專利名稱：復(fù)方川芎(或羌活)吲哚美辛腸溶制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種由川芎(或羌活)、牛膝、獨活、木瓜等中藥與吲哚美辛、吡羅昔康制備而成的復(fù)方口服腸溶制劑，可用于關(guān)節(jié)炎、軟組織損傷和各種疼痛的治療。
背景技術(shù)：
復(fù)方川芎(或羌活)吲哚美辛制劑系由川芎(或羌活)、牛膝、獨活、木瓜等中藥與吲哚美辛、吡羅昔康組方而成。該制劑用于各種風(fēng)濕性疼痛等疾病取得很好的療效。方中的吲哚美辛、吡羅昔康為主要的活性成分，他們均為非甾體抗炎藥物，臨床應(yīng)用廣泛。
但是吲哚美辛、吡羅昔康的不良反應(yīng)較多而嚴(yán)重。二者最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為消化不良、胃痛、胃燒灼感、惡心反酸等癥狀，出現(xiàn)潰瘍、胃出血及胃穿孔。據(jù)報道因此而撤藥的比例為3.5％，對于活動性潰瘍病、潰瘍性結(jié)腸炎及病史者是嚴(yán)格禁止使用的。這些不良反應(yīng)主要是和二者本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酚羥基或羧酸基而顯出強(qiáng)酸性所致，藥物被口服后并在胃中溶出，使得胃液中酸性過強(qiáng)而導(dǎo)致上述系列不良反應(yīng)。
試驗研究表明，吲哚美辛和吡羅昔康的主要吸收部位在于小腸，為了減少吲哚美辛以及吡羅昔康的不良反應(yīng)，增加患者的適應(yīng)性，我們研究開發(fā)了復(fù)方川芎(或羌活)吲哚美辛腸溶制劑。該種類腸溶制劑可以阻止藥物在胃中溶出和吸收，而選擇性地定位釋放于小腸中。這樣不僅不影響本制劑地吸收和利用，而且能從根本上解決二者所導(dǎo)致的一系列的不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所述的腸溶制劑為川芎(或羌活)、牛膝、獨活、木瓜等四味中藥與吲哚美辛、吡羅昔康共同組成。
該腸溶制劑的各種成分的比例為川芎(或羌活)12.5～100份、牛膝12.5～100份、獨活12.5～100份、木瓜12.5～100份、吲哚美辛6.25～50份、吡羅昔康2.5～20份，優(yōu)選的是川芎(或羌活)50份、牛膝50份、獨活50份、木瓜50份、吲哚美辛25份、吡羅昔康10份。
以上組成中，各種藥物的比例是以重量計。每1份可以是1克，也可以是公斤或噸。
所述的腸溶制劑，其主要活性成分的制備方法為將川芎(或羌活)、牛膝、獨活、
木瓜等中藥粉碎成細(xì)粉分別過100目篩，混合均勻，備用；再將吲哚美辛、吡羅昔康等原料藥與上述藥粉混合均勻，即可制得本制劑的活性成分。
所述的腸溶制劑，除了以上主要活性成分外還需要加入適宜的藥物可接受載體。
以上所述的適宜的藥物可接受載體包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。其中填充劑可選擇淀粉、糖粉、糊精、微晶纖維素、乳糖、可壓性淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氫鈣、磷酸鈣、微粉硅膠中的一種或幾種。
其中粘合劑可選擇淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮水溶液或醇溶液、HPMC、乙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉水或醇溶液等。
其中崩解劑可選擇羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等中的一種或幾種。
其中潤滑劑可選擇硬脂酸鎂、聚乙二醇4000或6000、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等的一種或幾種。
所述的腸溶制劑，可以是腸溶片劑，也可以是腸溶膠囊劑。
所述的腸溶片劑可以通過將藥物活性成分加入適量輔料制備成片芯后進(jìn)行腸溶包衣，也可以將活性成分與輔料制成顆粒進(jìn)行腸溶包衣后再進(jìn)行壓片。
本發(fā)明所描述的腸溶膠囊可以是將藥物活性成分與適宜的輔料混合制備成顆?；蚍勰┖笾苯友b填于腸溶膠囊殼中，也可以是將藥物活性成分與適宜的輔料混合制備成顆?；蚍勰┖螅b填于普通膠囊殼中，再對該膠囊包腸溶薄膜衣；還可以是將藥物與適宜的輔料混合制備成微丸或顆粒后，對之進(jìn)行包腸溶衣，而后裝填于普通膠囊殼中。
