專利名稱：：地奈德環(huán)糊精包合物及其制備方法地奈德環(huán)糊精包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
-本發(fā)明涉及地奈德的環(huán)糊精包合物。本發(fā)明還涉及所述地奈德包合物及其制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：-地奈德(desonide)為糖皮質(zhì)激素類藥物，其化學名稱是11e，21-二羥基-16a,17-[(l-甲基亞乙基)-二氧]孕甾-l,4-二烯-3，20-二酮。地奈德外用可治療多種皮膚疾病。如接觸性皮炎、濕疹等變態(tài)反應性皮膚??；銀屑病、玫瑰糠疹、扁平苔蘚等紅斑鱗屑性皮膚?。晃锢硪蛩厮碌钠つw??；瘙癢性皮膚病；皮膚血管炎等。但地奈德易分解，水溶液和光照條件下尤其容易分解。含地奈德的外用制劑在保質(zhì)期內(nèi)主藥含量下降較快，影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。因此通過改變地奈德的理化性質(zhì)解決其易分解問題，是保證地奈德制劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵技術(shù)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種化學穩(wěn)定性較高的地奈德制劑。為達到上述目的，本發(fā)明以環(huán)糊精為主體分子、地奈德為客體分子，采用分子包合技術(shù)，將地奈德分子包合在環(huán)糊精分子的空腔內(nèi)形成分子包合物，并用此包合物制成外用制劑。包合物中地奈德與環(huán)糊精的分子比為2:11:10，優(yōu)選1:11:5。所述環(huán)糊精包括環(huán)糊精及其衍生物，選自a-環(huán)糊精、卩-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥乙基-卩-環(huán)糊精、羥丙基-p-環(huán)糊精、二羥丙基-卩-環(huán)糊精、甲基-p-環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精或磺烷基環(huán)糊精。優(yōu)選a-環(huán)糊精、卩-環(huán)糊精、？環(huán)糊精或羥丙基-卩-環(huán)糊精。所述地奈德還包括其鹽，如鹽酸鹽，以及其水合物等藥物可接受的形式。包合物的制備方法包括以下歩驟1)將環(huán)糊精溶于水制成飽和溶液2)將地奈德用乙醇溶解，緩慢加入到環(huán)糊精溶液中；3)攪拌或超聲包合上述溶液30min2h，濾出固體物，用乙醇洗滌后干燥。環(huán)糊精為環(huán)狀低聚糖化合物，具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其立體結(jié)構(gòu)是上窄下寬兩端開口環(huán)狀中空圓筒形?？斩赐獠亢腿肟谔幐挥杏H水性，空洞內(nèi)部由碳一氫鍵和醚鍵構(gòu)成，即C(3)、C(5)上的CH-和葡萄糖苷結(jié)合的O原子排列在空洞內(nèi)部，呈疏水性，非極性客分子能堅固地以疏水鍵與主分子空洞中疏水鍵相互作用形成包合物。因此環(huán)糊精可將一些分子量大小適宜的藥物包合入其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，形成"分子膠囊"，從而可顯著改變藥物的理化性質(zhì)、改善藥物制劑質(zhì)量、降低原藥的毒副作用、提高療效。環(huán)糊精及其衍生物在水溶液中與藥物有機分子形成包合物時，電子云密度較高的環(huán)糊精疏水空腔對藥物客分子產(chǎn)生電子云微攏，使客體的紫外吸收光譜譜峰位移或增強。紫外吸收的相對變化即反映出藥物客體和環(huán)糊精的包合情況。詳見實施例1。用本發(fā)明提供的地奈德環(huán)糊精包合物可以制備治療變態(tài)反應性、紅斑鱗屑性、感染性、遺傳及角化性等皮膚病的藥物。地奈德環(huán)糊精包合物與未包合的地奈德比較具有以下優(yōu)點1.地奈德包合物穩(wěn)定性提高將地奈德包合物經(jīng)強光照射穩(wěn)定性試驗，考察10天后未見藥物含量下降、分解，固體外觀無變化。詳見實施例8。2.地奈德包合物的制劑穩(wěn)定性提高地奈德包合物制成的不同含量的外用制劑與未包合的地奈德制成的相應制劑進行了比較實驗。在30土2i:、濕度65%±5%加速試驗條件下，加速實驗6個月時，包合物制成的乳膏中藥物幾乎未見含量下降和分解變質(zhì)；而未包合地奈德乳膏中藥物含量下降了11.5%，降解產(chǎn)物增加了2.7倍。詳見實施例14。圖1是地奈德原料藥紫外吸收圖譜；圖2是P-環(huán)糊精紫外吸收圖譜；圖3是P-環(huán)糊精與地奈德包合物紫外吸收圖譜；圖4是e-環(huán)糊精與地奈德物理混合物紫外吸收圖譜。具體實施方式下面的實施例的配方僅用于舉例說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明。