專(zhuān)利名稱(chēng)：一種以鮮地龍?zhí)崛∥餅榛钚猿煞值闹兴幠c溶口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種以鮮地龍為原料，經(jīng)過(guò)一定的工藝提取活性成分后，制備而成的可用于暫性腦缺血、心肌梗塞、心絞痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、高血脂癥、高血壓等癥的各種腸溶藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
心腦血管病已被世界衛(wèi)生組織(WHO)認(rèn)定為危害人類(lèi)健康的第一危險(xiǎn)因素，全世界每年約有1500萬(wàn)人死于心腦血管病。死亡率僅排在惡性腫瘤之后列第二位。自20世紀(jì)90年代后期，心血管疾病開(kāi)始成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民的第一位死因，每年約有400萬(wàn)人死于此病，約占總死亡人數(shù)的40％。從發(fā)病人群的年齡來(lái)看，45~74歲的中老年人群是心腦血管病的高發(fā)群體，約占全體人群發(fā)病人數(shù)的96％以上，而且呈上升趨勢(shì)。
二00五年底全國(guó)百分之一人口抽樣顯示，中國(guó)六十五歲以上人口逾一億人，占總?cè)丝跀?shù)的百分之七點(diǎn)七。按照老齡化評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)已成為人口老齡化國(guó)家。因此可以肯定，心腦血管疾病的治療將成為中國(guó)的一個(gè)突出的社會(huì)問(wèn)題。
地龍，即蚯蚓，性寒，味微咸，是傳統(tǒng)的中藥材。根據(jù)記載，二千多年前，我們的祖先就應(yīng)用地龍治療疾病，且療效顯著，在《本草綱目》中開(kāi)列了40中蚯蚓藥方。隨著科學(xué)的發(fā)展，人類(lèi)逐漸發(fā)現(xiàn)地龍含有多種有效成分，如黃嘌呤、維生素B族、生物堿類(lèi)等。1996年從蚯蚓中分離純化出兩種更重要的生物活性成分——地龍素和纖溶酶，具有既可直接溶解纖溶蛋白，又可激活纖溶酶原為纖溶酶而使纖溶蛋白溶解的雙重功能，降低血液粘稠度，改善血小板凝集功能。對(duì)于預(yù)防和治療心腦血管疾病效果顯著。
由于地龍素與纖溶酶都為多肽類(lèi)物質(zhì)，對(duì)熱、酸堿環(huán)境、消化道各種酶比較敏感，因而穩(wěn)定性較差。如果采用常規(guī)的提取方法，會(huì)破壞大量的有效物質(zhì)，降低其生物活性，而且該活性成分被開(kāi)發(fā)成普通口服制劑，在上消化道極易被各種消化酶所酶解而失活，生物利用度降低。
針對(duì)以上不足，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)，總結(jié)出一條科學(xué)合理的地龍?zhí)崛÷肪€，最大限度地保留了其中的纖溶活性成分，而且將本制劑開(kāi)發(fā)成各種腸溶制劑，有效避免了上述的消化道的各種酶解作用，提高了本品的療效和生物利用度，降低了服用量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種中藥制劑及其制備方法。
本發(fā)明中藥制劑，是以鮮地龍為原料，經(jīng)過(guò)一定的工藝提取活性成分后加入其它的藥用可接受的輔料制備而成的各種腸溶制劑。
以上所述的腸溶制劑為口服腸溶制劑。
本發(fā)明的中藥制劑，其中所述的活性成分的提取過(guò)程如下1.取鮮地龍，加水適量，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH在7.8-8.2之間，使其溶解，于15-25℃靜置18-24小時(shí)；2.濾過(guò)，濾液離心，收集上清液，將此液濃縮至相對(duì)密度為1.02-1.06的清膏；3.往清膏中加入乙醇使其含醇量達(dá)到72％，靜置4-5小時(shí)，濾過(guò)，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得。
以上所述的經(jīng)提取的活性成分，加入適當(dāng)?shù)乃幱幂o料，經(jīng)過(guò)一定的制備工藝，可以制備成各種腸溶制劑。這些腸溶制劑可以是腸溶片劑、腸溶膠囊劑、腸溶滴丸劑、腸溶軟膠囊劑等。
以上所述的腸溶片劑為腸溶包衣片劑。其特征在于，是將藥物活性成分與適宜的輔料經(jīng)一定工藝制備成片芯后，再使用腸溶材料進(jìn)行包衣而得。
