量的增加，體系會變黏稠，此時體系可能會出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當體系突然變稀時，此時產(chǎn)生的即是O/W型無色透明克霉唑納米乳液藥物，稱其重量為10.00g。
實施例5
精確稱取氫化蓖麻油聚氧乙烯醚4.5g，乙醇0.8g(其中溶解克霉唑0.15g)，蛇油0.5g，在22℃室溫條件下，手動攪拌將其充分混合均勻，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加水邊手動攪拌，開始時體系黏度較小，隨著水量的增加，體系會變黏稠，此時體系可能會出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當體系突然變稀時，此時產(chǎn)生的即是O/W型無色透明克霉唑納米乳液藥物，稱其重量為10.0g。
實施例6精確稱取烷基酚聚氧乙烯醚3.0g，1，3-丁二醇1.0g(其中溶解克霉唑0.07g)，肉豆蔻異丙酯0.44g，在25℃室溫條件下，手動攪拌將其充分混合均勻，加水量為然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加水邊手動攪拌，開始時體系黏度較小，隨著水量的增加，體系會變黏稠，此時體系可能會出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當體系突然變稀時，此時產(chǎn)生的即是O/W型淡黃色透明克霉唑納米乳液藥物，稱其重量為10.00g。
實施例7精確稱取氫化蓖麻油聚氧乙烯醚4.0g，乙醇0.9g(其中溶解克霉唑0.13g)，棕櫚酸異丙酯1.0g，在20℃室溫條件下，手動攪拌將其充分混合均勻，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加水邊手動攪拌，開始時體系黏度較小，隨著水量的增加，體系會變黏稠，此時體系可能會出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當體系突然變稀時，此時產(chǎn)生的即是O/W型淡黃色透明克霉唑納米乳液藥物，稱其重量為10.0g。
實施例8精確稱取月桂酸聚氧乙烯醚4.0g，乙醇1.0g(其中溶解克霉唑0.18g)，蛇油1.0g，在22℃室溫條件下，手動攪拌將其充分混合均勻，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加水邊手動攪拌，開始時體系黏度較小，隨著水量的增加，體系會變黏稠，此時體系可能會出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當體系突然變稀時，此時產(chǎn)生的即是O/W型無色透明克霉唑納米乳液藥物，稱其重量為10.00g。
實施例9按實施例6配方中比例精確稱取吐溫-80 3.0g，司班-80 1.5g，乙醇0.4g(其中溶解克霉唑0.03g)，石蠟油1.5g，在24℃室溫條件下，手動攪拌將其充分混合均勻，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加水邊手動攪拌，開始時體系黏度較小，隨著水量的增加，體系會變黏稠，此時體系可能會出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型微乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當體系突然變稀時，此時產(chǎn)生的即是O/W型淡黃色透明克霉唑微乳液，稱其重量為10.00g。
權(quán)利要求
1.一種克霉唑納米乳液藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料組成表面活性劑40.0％～55.0％、油4.4％～15.0％、克霉唑0.1％～2.0％、蒸餾水35％～50.0％，總組分為100％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克霉唑納米乳液藥物，其特征在于所述的表面活性劑是非離子型表面活性劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的克霉唑納米乳液藥物，其特征在于所述的非離子型表面活性劑是月桂酸聚氧乙烯醚、蓖麻油聚氧乙烯醚、氫化蓖麻油聚氧乙烯醚、烷基酚聚氧乙烯醚、tween-80、span-80中的任一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克霉唑納米乳液藥物，其特征在于所述的表面活性劑中還可以加入助表面活性劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的克霉唑納米乳液藥物，其特征在于所述的助表面活性劑是乙醇、1，3-丁二醇、1，2-丙二醇中的任一種或幾種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克霉唑納米乳液藥物，其特征在于所述的油可是肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸異辛酯、蛇油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油和液體石蠟油中的任一種或幾種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6所述的任一種克霉唑納米乳液藥物，其特征在于所述的克霉唑納米乳液藥物的粒徑為10nm～100nm。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～6所述的任一種克霉唑納米乳液藥物，其特征在于所述的克霉唑納米乳液藥物是水包油型的納米乳液。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～6所述的任一種克霉唑納米乳液藥物，其特征在于所述的克霉唑納米乳液藥物還可增溶其它具有治療真菌病的藥物。
10.權(quán)利要求1所述的克霉唑納米乳液藥物的制備方法，其特征在于，具體包括下列步驟(1)表面活性劑相的配制 稱取一定質(zhì)量的表面活性劑，單獨使用或與助表面活性按一定比例復配，計算該體系的HLB值，充分攪拌均勻；(2)油相的配制 根據(jù)表面活性劑相的HLB值，選擇一種或幾種油，調(diào)其比例，使其乳化所需的HLB值與表面活性劑相的HLB相近；(3)將克霉唑溶于助表面活性劑中，再加入表面活性劑，按9∶1～1∶9的規(guī)律改變表面活性劑相和油相的比例，在20℃～25℃充分攪拌，再緩慢加入蒸餾水攪拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流動性的無色或淡黃色O/W乳狀液即為油型克霉唑納米乳液藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種克霉唑納米乳液藥物，表面活性劑、油、克霉唑和蒸餾水組成的。制備方法稱取一定質(zhì)量的表面活性劑，單獨使用或與助表面活性按一定比例復配，計算該體系的HLB值，根據(jù)其HLB值，選擇一種或幾種油，調(diào)其比例，使其乳化所需的HLB值與表面活性劑相的HLB相近。將克霉唑溶于助表面活性劑中再加入表面活性劑，按規(guī)律改變表面活性劑相和油相的比例，在20℃～25℃充分攪拌，再緩慢加入蒸餾水攪拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流動性的無色或淡黃色O/W型納米乳狀液。該克霉唑納米乳液藥物有更好的皮膚滲透性且不污染衣物，能增強克霉唑的溶解度，延緩其代謝時間，提高生物利用度，在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣闊的市場前景。
文檔編號A61P31/10GK1931163SQ200610104608
公開日2007年3月21日 申請日期2006年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月20日
發(fā)明者歐陽五慶, 吳旭錦, 楊寶平 申請人:西北農(nóng)林科技大學