實施例l地荼德/0-環(huán)糊精(分子比2:1)包合物的制備將e-環(huán)糊精(e-CD)L36g加入73.5ml水配成飽和溶液，攪拌下溶解澄明；另取地奈德原料藥lg，用乙醇5ml溶解后，攪拌下緩慢加入e-CD飽和溶液中，加畢超聲60分鐘；靜置，過濾所得的沉淀物，并用乙醇洗滌，所得沉淀物在7(TC烘箱中干燥6小時，得環(huán)糊精包合物，外觀為白色固體。包合物中主藥含量和包封率見表2。環(huán)糊精包合物的檢測1)紫外吸收實驗將地奈德溶液紫外掃描得到紫外圖譜；根據(jù)包合物含量，計算包合物中地奈德的含量，配制成含主藥濃度與地奈德溶液濃度相同的溶液，紫外掃描，得包合物的紫外圖譜；配制只含主分子P—環(huán)糊精的溶液，紫外掃描，得主分子環(huán)糊精的紫外吸收圖譜；根據(jù)制備包合物時藥物與環(huán)糊精的比例，制備主藥與環(huán)糊精的物理混合物，再配制成與包合物濃度相同的溶液，紫外掃描，得主分子與客分子物理混合物紫外吸收圖譜。各紫外吸收圖譜見附圖。2)地奈德含量測定用高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)湖i淀。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-甲醇-水(33:17:50)為流動相，檢測波長為245nm，調(diào)節(jié)流動相使理論板數(shù)以地奈德峰計算應不低于3000，相鄰雜質(zhì)峰與主峰分離度應符合要求。3)地奈德有關(guān)物質(zhì)檢測高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-甲醇-水(33:17:50)為流動相；檢測波長為245nm;理論板數(shù)按地奈德峰計算應不低于3000,相鄰雜質(zhì)峰與主峰的分離度應符合要求。實施例2地奈德/e-環(huán)糊精(分子比1:1)包合物的制備將e-環(huán)糊精2.72g加入147ml水配成飽和溶液，其余同實施例1。實施例3地奈德/e-環(huán)糊精包合物(分子比1:2)的制備將p-環(huán)糊精5.45g加295ml水配成飽和溶液，其余同實施例1。實施例4地奈德/e-環(huán)糊精包合物(分子比1:5)的制備取e-環(huán)糊精13.6g，加入735ml水配成飽和溶液，其余同實施例1。實施例5地奈德/e-環(huán)糊精包合物(分子比1:10)的制備取e-環(huán)糊精27.2g，加入1470ml水配成飽和溶液，其余同實施例1。實施例6地奈德/a-環(huán)糊精(分子比l:2)包合物的制備取a-環(huán)糊精(a-CYD)4.67g，加入32ml水配成飽和溶液，攪拌溶解澄明；另取地奈德原料藥lg，用乙醇5ml溶解后，攪拌下加入a-CYD中，加畢攪拌2h;減壓干燥，得包合物。實施例7地奈德/Y-環(huán)糊精(分子比1:2)包合物的制備取Y-環(huán)糊精(Y-CYD)6.23g,加入26.85ml水配成飽和溶液，攪拌溶解澄明；另取地奈德原料藥lg，用乙醇5ml溶解后，攪拌下加入Y-CYD中，加畢攪拌30min;減壓干燥，得包合物。.實施例8地奈德/羥丙基-卩-環(huán)糊精(分子比l:2)包合物的制備取羥丙基-p-環(huán)糊精(HP—P—CYD)5.53g，加入7.37ml水配成飽和溶液，其余同實施例6。表1實施例1~8實驗結(jié)果統(tǒng)計<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2幾種環(huán)糊精分子量<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注DS為取代度，HP-^-CYD中DS為4~9。實驗例l地奈德包合物強光照射穩(wěn)定性對比試驗試驗樣品未包合的地奈德原料藥，以及用該原料制備的實施例17的包合物。試驗條件樣品裸露于直徑為120mm的培養(yǎng)皿中，攤成《5mm的厚層，置于4500Ix土5001x的光照箱中。考察時間分別于5、IO天取樣考察，檢測含量及有關(guān)物質(zhì)，實驗結(jié)果見表3。表345001x光照后地奈德及其分解產(chǎn)物含量<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注表中數(shù)據(jù)為含量(重量百分比)結(jié)論在45001x土500bc光照條件下考察10天，地奈德采用環(huán)糊精包合后，主藥的光照穩(wěn)定性明顯提高。實施例9地奈德包合物乳膏U)的制備配方(以地奈德計，濃度為0.05%)地奈德包合物(實施例3所得)凡士林單硬脂酸甘油酯天然脂肪醇0,693g16g3g6g<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>配制方法將甘油14g、三氯叔丁醇、純化水置水浴鍋加熱至758(TC，保溫作為水相。將凡士林、單硬脂酸甘油酯、天然脂肪醇、液體石蠟、叔丁基對羥基茴香醚、聚烴氧40硬脂酸酯置水浴鍋加熱至全溶，758(TC保溫作為油相。