本發(fā)明所描述的腸溶膠囊劑，可以是將藥物活性成分與適宜的輔料混合制備成顆?；蚍勰┖笾苯友b填于腸溶膠囊殼中，也可以是將藥物活性成分與適宜的輔料混合制備成顆?；蚍勰┖?，裝填于普通膠囊殼中，再對(duì)該膠囊包腸溶薄膜衣；還可以是將藥物與適宜的輔料混合制備成微丸或顆粒后，對(duì)之進(jìn)行包腸溶衣，而后裝填于普通膠囊殼中。
以上所述的腸溶片劑和腸溶膠囊中的適宜的輔料，如填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑。其中填充劑可選擇淀粉、糖粉、糊精、微晶纖維素、乳糖、可壓性淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氫鈣、磷酸鈣、微粉硅膠中的一種或幾種。
其中粘合劑可選擇淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮水溶液或醇溶液、HPMC、乙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉水或醇溶液等。
其中崩解劑可選擇羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙稀吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等中的一種或幾種。
其中潤(rùn)滑劑可選擇硬脂酸鎂、聚乙二醇4000或6000、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。
本發(fā)明所述的腸溶滴丸劑，系將藥物活性成分與適當(dāng)?shù)乃幬镙d體滴制成滴丸后，對(duì)該微丸進(jìn)行腸溶包衣。常用的該滴丸的藥物載體有聚乙二醇500-20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲(chóng)膠、聚醚、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆等中的一種或幾種相混合。
本發(fā)明所述的腸溶軟膠囊，可以是將藥物活性成分與適宜的基質(zhì)材料混合后，壓制成軟膠囊后，對(duì)該軟膠囊進(jìn)行腸溶包衣，也可以是將藥物活性成分與適宜的基質(zhì)材料混合后，壓制于含有腸溶材料的軟膠囊囊殼中。適宜的基質(zhì)材料可以是水溶性基質(zhì)，選自聚乙二醇300、400，也可以是油性基質(zhì)，如食用油、魚(yú)肝油、大豆油、蓖麻油等。
以上所述的各種腸溶材料可以是蟲(chóng)膠、CAP Eudragit L和S、PVAP HPMCP HPMCAS等中的一種或幾種。必要時(shí)該包衣材料還可以混合其它的輔料，如抗粘劑、蔽光劑、增塑劑等。
具體實(shí)施例如下，包括但不限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例1本發(fā)明腸溶片劑的制備方法片芯處方鮮地龍2000g淀粉 80g羧甲基淀粉鈉 4g制成 1000片包衣液處方HPMCAS10％檸檬酸三乙酯 3％二氧化鈦 2％水加至100％制備方法1.取鮮地龍，加水適量，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH在7.8-8.2之間，使其溶解，于15-25℃靜置18-24小時(shí)，濾過(guò)，濾液離心，收集上清液，將此液濃縮至相對(duì)密度為1.02-1.06的清膏，往此清膏中加入乙醇使其含醇量達(dá)到72％，靜置4-5小時(shí)，濾過(guò)，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得活性提取物。
2.取活性提取物，與淀粉混合均勻后，采用4％淀粉漿制軟材，18目篩制粒，40℃干燥，16目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉混合均勻后，壓制得片芯。
3.將HPMCAS加入一半的水進(jìn)行稀釋?zhuān)诖帕嚢杵飨侣贁嚢鑲溆?；將二氧化鈦和檸檬酸三乙酯加入另一半水中，用高剪切勻漿機(jī)勻漿數(shù)分鐘，將此混懸液倒入到HPMCAS水性分散體中，繼續(xù)攪拌約0.5-1小時(shí)即可。
4.對(duì)以上片芯進(jìn)行包衣，包衣過(guò)程當(dāng)中注意包衣液的噴霧速度、片子的流動(dòng)速度、干燥速度以防止片劑之間相互粘連。包衣完成后，于40℃干燥約2小時(shí)，即可。