以上所述的各種腸溶材料可以是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸(酞酸)酯(又稱鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，簡稱HPMCP)、腸溶性丙烯酸樹脂II號和III號(國外分別稱其為Eudragit L和S)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、蟲膠、玉米朊、聚乙烯鄰苯二醋酸酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)等中的一種或幾種。必要時該包衣材料還可以混合其它的輔料，如抗粘劑、蔽光劑、增塑劑等。
具體實施例如下，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明腸溶片劑的制備方法片芯處方川芎(或羌活)50g牛膝50g獨活50g
木瓜50g吲哚美辛25g吡羅昔康10g10％PVP-K30水溶液 適量淀粉30g羧甲基淀粉鈉8g制成1000片包衣液處方HPMCAS 10％檸檬酸三乙酯3％棕氧化鐵2％水 加至100％制備方法1.將川芎(或羌活)、牛膝、獨活、木瓜等中藥粉碎成細(xì)粉分別過100目篩，混合均勻，備用，再將吲哚美辛、吡羅昔康等原料藥與上述藥粉混合均勻。
2.將以上成分內(nèi)加入淀粉，用10％PVP-K30水溶液制軟材，20目篩制粒，60℃干燥，16目篩整粒，外加崩解劑羧甲基淀粉鈉，混合均勻后，壓片，即得片芯。
3.將HPMCAS加入一半的水進(jìn)行稀釋，在磁力攪拌器下慢速攪拌備用；將棕氧化鐵和檸檬酸三乙酯加入另一半水中，用高剪切勻漿機(jī)勻漿數(shù)分鐘，將此混懸液倒入到HPMCAS水性分散體中，繼續(xù)攪拌約0.5-1小時即可。
4.對以上片芯進(jìn)行包衣，包衣過程當(dāng)中注意包衣液的噴霧速度、片子的流動速度、干燥速度以防止片劑之間相互粘連。包衣完成后，于40℃干燥約2小時，即可。
實施例2本發(fā)明腸溶片劑的制備方法片劑處方川芎(或羌活)50g牛膝50g獨活50g木瓜50g吲哚美辛25g
吡羅昔康10g60％糖漿適量糖粉180g制成1000片包衣液處方PVAP10％檸檬酸三乙酯1％硬脂酸 2％甲醇加至100％制備方法1.將川芎(或羌活)、牛膝、獨活、木瓜等中藥粉碎成細(xì)粉分別過100目篩，混合均勻，備用，再將吲哚美辛、吡羅昔康等原料藥與上述藥粉混合均勻。
2.將以上混合物中加入糖粉，用60％糖漿制軟材，16目篩制粒，60℃干燥，12目篩整粒，32目篩篩去細(xì)粉。
3.將PVAP、檸檬酸三乙酯、硬脂酸加入到適量甲醇中，密閉，磁力攪拌約1.5小時，續(xù)加甲醇至全量，繼續(xù)攪拌約0.5小時即可。
4.將以上顆粒置于包衣鍋中，調(diào)節(jié)溫度和噴液流量等參數(shù)，使包衣順利完成，包衣增重量控制再8％左右。
5.將以上包衣顆粒于崩解劑混合均勻，壓片，即得。
實施例3本發(fā)明腸溶膠囊劑的制備方法處方川芎(或羌活)50g牛膝50g獨活50g木瓜50g吲哚美辛25g吡羅昔康10g糊精30g2％HPMC水溶液 適量制成1000粒制備方法1.將川芎(或羌活)、牛膝、獨活、木瓜等中藥粉碎成細(xì)粉分別過100目篩，混合均勻，備用，再將吲哚美辛、吡羅昔康等原料藥與上述藥粉混合均勻。
2.將以上成分與糊精充分混合均勻，用2％HPMC水溶液制軟材，28目篩制粒，60℃干燥，24目篩整粒，混合均勻后，裝填于腸溶膠囊中。
實施例4本發(fā)明腸溶膠囊劑的制備方法微丸丸芯處方處方川芎(或羌活)25g牛膝25g獨活25g木瓜25g吲哚美辛12.5g吡羅昔康5g微晶纖維素 150g2％PVP水溶液適量共制成 1000粒包衣液處方HPMCAS 10％PEG4000 3％甘油2％二氧化鈦2％水 加至100％制備方法1.將川芎(或羌活)、牛膝、獨活、木瓜等中藥粉碎成細(xì)粉分別過100目篩，混合均勻，備用，再將吲哚美辛、吡羅昔康等原料藥與上述藥粉混合均勻。
2.取以上各種藥粉，加入微晶纖維素混合均勻，采用2％PVP水溶液作為粘合劑制軟材，約1-1.5mm孔徑擠出，得到大約長2-4cm的條狀物，調(diào)節(jié)滾圓機(jī)的轉(zhuǎn)速為800-1200轉(zhuǎn)/min，滾圓大約3-7min，即可得到圓整、粒徑均一的微丸，干燥后即可。
3.將HPMCAS加入一半的水進(jìn)行稀釋，在磁力攪拌器下慢速攪拌備用；將二氧化鈦和PEG4000、甘油加入另一半水中，用高剪切勻漿機(jī)勻漿數(shù)分鐘，將此混懸液倒入到HPMCAS水性分散體中，繼續(xù)攪拌約0.5-1小時即可。。