地奈德包合物用4g甘油潤濕，研磨均勻，備用。攪拌下將水相倒入油相，7580'C下乳化10分鐘，慢速攪拌降溫至5055'C時加入地奈德環(huán)糊精包合物溶液，2g甘油潤洗研缽，攪拌均勻，繼續(xù)慢速攪拌至呈乳膏即可。實施例10地奈德包合物乳膏(2)的制備配方實施例5所得地奈德包合物0.612g，其余原料同實施例9，配成200g，含量為0.05%的地奈德包合物乳膏。配制方法同實施例9。實施例ll地奈德包合物乳膏(3〉的制備配方實施例6所得地奈德包合物0.795g,其余原料同實施例9，配成200g，含量為0.05%的地奈德包合物乳膏。配制方法同實施例9。實施例12地奈德包合物乳膏(4)的制備配方實施例7所得地奈德包合物0.707g，其余原料同實施例9，配成200g，含量為0.05%的地奈德包合物乳膏。配制方法同實施例9。實施例13未包合地奈德乳膏的制備配方地奈德原料藥0.1g，其余原料同實施例9，配成200g，含量為0.05%的地奈德乳膏。配制方法將甘油14g、三氯叔丁醇、純化水置水浴鍋加熱室7580。C，保溫作為水相。將凡士林、單硬脂酸甘油酯、天然脂肪醇、液體石蠟、叔丁基對羥基茴香醚、聚烴氧40硬脂酸酯置水浴鍋加熱至全溶，758(TC保溫作為油相。地奈德用4g甘油研磨均勻，備用。攪拌下將水相倒入油相，乃8(TC下乳化10分鐘，慢速攪拌降溫至5055。C時加入地奈德溶液，2g甘油潤洗研缽，攪拌均勻，繼續(xù)慢速攪拌至呈乳膏。實驗例2地奈德包合物乳膏穩(wěn)定性對比試驗(加速試驗)實驗樣品實施例913制得的乳膏實驗條件采用上市鋁管包裝，將待試驗樣品置于溫度30士2。C、濕度65%±5%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱中?？疾鞎r間分別于O、1、2、3、6月取樣考察，并用高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD，具體操作見實施例l)測定樣品中主藥的含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表4。實驗結(jié)果加速實驗6個月時，地奈德環(huán)糊精乳膏(實施例9~12)中藥物幾乎未見含量下降和分解變質(zhì)；而未包合地奈德乳膏(實施例13)中藥物含量下降了11.5%，降解產(chǎn)物增加了2.7倍。見下表。表4地奈德包合物乳膏穩(wěn)定性試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注表中數(shù)據(jù)為含量(重量百分比)。結(jié)論地奈德經(jīng)環(huán)糊精包合后，增強了化學穩(wěn)定性。權(quán)利要求1.地奈德環(huán)糊精包合物，地奈德與環(huán)糊精的分子比為2∶1～1∶10。2.權(quán)利要求1所述的地奈德環(huán)糊精包合物，所述環(huán)糊精包括環(huán)糊精及其衍生物，選自a-環(huán)糊精、p-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥乙基-p-環(huán)糊精、羥丙基-p-環(huán)糊精、二羥丙基-P-環(huán)糊精、甲基-p-環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精或磺烷基環(huán)糊精。3.權(quán)利要求2所述的地奈德環(huán)糊精包合物，所述環(huán)糊精選自a-環(huán)糊精、(3-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精或羥丙基-P-環(huán)糊精。4權(quán)利要求1所述的地奈德環(huán)糊精包合物，所述地奈德還包括其鹽，以及地奈德水合物。5.權(quán)利要求1所述的地奈德環(huán)糊精包合物，所述地奈德與環(huán)糊精的分子比是1:11:5。6.權(quán)利要求14中任一項所述地奈德環(huán)糊精包合物的制備方法，包括以下步驟)將環(huán)糊精溶于水制成飽和溶液；2)將地奈德用乙醇溶解，緩慢加入到環(huán)糊精溶液中；3)攪拌或超聲包合上述溶液30min2h，濾出固體物，用乙醇洗滌后干燥。7.用權(quán)利要求1~5任一項所述的地奈德環(huán)糊精包合物制備治療變態(tài)反應性、紅斑鱗屑性、感染性、遺傳及角化性等皮膚病藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及地奈德環(huán)糊精包合物及其制備方法。包合物中地奈德與環(huán)糊精的分子比為2∶1～1∶10。制備方法是將地奈德乙醇溶液加入到環(huán)糊精水溶液中進行包合。與未包合的地奈德比較，地奈德環(huán)糊精包合物及用此包合物制備的制劑的穩(wěn)定性顯著提高。文檔編號A61K47/40GK101134108SQ20061011410公開日2008年3月5日申請日期2006年10月27日優(yōu)先權(quán)日2006年10月27日發(fā)明者劉均勝,吳應純,李永勝申請人:重慶華邦制藥股份有限公司