實(shí)施例2本發(fā)明腸溶片劑的制備方法片芯處方鮮地龍2000g微晶纖維素94g2％pvp-k30溶液適量制成 1000片包衣液處方Eudragit L12％鄰苯二甲酸二甲酯 4％滑石粉3％乙醇 加至100％制備方法1.取鮮地龍，加水適量，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH在7.8-8.2之間，使其溶解，于15-25℃靜置18-24小時(shí)，濾過(guò)，濾液離心，收集上清液，將此液濃縮至相對(duì)密度為1.02-1.06的清膏，往此清膏中加入乙醇使其含醇量達(dá)到72％，靜置4-5小時(shí)，濾過(guò)，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得活性提取物。
2.取活性提取物，加入微晶纖維素混合均勻，采用2％pvp-k30作為粘合劑制軟材，16目篩制粒，40℃干燥，12目篩整粒，壓制得片芯。
3.將Eudragit L、鄰苯二甲酸二甲酯加入80％的乙醇溶液中進(jìn)行溶解，在磁力攪拌器下慢速攪拌約2-2.5小時(shí)，使之溶解完全，加入余量乙醇及滑石粉，繼續(xù)攪拌約0.5小時(shí)即可。
4.對(duì)以上片芯進(jìn)行包衣，包衣過(guò)程當(dāng)中注意包衣液的噴霧速度、片子的流動(dòng)速度、干燥速度以防止片劑之間相互粘連。包衣完成后，于40℃干燥約2小時(shí)，即可。
實(shí)施例3本發(fā)明腸溶膠囊劑的制備方法處方鮮地龍2000g
淀粉 135g硬脂酸鎂 1.5g腸溶膠囊殼適量共制成1000粒制備方法1.取鮮地龍，加水適量，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH在7.8-8.2之間，使其溶解，于15-25℃靜置18-24小時(shí)，濾過(guò)，濾液離心，收集上清液，將此液濃縮至相對(duì)密度為1.02-1.06的清膏，往此清膏中加入乙醇使其含醇量達(dá)到72％，靜置4-5小時(shí)，濾過(guò)，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得活性提取物。
2.取活性提取物，淀粉、硬脂酸鎂混合均勻，裝入二號(hào)腸溶膠囊殼中即可。
實(shí)施例4本發(fā)明腸溶膠囊劑的制備方法微丸丸芯處方鮮地龍2000g微晶纖維素290g80％乙醇溶液 適量共制成1000粒包衣液處方HPMCAS10％PEG4000 3％甘油 2％二氧化鈦 2％水加至100％制備方法1.取鮮地龍，加水適量，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH在7.8-8.2之間，使其溶解，于15-25℃靜置18-24小時(shí)，濾過(guò)，濾液離心，收集上清液，將此液濃縮至相對(duì)密度為1.02-1.06的清膏，往此清膏中加入乙醇使其含醇量達(dá)到72％，靜置4-5小時(shí)，濾過(guò)，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得活性提取物。
2.取活性提取物，加入微晶纖維素混合均勻，采用80％乙醇溶液作為粘合劑制軟材，約1-1.5mm孔徑擠出，得到大約長(zhǎng)2-4cm的條狀物，調(diào)節(jié)滾圓機(jī)的轉(zhuǎn)速為800-1200轉(zhuǎn)/min，滾圓大約3-7min，即可得到圓整、粒徑均一的微丸，干燥后即可。
3.將HPMCAS加入一半的水進(jìn)行稀釋?zhuān)诖帕嚢杵飨侣贁嚢鑲溆茫粚⒍趸伜蚉EG4000、甘油加入另一半水中，用高剪切勻漿機(jī)勻漿數(shù)分鐘，將此混懸液倒入到HPMCAS水性分散體中，繼續(xù)攪拌約0.5-1小時(shí)即可。
4.將所制備的丸芯置于流化床中，調(diào)節(jié)鼓風(fēng)量、噴液速度、鼓風(fēng)溫度等，防止微丸粘結(jié)，使包衣順利進(jìn)行。包衣完成后，于40℃干燥約2小時(shí)。
5.將腸溶包衣微丸分裝于普通膠囊殼中，即得。
實(shí)施例5本發(fā)明腸溶滴丸劑的制備方法處方鮮地龍2000gPEG4000 70gPEG1500 10g共制成1000粒包衣液處方Eudragit L12％鄰苯二甲酸二甲酯 4％滑石粉3％乙醇 加至100％制備方法1.取鮮地龍，加水適量，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH在7.8-8.2之間，使其溶解，于15-25℃靜置18-24小時(shí)，濾過(guò)，濾液離心，收集上清液，將此液濃縮至相對(duì)密度為1.02-1.06的清膏，往此清膏中加入乙醇使其含醇量達(dá)到72％，靜置4-5小時(shí)，濾過(guò)，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得活性提取物。