4.將所制備的丸芯置于流化床中，調(diào)節(jié)鼓風(fēng)量、噴液速度、鼓風(fēng)溫度等，防止微丸粘結(jié)，使包衣順利進(jìn)行。包衣完成后，于40℃干燥約2小時。
5.所得的腸溶包衣微丸分裝于普通膠囊殼中，即得。
實施例5本發(fā)明腸溶膠囊劑的制備方法川芎(或羌活)50g牛膝50g獨活50g木瓜50g吲哚美辛25g吡羅昔康10g50％糖漿適量糖粉60g制成1000粒包衣液處方Eudragit L 12％鄰苯二甲酸二甲酯4％滑石粉 3％乙醇加至100％制備方法1.將川芎(或羌活)、牛膝、獨活、木瓜等中藥粉碎成細(xì)粉分別過100目篩，混合均勻，備用，再將吲哚美辛、吡羅昔康等原料藥與上述藥粉混合均勻。
2.將以上混合物中加入糖粉，用50％糖漿制軟材，16目篩制粒，60℃干燥，12目篩整粒，40目篩篩去細(xì)粉。
3.將Eudragit L、鄰苯二甲酸二甲酯加入80％的乙醇溶液中進(jìn)行溶解，在磁力攪拌器下慢速攪拌約2-2.5小時，使之溶解完全，加入余量乙醇及滑石粉，繼續(xù)攪拌約0.5小時即可。
4.將上述篩分顆粒置于糖衣鍋中，控制進(jìn)風(fēng)溫度和噴液速率，防止粘連，使包衣順利進(jìn)行。包衣增重控制在10-15％之間即可達(dá)到腸溶要求。包衣完畢后，干燥。
5.將上述腸溶包衣顆粒裝填于膠囊中即可。
實施例6本發(fā)明腸溶膠囊劑的制備方法處方川芎(或羌活)50g牛膝50g獨活50g木瓜50g吲哚美辛25g吡羅昔康10g糊精30g2％HPMC水溶液 適量制成1000粒包衣液處方PVAP10％檸檬酸三乙酯1％硬脂酸 2％甲醇加至100％制備方法1.將川芎(或羌活)、牛膝、獨活、木瓜等中藥粉碎成細(xì)粉分別過100目篩，混合均勻，備用，再將吲哚美辛、吡羅昔康等原料藥與上述藥粉混合均勻。
2.將以上成分與糊精充分混合均勻，用2％HPMC水溶液制軟材，28目篩制粒，60℃干燥，24目篩整粒，混合均勻后，裝填于腸溶膠囊中。
3.將PVAP、檸檬酸三乙酯、硬脂酸加入到適量甲醇中，密閉，磁力攪拌約1.5小時，續(xù)加甲醇至全量，繼續(xù)攪拌約0.5小時即可。
4.將所制備的膠囊置于糖衣鍋中，進(jìn)行腸溶包衣。包衣增重約為7-10％包衣完畢后，干燥即可。
權(quán)利要求
1.一種由川芎(或羌活)、牛膝、獨活、木瓜等中藥與吲哚美辛、吡羅昔康制備而成的復(fù)方口服制劑，其特征在于該口服制劑為腸溶制劑。
2.權(quán)利要求1的復(fù)方口服制劑，其特征在于，所述的腸溶制劑可為腸溶片劑、腸溶膠囊劑。
3.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于，由下述重量比例的成分制成川芎(或羌活)12.5～100份牛膝12.5～100份獨活12.5～100份木瓜12.5～100份吲哚美辛6.25～50份吡羅昔康2.5～20份。
4.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于，優(yōu)選為由下述重量比例的成分制成川芎(或羌活)50份牛膝50份獨活50份木瓜50份吲哚美辛25份吡羅昔康10份。
5.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于，制備方法由以下步驟組成1)將川芎(或羌活)、牛膝、獨活、木瓜等中藥粉碎成細(xì)粉分別過100目篩，混合均勻，備用。2)將吲哚美辛、吡羅昔康等原料藥與上述藥粉混合均勻，共同制得本制劑的活性成分。3)將上述制得的藥物活性成分與藥物可接受的輔料混合，使用一定的制備工藝，制得腸溶制劑。
6.權(quán)利要求1所述腸溶制劑，可用于關(guān)節(jié)炎、軟組織損傷和炎癥、發(fā)熱及各種疼痛的治療。
全文摘要
復(fù)方川芎(或羌活)吲哚美辛制劑系由川芎(或羌活)、牛膝、獨活、木瓜等中藥與吲哚美辛、吡羅昔康組方而成。為克服吲哚美辛、吡羅昔康的嚴(yán)重的經(jīng)胃部吸收所造成的不良反應(yīng)，通過各種技術(shù)手段將其活性成分制備成口服腸溶制劑，這些口服腸溶制劑包括腸溶片劑、腸溶膠囊劑。
文檔編號A61P19/00GK1915315SQ200610112470
公開日2007年2月21日 申請日期2006年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月21日
發(fā)明者陳瑞晶 申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司