2.取處方量的PEG4000、PEG1500加熱熔融后，加入活性提取物，攪拌均勻，調(diào)節(jié)滴頭大小進(jìn)行滴制，冷卻劑為二甲基硅油，冷卻溫度為-5℃左右，選丸、干燥即得。
3.將Eudragit L、鄰苯二甲酸二甲酯加入80％的乙醇溶液中進(jìn)行溶解，在磁力攪拌器下慢速攪拌約2-2.5小時(shí)，使之溶解完全，加入余量乙醇及滑石粉，繼續(xù)攪拌約0.5小時(shí)即可。
4.將滴丸置于糖衣鍋中，控制進(jìn)風(fēng)溫度和噴液速率，防止滴丸粘連，使包衣順利進(jìn)行。包衣完畢后，干燥即可。
實(shí)施例5本發(fā)明腸溶軟膠囊劑的制備方法處方鮮地龍2000g大豆油200gspan-80 2g共制成1000粒包衣液處方PVAP 10％檸檬酸三乙酯 1％硬脂酸2％甲醇 加至100％制備方法1.取鮮地龍，加水適量，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH在7.8-8.2之間，使其溶解，于15-25℃靜置18-24小時(shí)，濾過(guò)，濾液離心，收集上清液，將此液濃縮至相對(duì)密度為1.02-1.06的清膏，往此清膏中加入乙醇使其含醇量達(dá)到72％，靜置4-5小時(shí)，濾過(guò)，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得活性提取物。
2.取該活性物質(zhì)過(guò)100目篩，加入到處方量的含有span-80的大豆油中，研磨均勻后，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制成軟膠囊，干燥即可。
3.將PVAP、檸檬酸三乙酯、硬脂酸加入到適量甲醇中，密閉，磁力攪拌約1.5小時(shí)，續(xù)加甲醇至全量，繼續(xù)攪拌約0.5小時(shí)即可。
4.將所制備的軟膠囊置于糖衣鍋中，進(jìn)行腸溶包衣。包衣完畢后，干燥即可。
權(quán)利要求
1.一種以鮮地龍為原料，經(jīng)一定的工藝提取得到活性成分，制備而成的中藥口服制劑，其特征在于該口服制劑為腸溶制劑。
2.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于，所述的腸溶制劑可為腸溶片劑、腸溶膠囊劑、腸溶滴丸劑、腸溶軟膠囊等，其中優(yōu)選的是腸溶片劑、腸溶膠囊劑。
3.權(quán)利要求1的中藥活性成分的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟(1)取鮮地龍，加水適量，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH在7.8-8.2之間，使其溶解，于15-25℃靜置18-24小時(shí)；(2)濾過(guò)，濾液離心，收集上清液，將此液濃縮至相對(duì)密度為1.02-1.06的清膏；(3)往清膏中加入乙醇使其含醇量達(dá)到72％，靜置4-5小時(shí)，濾過(guò)，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得。
4.權(quán)利要求3制得的藥物活性成分與藥物可接受的輔料混合制得腸溶制劑。
5.權(quán)利要求1所屬腸溶制劑，可用于暫性腦缺血、心肌梗塞、心絞痛的治療，也可用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、高血脂癥、高血壓等癥的治療。
全文摘要
一種以鮮地龍為原料，經(jīng)一定的工藝提取得到活性成分。為了避免其中活性成分在上消化道被各種消化酶、酸性物質(zhì)破壞而失活，通過(guò)各種技術(shù)手段制備成口服腸溶制劑，這些腸溶制劑包括腸溶片劑、腸溶膠囊劑、腸溶滴丸劑、腸溶軟膠囊等。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1911251SQ20061011247
公開(kāi)日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2006年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月21日
發(fā)明者陳瑞晶 申請(qǐng)人:北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司